Bệnh Mucopolysaccharidose týp III: báo cáo ca bệnh

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017

BỆNH MUCOPOLYSACCHARIDOSE TÝP III:
BÁO CÁO CA BỆNH
Lê Thị Thúy Hằng*; Vũ Chí Dũng**; Cấn Thị Bích Ngọc**
Nguyễn Thị Yến***; Trịnh Thanh Hùng****
TÓM TẮT
Mục tiêu: mô tả đặc điểm lâm sàng, đo hoạt độ enzym trong máu cho 2 bệnh nhi
Mucopolysaccharidose týp III (MPS III) tại Bệnh viện Nhi TW. Đối tượng và phương pháp: 2
bệnh nhân (BN) MPS III được chẩn đoán dựa trên phân tích các dữ liệu lâm sàng và hoạt độ
enzym. Kết quả: 1 BN thể MPS IIIA, 1 BN thể MPS IIIB. Cả 2 BN đều có biểu hiện rối loạn hành
vi, tăng động, trí nhớ giảm dần, chậm phát triển tâm thần tăng dần, bộ mặt bất thường nhẹ,
biến dạng cột sống nhẹ. Kết luận: phát hiện các triệu chứng lâm sàng sớm, đo hoạt độ enzym
trong máu giúp phát hiện bệnh sớm, tiên lượng mức độ nặng của bệnh, lựa chọn phương pháp
điều trị thích hợp giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho BN.
* Từ khóa: Mucopolysaccharidosis; Glycosaminoglycans.

Mucopolysaccharidosis Type III: Case Study
Summary
Objectives: To describe clinical characteristics and to identify enzyme activities on 2 patients
with MPS III. Patients and methods: 2 cases of MPS III are classified based on the analysis of
clinical data and enzyme activity at the National Hospital of Pediatrics. Results: 1 patient is
MPS IIIA and 1 patient is MPS IIIB. Both of them had behavioural abnormalities, hyperactivity,
progressive intellectual decline, mild spinal deformation, mild coarse facial features, low enzyme
activity in leukocytes. Conclusions: Clinical analysis and enzyme activity measurements can
help classify types of MPS III. Based on this classification, proper treatment will be established
that can change the prognosis of the disease.
* Key words: Mucopolysaccharidose; Glycosaminoglycans.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Mucopolysaccharidose týp III (MPS III)

hay hội chứng Sanfilippo là bệnh di
truyền gen lặn nhiễm sắc thể (NST)
thường do thiếu hụt 1 trong 4 enzym cần

thiết của lysosom để giáng hóa heparan
sulphate. Bệnh được chia thành 4 thể phụ
thuộc enzym thiếu hụt; thiếu heparan N
sulphate gây MPS IIIA, thiếu α N
acetylglucosaminidase gây MPS IIIB,

* Bệnh viện Quân y 103
** Bệnh viện Nhi TW
*** Đại học Y Hà Nội
**** Bộ Khoa học Công nghệ
Người phản hồi (Corresponding): Lê Thị Thúy Hằng ()
Ngày nhận bài: 06/01/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 10/03/2017
Ngày bài báo được đăng: 27/03/2017

227


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017

thiếu acetyl CoA α glucosamide
acetyltransferase gây MPS IIIC, thiếu N
acetyl glucosamine 6 sulphate gây MPS
IIID [1, 2]. Tỷ lệ bệnh MPS III cao ở các
nước châu Âu: 1,89/100.000 trẻ sơ sinh
Hà Lan, 1,58/100.000 trẻ sơ sinh Đức,
0,39/100.000 trẻ sơ sinh Đài Loan [3].

