So sánh giá trị các thông số sinh hóa, huyết thanh và virút ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B cấp và đợt bùng phát viêm gan siêu vi B mạn

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012

Nghiên cứu Y học

SO SÁNH GIÁ TRỊ CÁC THÔNG SỐ SINH HÓA, HUYẾT THANH
VÀ VIRÚT Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B CẤP
VÀ ĐỢT BÙNG PHÁT VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN
Bùi Trọng Hợp*, Phạm Thị Lệ Hoa**, Phạm Trần Diệu Hiền***, Nguyễn Thế Hùng**

TÓM TẮT
Mở đầu: Tại các quốc gia vùng lưu hành cao, nhiễm HBV mạn tính có tỷ lệ cao, diễn tiến âm thầm. Đợt
bùng phát viêm gan B mạn có triệu chứng đầu tiên thường xảy ra và thường khó phân biệt với viêm gan B cấp.
Nhiều dữ kiện lâm sàng, sinh hóa, huyết thanh và virút đã được sử dụng để phân biệt hai bệnh cảnh lâm sàng
trên.
Mục tiêu nghiên cứu: Mô tả và so sánh các thông số sinh hóa, huyết thanh và virút để phân biệt chẩn đoán
viêm gan B cấp và viêm gan B mạn đợt bùng phát ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B điều trị nội trú hay ngoại trú.
Phương pháp: Thiết kế mô tả tiền cứu. Chẩn đoán xác định VG B cấp hay VG B mạn dựa trên tính chất
mất HBsAg sau 6 tháng. Xét nghiệm IgM-antiHBc và HBeAg bằng kỹ thuật MEIA trên máy ASyM với thuốc
thử Abbott; HBV-DNA định lượng bằng kỹ thuật RealTime PCR ngưỡng dương tính 100 copy/ml và xét
nghiệm tìm đột biến PC và PCP bằng kỹ thuật giải trình tự gen trực tiếp tại công ty Kỹ thuật sinh học Nam khoa
TP HCM.
Kết quả: Trong 88 bệnh nhân (43 viêm gan B cấp, 45 viêm gan B mạn) có 58% có HBeAg dương và 61%
IgManti HBc dương. ALT và Bilirubine không khác nhau ý nghĩa ở hai nhóm. Các kết quả sinh hóa phản ánh
suy gan mạn rất ít gặp ở nhóm viêm gan B cấp. Ngược lại IgMantiHBc dương và HBeAg dương thường gặp
hơn và HBV-DNA có mật độ thấp hơn. Đột biến Precore (G1896A) và Basal core (A1762T/G1764A) gặp nhiều
hơn trong nhóm viêm gan B mạn.
Kết luận: Các thông số sinh hóa ít có giá trị phân biệt viêm gan B cấp và đợt cấp viêm gan B mạn. Xét
nghiệm HBeAg và IgMantiHBc nên được sử dụng cùng với các thông số phản ánh tình trạng suy gan để nhận
diện sớm bệnh nhân viêm gan B mạn đợt bùng phát. Đột biến G1896A và đột biến A1762T/G1764A chiếm tỷ lệ
cao hơn trong đợt bùng phát viêm gan B mạn và nên được khảo sát ở bệnh nhân viêm gan B với ALT tăng >10
ULN nhất là khi kèm theo HBeAg âm và HBV-DNA >4 log copy/ml.

Từ khóa: viêm gan B cấp, IgM-antiHBc, Đợt bùng phát viêm gan B mạn, G1896A, A1762T/G1764A,
Precore, Core promoter.

ABSTRACT
COMPARISON OF THE BIOCHEMICAL, SEROLOGICAL AND VIROLOGICAL ASPECTS IN
PATIENTS WITH ACUTE HEPATITIS B AND EXAXERBATION OF CHRONIC HEPATITIS B
Bui Trong Hop, Pham Thi Le Hoa, Pham Tran Dieu Hien, Nguyen The Hung
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 99 - 106
Background: In countries with high endemicity for chronic hepatitis B virus (HBV) infection, exacerbations
of chronic hepatitis B (ECHB) are common. The first episode of symptomatic exacerbation of CHB was usually
* BV Trưng Vương, ** BM nhiễm ĐHYD TP HCM
*** Khoa Nhiễm A, BV Nhiệt Đới TP HCM
Tác giả liên lạc: BSCK I Bùi Trọng Hợp
ĐT: 0908 164 221
Email:

Chuyên Đề Nội Khoa II

99


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012

mimic by acute hepatitis B (AHB). Differentiating between AHB and exacerbation of ECHB based on clinical,
serological and virological features has been investigated.
Objectives: To compare the biochemical, serological and virological aspects in patients with AHB and
ECHB and to define validated test that should reasonably applied in differentiating of these two features.
Methods: Prospective and cross-sectional study. Diagnostic confirmed based on HBsAg loss after 6 months.

