Nghiên cứu nồng độ alpha 2-macroglobulin và một số đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân xơ gan có nhiễm HBV

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ALPHA-2 MACROGLOBULIN VÀ
MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG TRÊN BỆNH NHÂN XƠ GAN
CÓ NHIỄM HBV
Phạm Văn Trân*
TÓM TẮT
Nghiên cứu nhằm xác định nồng độ alpha-2 macroglobulin (A2M) và một số đặc diểm lâm sàng
trên bệnh nhân (BN) xơ gan có nhiễm HBV. Lập hồ sơ bệnh án, tuyển chọn BN, người tình nguyện
tham gia nghiên cứu. Định lượng nồng độ A2M huyết tương theo phương pháp hóa miễn dịch đo độ
đục. Kết quả: tỷ lệ BN xơ gan có nhiễm HBV ở nam cao gấp 5,7 lần so với ở nữ, độ tuổi trung bình
bị xơ gan là 53,5  14,8. Tỷ lệ BN có triệu chứng mệt mỏi, vàng da tuần hoàn bàng hệ lần lượt là
88,3%; 73,3% và 73,3%. Nồng độ A2M ở BN xơ gan (2,18 ± 0,6 g/l) cao hơn có ý nghĩa thống kê so
với nhóm chứng (1,57 ± 0,31 g/l).
* Từ khóa: Xơ gan nhiễm HBV; Đặc điểm lâm sàng; Alpha-2 macroglobulin.

STUDY OF ALPHA-2 MACROGLOBULIN CONCENTRATION
AND CLINICAL FEATURES IN HBV CIRROHOSIS PATIENTS
SUMMARY
The aim of this study is to determine the levels of plasma alpha-2 macroglobulin (A2M) and some
clinical features in HBV cirrhosis patients. We preparared the medical files, selected patients and
normal healthy volunteers. A2M levels in plasma was measured by quantitative immunochemical
turbidity method. Results: the cirrhotic patients with HBV infection in men was more 5.7 times than in
women and the average age of cirrhosis was 53.5  14.8 old. The number of patients with fatigue,
jaundice and collateral circulation was 88.3, 73.3 and 73.3, respectively. A2M concentration in
patients with cirrhosis was 2.18 ± 0.6 g/l, that was higher than in control group (1.57 ± 0.31 g/l) with
statistical significance. Conclusion: In chronic hepatitis B virus infection, liver fibrosis progression rate
in males were significantly higher than females and it mainly manifested by clinical symptoms of
fatigue, jaundice, collateral circulation and increased synthesis of A2M.
* Key words: HBV cirrhosis patients; Clinical characteristics; Alpha-2 macroglobulin.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ gan là một bệnh gan mạn tính được
đặc trưng bởi sự thay thế tế bào gan bằng
mô xơ, sẹo tạo các nốt tân sinh dẫn đến
mất chức năng gan. Về phương diện hình
thể học, xơ gan là hậu quả của quá trình
tổn thương tế bào gan dẫn đến xơ hóa lan

tỏa trong nhu mô gan, làm đảo lộn cấu trúc
tiểu thùy gan, hình thành tiểu thùy giả. Tổ
chức xơ phát triển liên tục dẫn đến rối loạn
tuần hoàn, dòng máu từ tÜnh m¹ch (TM)
cửa qua gan về TM chủ dưới bị ngăn trở, tế
bào gan bị tổn thương ngày càng nặng
hơn, cuối cùng dẫn đến hội chứng suy chức
năng gan và hội chứng tăng áp lực TM cửa.