Bệnh gây ảnh hưởng chủ yếu trên hệ
thần kinh trung ương. Trẻ mới sinh phát
triển bình thường. Giai đoạn 1 của bệnh
thường bộc lộ khi trẻ 1 - 3 tuổi, biểu hiện
chậm phát triển tinh thần, chủ yếu là
chậm nói. Giai đoạn 2 thường từ 3 - 4
tuổi, biểu hiện ngôn ngữ chậm phát triển,
một số BN có thể không nói được, rối
loạn hành vi, tăng động rõ rệt, khó tập
trung, rối loạn giấc ngủ, chậm phát triển
tinh thần tăng dần. Tóc thô, rậm lông, gan
lách to nhẹ, cứng khớp nhẹ, có thể bàn
tay càng cua. Tiêu chảy tái phát và đôi khi
nặng, nhưng thường được cải thiện ở trẻ
lớn. Giảm thính lực trầm trọng thường
phổ biến ở BN vừa và nặng. Co giật
thường gặp ở BN lớn tuổi, nhưng dễ kiểm
soát. Giai đoạn 3 bắt đầu vào tuổi vị
thành niên, với biểu hiện chậm phát triển
tinh thần nặng, chức năng vận động suy
yếu dần dẫn đến mất hẳn, nuốt khó. Tuổi
thọ của BN 20 - 30 tuổi. CT sọ não giai
đoạn này thấy teo vỏ não ở hầu hết BN.
Tiến triển teo vỏ não nặng ở giai đoạn
cuối của bệnh, BN có thể bị mất trí.
Về tổng thể, týp A nặng nhất, khởi phát
sớm hơn, tiến triển triệu chứng nhanh
hơn và tuổi thọ ngắn hơn. Týp B là thể
hỗn tạp nhất, có các dạng nặng và nhẹ
ngay cả trong một gia đình. Týp C xuất

hiện trung gian giữa týp A và B. Týp D
cũng xuất hiện hỗn tạp.
228

Những khác biệt về mặt lâm sàng giữa
4 týp của hội chứng Sanfilippo không rõ
rệt, việc chẩn đoán cần thực hiện bằng
xét nghiệm đo hoạt độ enzym, phân tích
gen [1, 2, 4]. Hiện nay, trên thế giới điều
trị MPS III là vấn đề nan giải, một số liệu
pháp đang được thử nghiệm lâm sàng
như liệu pháp giảm chất nền, liệu pháp
gen, liệu pháp phân tử nhỏ Chaperone
hứa hẹn sẽ cải thiện tiến triển cho BN.
Việc điều trị hiện nay chủ yếu là chăm sóc
hỗ trợ nhằm cải thiện triệu chứng và
phòng ngừa biến chứng. Phát hiện sớm
BN MPS III là một khó khăn, việc chẩn
đoán bệnh còn nan giải. Xuất phát từ
những yêu cầu thực tế trên, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu này với mục tiêu: Mô tả
triệu chứng lâm sàng, đo hoạt độ enzym
của 2 BN, trong đó 1 BN MPS IIIA và
1 BN MPS IIIB.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Đối tượng nghiên cứu.
2 BN được chẩn đoán MPS III tại Khoa
Nội tiết, Bệnh viện Nhi Trung ương từ
tháng 10 - 2012 đến 5 - 2015. BN được

chọn dựa vào tiêu chuẩn do Jessica de
Rụiter và CS (2011) [4] gồm:
* Tiêu chuẩn lâm sàng: chậm phát
triển tâm thần (đánh giá dựa vào đo IQ
hoặc DQ), tăng động, rối loạn phát triển
hình thái (bộ mặt thô, biến dạng xương
khớp, cứng khớp, có thể thoát vị rốn hoặc
thoát vị bẹn), gan, lách to, giảm thính lực
(khám chuyên khoa tai mũi họng), tim
(có thể có bệnh lý van tim trên siêu âm tim).
* Tiêu chuẩn xét nghiệm: ly tâm bệnh
phẩm máu tách bạch cầu, sau đó ủ với
cơ chất đặc hiệu theo quy trình, đọc kết
quả trên máy spectrofluorometry. Bệnh


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017

phẩm là bạch cầu lympho hoặc huyết
tương, hoạt độ enzym đo ở cả 2 loại bệnh
phẩm. Kết quả thiếu hụt enzym khi hoạt
độ enzym < 10% so với bình thường.
2. Phương pháp nghiên cứu.
Mô tả lâm sàng, cỡ mẫu tiện ích.
BN được thăm khám lâm sàng, khai
thác phả hệ gia đình, làm xét nghiệm
đánh giá chức năng các cơ quan tại Bệnh
viện Nhi Trung ương, tiến hành đo hoạt
độ enzym tại labo nghiên cứu về bệnh
lysosom của khu vực châu Á (Bệnh viện

Trường Đại học Quốc gia Đài Loan).
Đề tài được sự chấp thuận của Hội
đồng Y đức, Bệnh viện Nhi Trung ương
(ngày chấp thuận: 21 - 2 - 2012), được sự
đồng ý của cha mẹ BN, đảm bảo tính bí
mật cho đối tượng nghiên cứu.