HBeAg and IgMantiHBc were done by MEIA in ASyM operator (Abbott). HBV-DNA were done by Realtime
PCR (detection limit of 100 copies/ml). Precore (PC) and basal core promoter (BCP) mutation were done by direct
sequencing at Nam Khoa Biotech Company.
Results: There was 88 patients were included (43 with AHB and 45 ECHB). 58% of them with HBeAg
positive and 61% IgM-antiHBc positive. The biological test that exposed chronic liver failure (protid, albumin,
prothrombine time and platelet count) had lower rates in the AHB group. The value of test related to acute liver
injuries (ALT and bilirubine) were not significant different. HBeAg and IgM-antiHBc had higher rates of positive
results in AHB and higher rates of negative results in ECHB. HBV-DNA had lower levels in AHB. PC and BCP
mutation had significant higher rates in ECHB.
Conclusion: The biological results had modest value in differentiated AHB from ECHB. HBeAg and
IgMantiHBc should be included in concurrently with the test of chronic liver failure to predict patient with
ECHB. PC and BCP should be investigated in patients with acute flare with ALT >1ULN and with HBV
markers to recognize ECHB patients that need to treat with antiviral.
Keywords: AHB, CHB, IgM-antiHBc, ECHB, G1896A, A1762T/G1764A, Precore, Core promoter
mutation.

MỞ ĐẦU
Ở vùng lưu hành cao của HBV, nhiễm HBV
thường xảy ra từ rất sớm sau sanh nhưng diễn
biến tiềm tàng. Vì vậy, đợt bùng phát đầu tiên
của viêm gan (VG B) mạn có thể là biểu hiện đầu
tiên của nhiễm HBV và dễ bị chẩn đoán nhầm
thành VG B cấp. Việc phân biệt VG B cấp với
đợt cấp của VG B mạn có ý nghĩa rất quan trọng
nhằm nhận diện ra người cần được điều trị đặc
hiệu để chấm dứt tình trạng viêm hoạt tính kéo
dài, ngăn ngừa xơ gan và ung thư gan.
Việc chẩn đoán VG B cấp thường dựa trên
xét nghiệm IgM-anti HBc cùng với xét nghiệm
có tình trạng hoại tử gan rầm rộ phản ánh hoạt

động thải trừ mạnh mẽ tế bào gan nhiễm HBV.
Tuy nhiên trong đợt bùng phát của viêm gan
siêu B mạn cũng có thể có xuất hiện trở lại IgMantiHBc. Vì vậy nhận diện thêm các dấu hiệu
lâm sàng hay cận lâm sàng khác nhằm gia tăng
giá trị chẩn đoán cho các bệnh cảnh này là cần
thiết trên thực tế lâm sàng, tránh bỏ sót chẩn
đoán và điều trị muộn nhất là đợt bùng phát VG
B mạn.

100

Các xét nghiệm cũng đã được nhắc đến
nhưng không có giá trị phân biệt cao. Gần đây,
có thêm nhiều xét nghiệm được đề nghị tham
khảo trong phân biệt hai bệnh cảnh này như
mức dương tính của HBeAg, anti-HBe, mật độ
HBV-DNA và hiện diện của đột biến Precore
hay Basal core promoter. Các giá trị của các test
này có độ nhậy và độ đặc hiệu riêng rẽ cũng
khác nhau tùy theo giá trị ngưỡng được sử dụng
để phân biệt và tùy theo tình trạng HBeAg của
bệnh nhân.
Nghiên cứu nhằm mô tả các giá trị trên ở hai
nhóm bệnh nhân và so sánh giá trị chẩn đoán
của các giá trị ngưỡng đề nghị của từng xét
nghiệm trong chẩn đoán phân biệt VG B cấp và
đợt bùng phát của VG B mạn.

Mục tiêu nghiên cứu
Mô tả và so sánh giá trị của các thông số

sinh hóa, huyết thanh và virút để phân biệt chẩn
đoán VG B cấp và đợt bùng phát của VG B mạn
ở bệnh nhân VG siêu vi B điều trị nội trú hay
ngoại trú.

Chuyên Đề Nội Khoa II


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Mô tả tiền cứu cắt ngang nhiều thời điểm.

Dân số nghiên cứu
Bệnh nhân VG B cấp hay mạn đến khám tại
phòng khám gan hay đang điều trị tại các khoa
lâm sàng BV bệnh Nhiệt Đới.