* Bệnh viện 103
Người phản hồi (Corresponding): Phạm Văn Trân ()
Ngày nhận bài: 12/11/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 10/12/2013
Ngày bài báo được đăng: 16/12/2013

93


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014
A2M là một protein huyết tương phân tử
lớn tìm thấy trong máu, được sản xuất chủ
yếu tại gan, ngoài ra còn có nguồn gốc từ
đại thực bào, nguyên bào sợi, tế bào vỏ

thượng thận. A2M là thành phần chính trong
nhóm non-immunoglobulin trong huyết tương,
là thành phần chính của tập hợp alpha 2
trong điện di protein.
Cấu trúc phân tử lớn được tạo thành từ
4 chuỗi giống hệt nhau, liên kết với nhau
bằng các cầu nối -S-S-. Mỗi chuỗi đơn của
A2M bao gồm nhiều vùng chức năng khác
nhau: vùng macroglobulin, vùng chứa esterthiol và vùng mang thụ thể. Phức hợp AMprotease bên trong lòng mạch làm giảm sự
tấn công vào các chất protein nền. A2M có
thể bất hoạt hầu hết proteinase (bao gồm
cả serinecystein, aspartic và metalloproteinase).
A2M hoạt động như một chất chống
huyết khối bởi ức chế plasmin và kallikrein,
nó ức chế đông máu bằng cách ức chế
thrombin. A2M có khả năng hoạt động như
một protein vận chuyển, nó liên kết với rất
nhiều yếu tố tăng trưởng và phân bào như
yếu tố tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng nguyên
bào sợi cơ bản, TGF, β-insulin và IL-1β.
Tác động và ức chế chức năng của hệ
thống bạch huyết.
Ở BN xơ gan do suy giảm chức năng
gan dẫn đến giảm tổng hợp protein, đặc
biệt trong đó có A2M. Sự thay đổi các chỉ
số hóa sinh này nếu xét đơn lẻ thì ít có
giá trị, nhưng khi tập hợp lại và dùng một
thuật toán để tính toán sẽ cho ta giá trị
chẩn đoán cao. Fibrotest là tập hợp gồm
5 xét nghiệm, trong đó có alpha-2

macroglobulin kết hợp với các yếu tố tuổi,
giới của người bệnh, dùng một thuật toán
để tính ra chỉ số fibrotest có thể đánh giá
được mức độ xơ gan. Vì vậy, chúng tôi
nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu: Xác
định nồng độ A2M và các đặc điểm lâm

sàng ở BN xơ gan có nhiễm HBV, làm cơ
sở cho việc tính toán chỉ số fibrotest.
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Đối tƣợng nghiên cứu.
Nghiên cứu trên 90 người tình nguyện,
chia thành hai nhóm. Nhóm chứng gồm 30
người bình thường khỏe mạnh và nhóm
bệnh: 60 BN xơ gan được được điều trị tại
Bệnh viện 103 từ 7 - 2010 đến 7 - 2013,
chẩn đoán xác định là xơ gan giai đoạn
Child A, Child B dựa trên các triệu chứng
lâm sàng, xét nghiệm hóa sinh, siêu âm.
* Tiêu chuẩn lựa chọn BN: tiền sử có
nhiễm HBV, xét nghiệm HBsAg dương tính.
Lâm sàng và cận lâm sàng dựa trên 2 hội
chứng:
- Hội chứng tăng áp lực TM cửa: cổ
chướng tự do, tuần hoàn bàng hệ, lách to,
giãn TM thực quản. Trên siêu âm có hình
ảnh nhu mô gan thô, gan to hoặc teo, bờ
sắc gồ ghề, TM cửa giãn, có thể có huyết
khối TM cửa, hoặc giãn TM lách.