Test Denver: 30% (cá nhân - xã hội:
18 - 20 tháng; vận động tinh: 20 tháng;
vận động thô: 3 tuổi; ngôn ngữ: 18 tháng).
Xét nghiệm công thức máu, chức năng
gan, thận, điện giải đồ, canxi máu, phospho
máu, ALP máu, T3, T4, TSH bình thường.
X quang: có xương sườn hình mái
chèo, cột sống biến dạng nhẹ, xương dài
không biến đổi. MRI cột sống cổ, cột sống
lưng, cột sống thắt lưng bình thường.
MRI sọ não: tụ máu mạn tính khoang
dưới màng cứng vùng chẩm phải, bất
thường tín hiệu nhu mô não thùy đảo
2 bên, tăng lượng dịch vùng hố sau.
Xét nghiệm đo hoạt độ enzym heparan
N sulphate trong máu 0,03 nmol/mgprot/
24 giờ (bình thường 4,6 ± 2,2).

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
* BN thứ nhất:
BN nữ 5,5 tuổi vào viện với lý do tăng
động, chậm phát triển tâm thần. BN là
con đầu, đẻ thường, sinh đủ tháng. Cân

nặng lúc đẻ 2,7 kg, sau sinh không ngạt.
BN phát triển bình thường đến 3 tuổi. Từ
3 tuổi, trẻ hay có những hành vi bất
thường, hay đập phá, giảm tập trung, trí
nhớ giảm dần, chậm phát triển tâm thần
tăng dần. Chiều cao của trẻ khi đến viện
đo được 103 cm, cân nặng 14,5 kg, vòng
đầu 53 cm. Trẻ có bộ mặt bất thường,
lông mày rậm. Lồng ngực không biến
dạng, cột sống thắt lưng ưỡn quá mức,
trẻ không bị cứng khớp, gan to nhẹ, lách
không to, tim phổi bình thường. Mắt
không bị đục giác mạc, thính lực bình
thường. Gia đình không có ai bị bệnh
giống BN.

Hình 1: Hình ảnh X quang xương của BN
MPS IIIA (xương sườn hình mái chèo và
cột sống cong nhẹ).
229


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017

* BN thứ 2:
BN nam 5 tuổi, vào viện tăng động và
chậm phát triển tâm thần. Trẻ là con đầu,
đẻ thường, sinh đủ tháng. Cân nặng lúc
đẻ 3,0 kg, sau sinh không ngạt. Sau đẻ,
gia đình thấy cháu phát triển tâm thần

chậm hơn so với các cháu cùng lứa tuổi,
vận động bình thường. Từ 2 tuổi, cùng
với triệu chứng chậm phát triển tâm thần,
trẻ hay có những hành vi bất thường,
tăng động, giảm chú ý, nóng tính, hay cáu
giận, trí nhớ kém, chậm phát triển tâm
thần tăng dần. Chiều cao của trẻ khi đến
viện đo được 110 cm, cân nặng 20 kg.
Trẻ có bộ mặt hơi bất thường, nói ngọng.
Lồng ngực không biến dạng, cột sống
bình thường, trẻ bị cứng khớp gối nhẹ,
gan, lách không to, không có thoát vị, tim
phổi bình thường. Mắt không bị đục giác
mạc, thính lực bình thường. Gia đình
không có ai bị bệnh giống cháu.
Test Denver: 60%.
Xét nghiệm công thức máu, chức năng
gan, thận, điện giải đồ, canxi máu,
phospho máu, ALP máu, T3, T4, TSH
bình thường.
X quang lồng ngực có xương sườn
hình mái chèo, cột sống cong nhẹ đoạn
thắt lưng, xương dài biến dạng nhẹ.
MRI sọ não: kém biệt hóa myelin chất
trắng quanh não thất bên 2 bên.
Xét nghiệm đo hoạt độ enzym α N
acetylglucosaminidase trong máu 0,93
nmol/ml plasma/17 giờ (bình thường
320,4 ± 131,3).
230