Cỡ mẫu
Nhằm có đủ số ca để xác định tỷ lệ VG B cấp
hay đợt cấp của VG B mạn, giá trị p dự đoán là
0,5 dựa trên tỷ lệ VG B cấp so với đợt bùng phát
nặng của VG B mạn với men gan cao trên 5 lần
của Chu C.M. là 1/1(1); chọn giá trị d=0,12. Cần có
tối thiểu 67 ca.

Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Khoa Nhiễm A, Khoa CCNL và phòng
khám gan BV Bệnh Nhiệt đới từ tháng 10 năm
2010 đến tháng 10 năm 2011.

Tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ
Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu khi có
đầy đủ các tiêu chuẩn sau:
Biêu hiện VG cấp lần đầu tiên, có hay không
có vàng da.
Không có tiền sử nhiễm HBV trước đây.
Có ALT > 10 lần giá trị bình thường.
Có các dấu ấn huyết thanh: HBsAg (+),
AntiHCV (-), AntiHAVIgM (-).

Tiêu chuẩn loại trừ
Có bằng chứng VG do nguyên nhân khác
như bệnh gan nhiễm mỡ, VG do rượu, VG do
thuốc, bệnh gan do chuyển hóa, ung thư gan,
bệnh gan do thai kỳ…

Biến số, định nghĩa biến số và kỹ thuật đo
lường
Biến số nền hay biến số kiểm soát
Gồm tuổi, giới, tiền sử uống rượu, cơ địa
tiểu đường, tiền căn gia đình, đường lây,
genotype HBV.
Biến số độc lập

Chuyên Đề Nội Khoa II

Nghiên cứu Y học

Gồm các triệu chứng lâm sàng (kiểu vàng

da, gan to, phù chân, báng bụng), các giá trị cận
lâm sàng (ALT, AST, Protid máu, Albumin,
Bilirubine toàn phần, thời gian prothrombine)
và các giá trị huyết thanh học về dấu ấn của
HBV như: HBsAg, HBeAg, IgMantiHBc, HBVDNA định lượng, đột biến precore, đột biến
basal core promoter. Một số xét nghiệm như
IgM antiHBc, HBeAg được ghi nhận kết quả
dương tính cùng với giá trị S/CO.
Biến số phụ thuộc: là chẩn đoán bệnh xếp
theo tình trạng HBsAg 6 sau khi điều trị gồm có
VG B cấp (mất HBsAg) và đợt bùng phát VG B
mạn (vẫn còn HBsAg). Ngoài ra, một số trường
hợp diễn tiến nặng và tử vong không theo dõi
được HBsAg, có IgMantiHBc dương cũng được
xếp vào nhóm VG B cấp.

Kỹ thuật
Xét nghiệm huyết học và sinh hóa thực hiện
trên máy phân tích sinh hóa tự động. Xét
nghiệm phát hiện các dấu ấn huyết thanh của
virút như HBeAg, IgMantiHBc thực hiện bằng
kỹ thuật MEIA (Micro particle Immuno-Assay)
trên máy ASym (Abbott) (ngưỡng dương tính
S/CO HBeAg >1 và ngưỡng dương tính S/CO
IgMantiHBc >1,2) tại khoa xét nghiệm của BV
Bệnh Nhiệt Đới. Xét nghiệm HBV-DNA thực
hiện bằng kỹ thuật in-house Real-time PCR. Xét
nghiệm tìm đột biến PC và BCP bằng kỹ thuật
giải trình tự gen trực tiếp tại phòng xét nghiệm
sinh học phân tử của Công Ty Kỹ thuật Sinh học

Nam Khoa TP HCM.Xử lý và phân tích số

liệu
Số liệu được nhập và phân tích bằng phần
mềm SPSS 16.0 chạy trên Window. So sánh các
tỷ lệ bằng phép kiểm Chi bình phương. Mức ý
nghĩa được tính khi p<0,05.

KẾT QUẢ
Đặc điểm dân số nghiên cứu
Có 88 trường hợp đủ tiêu chuẩn (tăng men
gan >10 ULN, không có dấu ấn nhiễm các virút
khác, có HBsAg dương và không có tiền sử
nhiễm HBV trước) được thu thập và theo dõi

101


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012

đáp ứng mất HBsAg đến 6 tháng. Đặc điểm dân
số thể hiện theo bảng sau:
Bảng 1: Đặc điểm dân số nghiên cứu (n=88).
Đặc tính khi nhập viện
Nhóm tuổi
<20
20-29
30-39

40+
Phái
Nam
Nữ
Genotype (n=48)
B
C
TP (%)
<70
>=70
Albumin (g/l)
<35
>= 35
Tiểu cầu (/mm3)
<100.000
>100.000
IgM-antiHBc
dương
âm
HBeAg
dương
âm