- Hội chứng suy chức năng gan: BN có
rối loạn tiêu hóa, có xuất huyết (xuất huyết
dưới da, chảy máu chân răng, sao mạch,
chảy máu cam), giảm albumin máu, giảm tỷ
lệ prothombin.
- Giai đoạn xơ gan theo chỉ số Child Pugh là Child A hoặc B.
Bảng 1: Thang điểm đánh giá giai đoạn
xơ gan theo Child - Pugh [2].
CÁC DẤU HIỆU

1 ĐIỂM

2 ĐIỂM

3 ĐIỂM

Bệnh não gan

Không

Lú lẫn

Hôn mê

Cổ chướng

Không

Kín đáo

Vừa phải

Bilirubin

< 35
µmol/l

35 - 50
µmol/l

> 50
µmol/l

Albumin

> 35 g/l

28 - 35 g/l

< 28 g/l

Tỷ lệ prothrombin

> 50 %

40 - 50 %

< 40 %

95

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014
Thang điểm để đánh giá giai đoạn xơ
gan theo chỉ số Child - Pugh là: Child A có
điểm 5 - 6; Child B có điểm 7 - 9; Child C có
điểm 10 - 15.

đói, chống đông heparin. Ly tâm, tách lấy
huyết tương để làm xét nghiệm.

Loại trừ những BN không hợp tác, xơ
gan nhưng HBsAg âm tính, xơ gan nhưng
có HCV (+), HIV (+), xơ gan kèm ung thư
gan, xơ gan do rượu, thuốc, hóa chất, ký
sinh trùng.

Định lượng A2M theo phương pháp hóa
miễn dịch đo độ đục: A2M trong huyết
tương kết hợp với kháng thể kháng A2M có
trong thuốc thử, quá trình phản ứng sẽ tạo
phức hợp kháng nguyên - kháng thể không
hòa tan tạo nên độ đục dạng huyền phù. Độ
đục dung dịch tỷ lệ với nồng độ A2M và xác
định bằng giá trị mật độ quang. Sử dụng
nồng độ A2M chuẩn và phương pháp đo
quang để định lượng nồng độ A2M trong
huyết tương.

2. Phƣơng pháp nghiên cứu.

Lập hồ sơ bệnh án, tuyển chọn BN,
tuyển chọn người tình nguyện khỏe mạnh
tham gia nghiên cứu. Lấy 2 ml máu TM lúc

* Định lượng nồng A2M trong huyết
tương:

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu.
* Phân bố BN xơ gan theo tuổi và giới:
Bảng 2:
TỔNG SỐ

NỮ

NAM

GIỚI
Sè BN (n)

Tû lÖ (%)

Sè BN (n)

Tû lÖ (%)

Sè BN (n)

Tû lÖ (%)

20 - 29

5

8,33

0

0

5

8,3

30 - 39

6

10,00

0

0

6

10,0

40 - 49

13

21,67

1

1,67

14

23,3

50 - 59

11

18,33

2

3,33

13

21,7

60 - 69

11

18,33

5

8,33

16

26,7

70 - 79

3

5,00

1

1,67

4

6,7

> 79

2

3,33

0

0

2

3,3

Tổng số

51

85

9

15

60

100

TUỔI

Tỷ lệ xơ gan nam/nữ: 5,7/1. Độ tuổi xơ
gan trung bình 53,5  14,8. Nhiễm HBV
mạn tính là một trong những nguyên nhân
hàng đầu gây xơ gan trên thế giới và Việt
Nam. Tuy nhiên, nguy cơ xơ gan giữa nam
và nữ cũng như giữa các nhóm đối tượng

nghiên cứu khác nhau. Qua nghiên cứu này,
chúng tôi thấy tỷ lệ xơ gan có nhiễm HBV ở
nam gấp 5,7 lần so với nữ. Kết quả này phù
hợp với nghiên cứu của Phạm Văn Thắng
(2005): xơ gan ở nam chiếm 80%, nữ 20%
[1]. Một trong những lý do dễ nhận thấy là
96