Hình 2: Hình ảnh X quang xương
của BN MPS IIIB.
Cột sống thắt lưng cong nhẹ và
xương dài biến dạng nhẹ.
BÀN LUẬN
Trong nghiên cứu chúng tôi thấy tuổi
xuất hiện triệu chứng đầu tiên của BN
MPS III từ 2 - 3 tuổi. Tuổi chẩn đoán của
BN là 5,0 - 5,5. Các triệu chứng xuất hiện
sớm là tăng động, giảm chú ý, hay đập
phá, chậm phát triển tinh thần. Theo M.J
Valsta và CS (2008), tuổi xuất hiện triệu
chứng đầu tiên của nhóm BN MPS III từ
2 - 6 tuổi. Các triệu chứng xuất hiện sớm
thường chậm phát triển tâm thần, rối loạn
hành vi hoặc phối hợp cả 2 triệu chứng [5].


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017

Nghiên cứu của Veronica Delgadillo và
CS (2013) trên 55 BN MPS III ở Tây Ban
Nha thấy từ 12 - 18 tháng tuổi, trẻ vẫn ở
trạng thái bình, triệu chứng đầu tiên xuất
hiện sau 18 tháng tuổi. Tuổi chẩn đoán
trung bình nhóm BN MPS IIIA 4,4 tuổi.
Tuổi chẩn đoán trung bình nhóm BN MPS
IIIB 3,1 tuổi. Chậm biết nói là triệu chứng
đầu tiên, thường gặp nhất (85%), tiếp

theo là bộ mặt thô (78%), tăng động
(65%), các biểu hiện này được phát hiện
trung bình lúc 3 tuổi [6]. 2 BN trong
nghiên cứu đều biểu hiện tăng động,
chậm phát triển tâm thần, hung tính, biến
dạng xương nhẹ. BN MPS IIIA có gan to
nhẹ, bộ mặt thô. BN MPS IIIB có cứng
khớp nhẹ. Cả 2 BN đều không bị đục giác
mạc, không có tổn thương van tim, chức
năng nghe bình thường, chiều cao bình
thường. Theo M.J Valsta và CS (2007),
Frits A Wijburg và CS (2013), triệu chứng
của BN MPS III nổi bật là chậm phát triển
tâm thần, trí tuệ sa sút dần, chậm biết nói,
tăng động, rối loạn hành vi, hung tính, rối
loạn giấc ngủ, co giật. Các tác giả cũng
nhận xét biểu hiện bộ mặt thô có ở hầu
hết BN, nhưng mức độ nhẹ hơn và có thể
xuất hiện muộn hơn các thể khác. Ngoài
ra, một số BN có biến dạng xương nhẹ
(gù, vẹo cột sống), giảm thính lực, thoát vị
bẹn hoặc rốn, hay viêm đường hô hấp,
viêm tai. Rất ít BN có gan hoặc lách to, có
thể có tổn thương van tim [5, 7]. Nghiên
cứu của Veronica Delgadillo và CS (2013)
trên 34 BN MPS IIIA người Tây Ban Nha
thấy 79,4% BN có biểu hiện chậm nói,
70,6% có bộ mặt thô, 61,8% BN có biểu
hiện tăng động, 50% hay rối loạn tiêu