Tần số
13
42
13
20
60
28

32
16
30
58
29
59
21
67
54
34
51
37

Tỷ lệ %
14,8
47,7
14,8
22,7
68,2
31,8
66,6
33,4
34,1
65,9
33,0
67,0
23,9
76,1
61,4
38,6

58,0
42,0

Có 78% bệnh nhân trẻ <40 tuổi, ¾ thuộc phái
nam (68%), 2/3 thuộc genotype B. Có 34%
trường hợp có giảm tỷ lệ nhóm prothrombine,
33% có giảm albumin nhưng tỷ lệ có giảm tiểu
cầu < 100.000/mm3 ít hơn (24%). Có 61% bệnh
nhân có dấu ấn IgM-antiHBc dương tính và 58%
có HBeAg dương (bảng 1). HBV-DNA trung
bình lúc vào nghiên cứu là 4,68±1,16 (từ
3,037,43).

So sánh đặc tính dân số ở hai nhóm VG B
cấp và mạn
Bảng 2: Phân bố các đặc điểm dân số ở hai nhóm
bệnh VG B cấp và mạn (n=88).

Nhóm tuổi
Trung vị
<20
20-29
30-39
40+
Phái
Nam
Nữ

102

Viêm gan B
cấp n (%)
mạn n (%)
24,3 ± 8,7
37,3 ± 13,7
22
34
10 (23,3)
3 (6,7)
26 (60,5)
16 (35,6)
6 (14)
7 (15,6)
1 (2,3)
19 (42,2)
24 (40,0)
36 (60,0)
19 (67,9)
9 (32.1)
Genotype (n=48)

p

<0,001
<0,001

0,015

Viêm gan B
p

cấp n (%)
mạn n (%)
B
16 (50)
16 (50)
NS
C
10 (62.5)
6 (37.5)
Thời điểm nhập viện (tuần)
Trung bình
1,7 ± 0,9
3,2 ± 2,5
<0,001
≤ 1 tuần
21 (75,0)
7 (25,0)
0,001
> 1 tuần
22 (48,8)
38 (63,3)
HBV-DNA (log copy/ml) (n=66)
3,9 ± 1,1 4,8 ± 1,4 (2,3Trung bình
0,01
(2,3-7,4)
7)
<4
25 (71,4)
10 (28,6)
0,003

>=4
11 (35,5)
20 (64,5)
% tính theo theo hàng dọc

Có sự khác nhau về phân bố tuổi ở hai
nhóm VG. Nhóm VG B cấp có tuổi trung bình
hay trung vị nhỏ hơn 12-13 năm (24,3 so với 37,3
tuổi, tuổi trung vị là 22 so với 34 tuổi, p<0,001)
so với nhóm VG B đợt bùng phát. Có 97%
(42/43) bệnh nhân VG B cấp thuộc nhóm tuổi
<40 (trong đó 83% <30 tuổi, 14% từ 30-40 tuổi).
Ngược lại, chỉ có 58% (26/45) bệnh nhân VG B
mạn thuộc nhóm dưới 40 tuổi (42% < 30 tuổi, và
chỉ có 6,7% bệnh nhân trẻ hơn 20 tuổi).
Phái nam có tỷ lệ nhiều hơn gấp 2 lần so với
nữ trong nhóm VG mạn đợt bùng phát; ngược
lại trong nhóm VG B cấp, phái nữ lại chiếm tỷ lệ
cao hơn gấp 1,5 lần so với nam.
Nhóm VG bùng phát cũng có thời điểm
nhập viện muộn hơn so với nhóm VG B cấp (3,2
so với 1,7 tuần, p<0,001) (bảng 2) và có mật độ
HBV-DNA thấp hơn so với nhóm VG B mạn đợt
bùng phát (71,4% so với 28,6% có HBVDNA <4
log copy/ml).

So sánh triệu chứng lâm sàng ở hai nhóm
bệnh viêm gan B cấp và mạn
Bảng 3: Phân bố đặc điểm lâm sàng ở nhóm viêm gan
B cấp và viêm gan B mạn (n=88).

Vàng sạm
Vàng tươi
Thiêu máu
Có
Không

Viêm gan B
cấp n(%)
mạn n(%)
Tính chất vàng da
1 (6,3)
15 (93,7)
42 (58,3)
30 (41,7)
3 (37.5)
40 (50)

5 (62.5)
40 (50)

p

0,001

NS

Chuyên Đề Nội Khoa II

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012

Có
Không
Báng bụng
Có
Không
Gan to
Có
Không

Viêm gan B
cấp n(%)
mạn n(%)
Xuất huyết da niêm
3 (50,0)
3 (50,0)
40 (48,8)
42 (51,2)
0
43 (55,8)

11 (100)
34 (44,2)

4 (36,4)
7 (63,6)
39 (50,6)
38 (49,4)
% tính theo hàng ngang

p

NS

0,001

NS

Phân bố các triệu chứng lâm sàng như gan
to, thiếu máu, phù chân, xuất huyết da không
khác nhau ở hia nhóm bệnh. Tuy nhiên, nhóm
VG B bùng phát có triệu chứng báng bụng và
tính chất vàng da kiểu vàng sậm thuờng gặp
hơn (bảng 3).

So sánh kết quả cận lâm sàng ở hai nhóm
bệnh viêm gan B cấp và mạn
Bảng 4: So sánh xét nghiệm sinh hóa ở nhóm viêm
gan B cấp và viêm gan B mạn (n=88).
Viêm gan B
cấp n(%)
mạn n(%)
Bilirubine toàn phần (mmol/l)
Trung vị
187
306
(trung bình)
(215 ± 133) (333 ± 241)
ALT (U/L)

33,9
16,3
Trung vị
>400
7 (35,0)
13 (65,0)
<=400
36 (52,9)
42 (47,1)
TP (%)
<70%
9 (30,0)
21 (70,0)
>=70%
34 (58,6)
24 (41,4)
Protid máu (g/l)
74,3
68,4
Trung vị
Albumin (g/l)
Trung vị
41,5
34,3
<35
4 (13,8)
25 (86,2)
>= 35
39 (66,1)
20 (33,9)

Tiểu cầu (/mm3)
<100.000
5 (23,8)
16 (76,2)
>100.000
38 (56,7)
29 (43,3)
IgM-antiHBc
Trung vị
19,4
2,6
(2,7 - 40,9) (1,4 – 17,3)
dương
43 (79,6)
11 (20,4)
âm
0
34 (100)%

Chuyên Đề Nội Khoa II

p

0,038*

Nghiên cứu Y học
Viêm gan B
cấp n(%)
mạn n(%)

p

HBeAg
dương
30 (58.8)
21 (41.2)
0,028
âm
13 (35.1)
24 (64.9)
* Mann Whitney U test, % theo hàng dọc

Không có khác biệt về mức độ tăng men gan
(ngưỡng ALT>400U/L) ở hai nhóm bệnh VG cấp
và mạn. Tuy nhiên, nhóm VG B mạn bùng phát
có tăng bilirubine nhiều hơn so với nhóm VG B
cấp (trung vị 187 so với 306). Mặt khác, tỷ lệ các
thông số biểu hiện tình trạng suy tế bào gan
mạn lại có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm
bệnh: nhóm VG B cấp có tỷ lệ nhóm
prothrombine <70%, giảm tiểu cầu <
100.000/mm3 và albumin <35g/l và triệu chứng
báng bụng ít hơn đáng kể so với nhóm VG B
mạn (bảng 4).
Ngược lại, các xét nghiệm có các dấu ấn
huyết thanh dương tính ở nhóm VG B cấp như
IgM-antiHBc (79,6% so với 20,4%, p<0,001) và
HBeAg (58,8% so với 41,2%, p=0,028) cao hơn
nhóm bệnh VG B mạn. So sánh giá trị S/CO của
giá trị IgM anti HBc cũng thấy nhóm VG B cấp

có giá trị S/CO cao hơn nhóm VG B mạn bùng
phát (trung vị 19,4 so với 2,6, p<0,001).

<0,005*
NS

So sánh tỷ lệ đột biến precore và basal core
promoter ở hai nhóm viêm gan B cấp và
đợt bùng phát của VG B mạn

0,011

Bảng 5: Phân bố đột biến Precore và Basal core
promoter ở nhóm viêm gan B cấp và viêm gan B mạn
(n=88).
Viêm gan B
cấp n(%) mạn n(%)

0,001*
<0,001*
<0,001

0,008

<0,001*
<0,001

Precore (n=49)
G1896A
Không

BCP (n=49)
A1762T/G1764A
Không

3 (11,5)
23 (88,5)

12 (52,2)
11 (47,8)

3 (11,5)
9 (39,1)
23 (88,5)
14 (60,9)
% theo hàng dọc

p

0,002

0,025

Ở nhóm bệnh VG B mạn, tỷ lệ HBV có mang
đột biến precore (52,2% so với 11,5%, p=0,002)
và basal core promoter (39,1% so với 11,5%,
p=0,025) cao hơn ý nghĩa so với nhóm VG B cấp.

103

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012

BÀN LUẬN
Việt Nam nằm trong vùng lưu hành cao của
nhiễm HBV, nhiễm trùng HBV thuờng xảy ra rất
sớm ngay từ những năm đầu đời cùng với thời
kỳ dung nạp miễn dịch kéo dài. Tuy nhiên,
không có nhiều người biết được tình trạng
nhiễm HBV mạn tính của mình cho đến khi có
triệu chứng của đợt viêm gan thải trừ miễn dịch
đầu tiên biểu hiện thành đợt bùng phát VG B
mạn nặng. Thông thường giai đoạn thải trừ
miễn dịch bắt đầu sau 2 thập niên đầu của cuộc
đời.