hóa, 44,1% hay bị viêm tai, 41,2% có rối
loạn giấc ngủ, 35,3% nghe kém, thoát vị
rốn hoặc bẹn 32,4%. Nghiên cứu trên
11 BN MPS IIIB thấy 11/11 BN biểu hiện
chậm nói, 9/11 BN bộ mặt thô, 6/11 BN
có biểu hiện tăng động, 5/11 hay bị viêm
tai, 5/11 hay rối loạn giấc ngủ, 4/11 thoát
vị rốn, 4/11 hay rối loạn tiêu hóa, 2/11
nghe kém [6].
Trong nghiên cứu này, hoạt độ enzym
heparan sulphamidase trong bạch cầu
của BN MPS IIIA là 0,03 nmol/mgprot/24
giờ (bình thường 4,6 ± 2,2). Hoạt độ
enzym α-hexosaminidase trong huyết thanh
BN MPS IIIB là 0,93 nmol/mg plasma/17
giờ (bình thường 320,4 ± 131,3). Nghiên
cứu của Veronica Delgadillo thấy hoạt độ
enzym heparan sulphamidase trong bạch
cầu của 34 BN MPS IIIA đều < 2,5 nmol/17
giờ/mgprot, hoạt độ enzym α-hexosaminidase
trong bạch cầu 11 BN MPS IIIB đều
< 3,9 nmol/17 giờ/mgprot (bình thường
17,2 ± 6,4) [6].
Số lượng BN MPS III được phát hiện
còn quá ít, có thể một số BN bộc lộ triệu
chứng về tâm thần nên gia đình cho
khám và điều trị ở chuyên khoa tâm
thần, do đó dễ bỏ sót. Do số lượng BN ít,
chưa bộc lộ nhiều triệu chứng so với
nghiên cứu của các tác giả khác. Chúng

tôi mới chỉ mô tả triệu chứng bệnh của 2
ca bệnh hiếm gặp này để giúp đồng
nghiệp có thêm kinh nghiệm sàng lọc
chẩn đoán khi gặp BN có những biểu
hiện tương tự.
231


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017

KẾT LUẬN
Nghiên cứu 2 BN MPS III chúng tôi
nhận thấy: biểu hiện lâm sàng chủ yếu là
chậm phát triển tâm thần, tăng động và
hung tính. Triệu chứng bộ mặt thô, biến
dạng xương thường nhẹ, hoạt độ enzym
giảm nhiều.
Việc phát hiện sớm các triệu chứng
lâm sàng, đo hoạt độ enzym trong máu sẽ
giúp phát hiện bệnh sớm, lựa chọn
phương pháp điều trị thích hợp. Điều trị
sớm giúp làm chậm lại tiến triển của
bệnh, nâng cao chất lượng cuộc sống,
kéo dài tuổi thọ cho BN, đồng thời có thể
tư vấn di truyền cho gia đình BN.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Rossella P, Francesca Bertola et al.
Molecular basis diagnosis and diniacal
management of mucopolysaccharidoses.
Cardiogenetics. 2013, 3 (s1), 2.

2. Elizabeth F. Neufeld, Joseph Nuenzer.
The mucopolysaccharidoses. The metabolic
basis of inherited disease. Sixth edition. 1989,
pp.1565-1587.

232

3. Hsiang Yu Lin, Shuan Pei Lin et al.
Incidence of the mucopolysaccharidoses in
Taiwan, 1984 - 2004. American Journal of
Medical Genetics. 2009.
4. Jessica de Ruijter, Marlies J. Valstar et
al. Chapter two: mucopolysaccharidosis type
III (Sanfilippo syndrome): Emerging treatment
strategies. Sanfilippo disease. Downloaded
from UvA-DARE, the institutional repository
of the University of Amsterdam (UvA)
2011,
pp.19-36.
5. M.J Valstar, G.J.G Ruijter, O.P van
Diggelen et al. Sanfilippo syndrome: A mini
review. J Inherit Metab Dis. 2007, 31, pp.240-252.
6. Veronica Delgadillo, Maria del Mar
Ocallaghan et al. Natural history of Sanfilippo
syndrome in Spain. Orphanet Journal of Rare
Diseases. 2003, 8, p.189 />content/8/1/189.
7. Frits A. Wijburg, Grzegorz Wegrzyn et al.
Mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo
syndrome) and misdiagnosis of idiopathic
developmental delay, attention deficit/

hyperactivity disorder or autism spectrum
disorder. Acta Pediatrica ISSN 0803-5253.
2013, 102, pp.462-470.