Về tính chất dân số, biểu hiện lâm sàng và
xét nghiệm sinh học
Chỉ có <15% thuộc nhóm dưới 20 tuổi.
Nhóm tuổi chiếm ưu thế trong VG cấp là nhóm
từ 20-29 tuổi có thể giải thích do đây là lứa tuổi
có liên quan nhiều với các hành vi nguy cơ
nhiễm HBV lần đầu ở nhóm dân số chưa bị
nhiễm từ mẹ. Ngược lại, trong nhóm VG B mạn
đợt bùng phát nhóm tuổi ưu thế lại trải dài từ 20
đến cao nhất là nhóm trên 40 tuổi phù hợp với
tính chất diễn tiến mạn tính tự nhiên của nhiễm
HBV ở giai đoạn thải trừ miễn dịch hay tái hoạt
miễn dịch.

Điều này cũng phù hợp với kết quả so
sánh tuổi trung bình và trung vị của nhóm VG
B cấp đều nhỏ hơn 10 năm so với nhóm VG B
mạn đợt bùng phát, và tương tự như các
nghiên cứu khác. Tuy nhiên theo công trình
của Huang tại Đài Loan năm 2006 trên 42
bệnh nhân tuổi trung bình ở cả hai nhóm VG
cấp và mạn đều cao hơn có thể do nhiễm HBV
cấp ở người Việt Nam xảy ra sớm hơn và
bùng phát VG B mạn cũng sớm hơn(3).
Phái nam chiếm ưu thế trong viêm gan B
mạn đợt bùng phát có thể do bệnh diễn tiến kéo
dài nên tần số bệnh sẽ ngày càng tăng và tăng
theo lứa tuổi khảo sát.
Genotype B chiếm ưu thế trong cả hai nhóm
bệnh và phù hợp với phân bố genotype HBV ớ
người Việt Nam nên chưa thể kết luận về ưu thế
diễn tiến mạn tính theo genotype.

104

Nhóm VG B cấp có mật độ HBV-DNA thấp
hơn, nhập viện sớm hơn ngược lại nhóm VG B
mạn đợt bùng phát có kèm rối loạn chức năng
gan mạn tính nhiểu hơn (Tiểu cầu, TP, protid
máu và albumin giảm nhiều hơn, bilirubine tang
cao hơn). Tuy nhiên các dữ kiện chứng minh tổn
thương gan cấp như tăng ALT nhiều quan sát
được trong cả hai nhóm. Như vậy, không thể
dựa vào dữ kiện ALT hay mức độ tổn thương

gan để nhận diện VG B cấp (bảng 4). Điều này
cũng phù hợp với nhận định của Kumar và
cộng sự (2006) khi cho rằng nên sử dụng các dữ
kiện khác mà không nên phân biệt hai hình thái
VG dựa trên cơ sở lâm sàng và sinh hóa(4).

Về các dữ kiện huyết thanh và sinh học
phân tử
HBeAg: Có 46,6% (21/45) trường hợp có
HBeAg dương tính trong nhóm bệnh nhân có
đợt bùng phát VG B mạn. Như vậy tỷ lệ VG B
mạn có HBeAg (-) trong những bệnh nhân có
biểu hiện VG B lần đầu tiên với men gan tăng >
10 lần là 53,4%. Trong nghiên cứu này có 13/43
(30,2%) VG B cấp có HBeAg (-). Trên thực tế, ở
VG B cấp, HBeAg rất nhanh chóng trở nên âm
tính làm cho việc phân loại thành VG B cấp với
HBeAg âm. Ngoài ra, do IgM-antiHBc có thể
xưất hiện trở lại làm cho dễ phân loại sai lạc
bệnh nhân đợt cấp VG B mạn với phản ứng
IgM-antiHBc mạnh thành nhóm VG cấp có
HBeAg âm. Vì thế nên nghĩ đến chẩn đoán viêm
gan B mạn khi bệnh nhân có viêm gan với men
gan tăng quá cao, HBV-DNA >4 log copy/ml và
HBeAg âm hoặc HBeAg dương tính rất mạnh.
Ngược lại HBeAg chỉ dương tính nhẹ nếu kèm
theo HBsAg dương tính với hiệu giá thấp có thể
phản ánh hoạt động thải trừ đang hiệu quả, sự
chuyển đổi HBeAg đang diễn ra nhưng chưa
hoàn toàn, phù hợp với chẩn đoán VG B cấp.

Theo thiết kế của chúng tôi việc phân loại
thực hiện dựa vào dữ kiện mất HBsAg sau khi
theo dõi 6 tháng nên việc phân loại có thể đạt
mức chính xác cao. Tuy nhiên do chỉ thu nhận
bệnh nhân có đợt viêm gan với men gan tăng
trên 10 lần, nên suy đoán này chỉ có thể ứng

Chuyên Đề Nội Khoa II


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012
dụng được cho các trường hợp có men gan
tăng nhiều.
IgM-antiHBc: Là dấu ấn duy nhất còn
dương tính trong giai đoạn mới mất HBsAg và
chưa có antiHBs ở bệnh nhân VG B cấp. Trong
VG B mạn đợt bùng phát, IgM-antiHBc có thể
xuất hiện trở lại và hiệu giá tùy thuộc vào mức
độ mạnh của phản ứng miễn dịch thải trừ virút.
Nhận xét này đã được mô tả từ rất lâu bởi Wang
(1984) và theo ông sử dụng hiệu giá IgMantiHBc có thể giúp phân biệt bệnh nhân VG B
cấp với đợt bùng phát VG B mạn(8).
Trong nghiên cứu này, IgM-antiHBc dương
tính trong 24,4% (11/45) trường hợp VG B mạn
đợt bùng phát. Như vậy tỷ lệ dương tính trong
viêm gan B mạn có tăng men gan <10 lần càng
thấp hơn.
Về mức độ dương tính của IgM-antiHBc,
nhóm VG B cấp có hiệu giá cao hơn ý nghĩa với
trung vị là 19 (giá trị thay đổi từ 2,7-40,9) so với

nhóm VG B mạn đợt bùng phát có tăng IgMantiHBc với trung vị là 2,6 (từ 1,4 đến 17,3).
Nhận xét về mức dương tính mạnh hơn của
IgM-antiHBc trong VG B cấp cũng phù hợp với
các tác giả khác trong khu vực. Tassopoulou
(1997) đề nghị ngưỡng chẩn đoán phân biệt cấp
và mạn là 1,5 thay vì 1,2)(7).

Đột biến precore và core promoter
Kusumoto (2008) cũng nhận thấy ở bệnh
nhân viêm gan B có tăng ALT >500U/L, sự hiện
diện của đột biến tại vùng precore và core
promoter có giá trị phân biệt bệnh nhân viêm
gan B đợt bùng phát với bệnh nhânVG B cấp(5).
Tác giả Alexopoulou (2009) mới đây phân tích
các mẫu huyết thanh liên tiếp của bệnh nhân VG
B mạn đưa ra chứng minh được có liên quan
giữa sự xuất hiện trở lại của IgM-antiHBc với
đột biến precore và BCP(1). Ảnh hưởng của đột
biến có lẽ gây nên sự thay đổi cấu trúc kháng
nguyên lõi dẫn đến phản ứng sản xuất kháng
thể antiHBc mới.
Mới đây nhiều tác giả phân tích diễn biến
điều trị những bệnh nhân có và không có đột
biến BCP cũng nhận xét đột biến BCP trước khi

Chuyên Đề Nội Khoa II

Nghiên cứu Y học

điều trị có tăng nguy cơ diễn biến VG bùng

phát, suy gan, không kiểm soát được virút lâu
dài và hay tái phát sau ngừng điều trị(6,9,10).
Trong nghiên cứu chỉ có 3/26 trường hợp
VG B cấp có đột biến G1896A (11%) và đều
thuộc nhóm HBeAg âm, ngược lại, có 12/23
trường hợp (>50%) VG B đợt bùng phát có đột
biến PC. Kết quả này tương tự như nhận xét của
các tác giả khác trên thế giới rằng có thể sử dụng
sự hiện diện của đột biên PC hay BCP để nhận
diện ra bệnh nhân viêm gan B mạn ở tình huống
viêm gan lần đầu tiên với ALT tăng > 10ULN
(Kusumoto 2008, Tabernero 2010, Xiao 2011, Xu
2011)(5,6,9,10).
Trong 88 trường hợp, còn có 3/26 trường
hợp VG B cấp mang đột biến BCP và vẫn còn
mang HBeAg dương. Có 2 trường hợp tử vong 1
trường hợp tử vong rất sớm sau nhập viên chưa
thực hiện HBV-DNA, PC và BCP, và 1 trường
hợp HBeAg dương có đột biến precore nhưng
không mang đột biến BCP. Như vậy trong 3
trường hợp VG cấp có đột biến precore, ngoài
trường hợp tử vong quá sớm hông xác định
được đặc tính mất HBsAg nên được phân loại
VG B cấp, 2 trường hợp còn lại đều có HBeAg
âm và IgM-antiHBc rất cao.
Xét nghiệm xác định có đột biến Precore hay
BCP hiện vẫn chưa được thực hiện phổ biến tại
Việt Nam. Tuy nhiên, trên bệnh nhân có tổn
thương gan nặng với ALT tăng quá cao
(>10ULN), việc thực hiện tìm đột biến PC và

BCP có thể giúp phân loại đúng thể bệnh viêm
gan B, nhận diện ra bệnh nhân cần được can
thiệp thuốc diệt virút sớm, góp phần hạn chế
hay chấm dứt sớm tổn thương gan, gia tăng
hiệu quả điều trị, hạn chế biến chứng, giảm
nguy cơ xơ gan và diễn tiến ung thư gan.

KẾT LUẬN
Qua 88 trường hợp viêm gan B với biểu hiện
viêm gan lần đầu và chưa có tiền sử nhiễm
HBV, có thể rút ra mốt số kết luận sau:
Viêm gan B cấp thường xảy ra ở tuổi trẻ,
nhất là lứa tuổi từ 20-30 tuổi. Đa số có HBeAg

105


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012

(+), IgMantiHBc dương tính với hiệu giá cao và
HBV-DNA có nồng độ thấp hơn.
Các xét nghiệm sinh hóa có giá trị khác nhau
trong phân biệt VG cấp và đợt bùng phát VG B
mạn. ALT và bilirubine ít có giá trị phân biệt vì
cũng có thể tăng cao trong đợt bùng phát VG B
mạn. Các xét nghiệm phản ánh tình trạng suy
gan mạn có giá trị nhận diện VG B mạn nhưng
thường xuất hiện muộn sau khi bệnh diễn tiến

lâu dài nên ít có ý nghĩa thực tế.
Phân bố genotype không khác nhau ở hai
nhóm bệnh VG B cấp và VG B mạn.
IgMantiHBc có thể hiện diện ở bệnh nhân
VG B cấp và VG B mạn đợt bùng phát. Hiệu
giá IgM-antiHBc càng cao càng có giá trị phân
biệt tốt.
Tỷ lệ có đột biến PC hay BCP thấp hơn VG B
mạn đợt bùng phát, có thể dùng phân biệt VG
cấp và đợt bùng phát cấp VG B mạn.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

106

Alexopoulou A. et al. (2009) Core mutations in patients with
acute episodes of chronic HBV infection are associated with the
emergence of new immune recognition sites and the
development of high IgM anti-HBc index values. J Med Virol,.
81(1): p. 34-41.

10.

Chu C.M., I.S. Sheen, and Y.F. Liaw (1988) The etiology of acute
hepatitis in Taiwan: acute hepatitis superimposed upon HBsAg
carrier state as the main etiology of acute hepatitis in areas with
high HBsAg carrier rate.. Infection, (16): p. 233-237.
Huang Y.W. et al. (2006) Higher cut-off index value of
immunoglobulin M antibody to hepatitis B core antigen in
Taiwanese patients with hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol,.
21(5): p. 859-62.
Kumar M. et al. (2006) Differentiating acute hepatitis B from the
first episode of symptomatic exacerbation of chronic hepatitis B.
Dig Dis Sci,. 51(3): p. 594-9.
Kusumoto K., et al. (2008) Detection of HBV core promoter and
precore mutations helps distinguish flares of chronic hepatitis
from acute hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol,. 23(5): p. 790-3.
Tabernero D. et al. (2010) Main mutations in the hepatitis B virus
basic core promoter (A1762T/G1764A) before HBeAg loss are
markers that identify patients who will require long-term
treatment. Aliment Pharmacol Ther,. 32(1): p. 97-104.
Tassopoulou N.C. et al. (1997) Differential diagnosis of acute
HBsAg positive hepatitis using IgM anti-HBc by a rapid, fully

automated microparticle enzyme immunoassay. J Hepatol,.
26(1): p. 14-9.
Wang A.X. et al. (1984) Immunoglobulin M antibodies against
hepatitis B core antigen in patients with chronic hepatitis B
infection. Pathology,. 16(1): p. 83-5.9.
Xiao L., et al. (2011) Hepatitis B virus genotype B with G1896A
and A1762T/G1764A mutations is associated with hepatitis B
related acute-on-chronic liver failure. J Med Virol, 83(9): p. 154450.
Xu Z. et al. (2011) Association of hepatitis B virus mutations in
basal core promoter and precore regions with severity of liver
disease: an investigation of 793 Chinese patients with mild and
severe chronic hepatitis B and acute-on-chronic liver failure. J
Gastroenterol, 46(3): p. 391-400.

Chuyên Đề Nội Khoa II