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014
tỷ lệ uống rượu bia ở nam giới Việt Nam
cao hơn nhiều so với nữ, đây là một trong
yếu tố chính thúc đẩy những người nhiễm
HBV tiến triển thành viêm gan mạn, xơ gan,
ung thư gan. Ở người uống rượu nhiều,
nguy cơ của họ cao gấp 16 lần so với
người không uống hoặc uống ít rượu. Đây
có thể là nguyên nhân chính dẫn đến số BN
xơ gan ở nam cao hơn ở nữ.
BN xơ gan trẻ nhất 21, già nhất 90 tuổi,
đỉnh của đồ thị phân bố ở vùng 40 - 49 tuổi
và độ tuổi trung bình bị xơ gan là 53,5 
14,8 tuổi. Nhóm 60 - 69 tuổi chiếm tỷ lệ cao
nhất (26,7%), nhóm > 80 tuổi chiếm tỷ lệ ít
nhất (3,3%). Ở nam, nhóm 40 - 49 tuổi
chiếm tỷ lệ cao nhất (21,67%), ở nữ nhóm
60 - 69 chiếm tỷ lệ cao nhất (8,33%). Kết
quả này phù hợp với nghiªn cøu của
Phạm Văn Thắng (2005), tuổi trung bình là

52,5  11,1, nhóm tuổi có tỷ lệ cao nhất:
40 - 49 (35%), nhóm có tỷ lệ cao thứ 2:
50 - 59 tuổi (25%) [1].
Nghiên cứu của Mi Sung Park và CS
(2013) trên 330 BN xơ gan có nhiễm HBV,
tuổi trung bình là 44 tuổi [7], kết quả nghiên
cứu của Firedrich-Rust và CS (2010): tuổi
trung bình của BN xơ gan là 50  13 tuổi.
Trong hầu hết các quần thể có tỷ lệ xơ
gan thấp, tỷ lệ xơ gan có đồ thị tăng tuyến
tính với tuổi tăng. Ở các quần thể này, tuổi
trung bình mắc xơ gan cao hơn so với quần
thể có tỷ lệ mắc cao và trung bình. Ngược
lại, trong các quần thể có tỷ lệ mắc cao, đồ
thị thường tạo đỉnh ở giữa và giảm dần về 2
phía. Ngoài ra, khi xem xét sự phân bố BN
xơ gan theo tuổi và giới cho thấy tỷ lệ mắc
xơ gan ở nam cao nhất 40 - 49 tuổi, trong
khi ở nữ 60 - 69 tuổi. Như vậy, nam có xu
hướng tiến triển thành bệnh lý xơ gan
nhanh hơn nữ và thường đạt đỉnh ở độ tuổi
trẻ hơn.

* Đặc diểm lâm sàng của BN xơ gan:

Biểu đồ 1: Triệu chứng lâm sàng của
nhóm BN.
Số lượng BN có triệu chứng mệt mỏi
chiếm tỷ lệ cao nhất, trong khi chỉ có 19/60
BN (31,67%) vào viện có triệu chứng gan

to. Tỷ lệ BN vào viện với lý do mệt mỏi
chiếm tỷ lệ cao nhất (88,33%). Tuy nhiên,
đây là triệu chứng không đặc hiệu và rất dễ
nhầm lẫn với các bệnh lý khác. Hai triệu
chứng khác là vàng da và tuần hoàn bàng
hệ cũng gặp tương đối phổ biến ở nhóm
BN xơ gan (73,33%), nhưng đây không
phải là những dấu hiệu điển hình giúp phát
hiện sớm BN xơ gan. Ngoài ra, các triệu
chứng có giá trị trong chẩn đoán xơ gan là
gan to, lách to, phù, cổ chướng chỉ xuất
hiện < 50% trong số BN nghiên cứu.
Theo Phạm Văn Thắng (2005), các triệu
chứng lâm sàng ở BN xơ gan: mệt mỏi
(100%), rối loạn tiêu hóa (100%), cổ
chướng (80%), vàng da (72%), tuần hoàn
bàng hệ (67,5%), gan to (42,5%), lách to
(38%) [1].
Vê triệu chứng lâm sàng ở BN xơ gan,
những triệu chứng đặc hiệu cho bệnh gan
mật không phải là triệu chứng thường xuất
hiện nhất, hầu hết BN đều có những dấu
hiệu lâm sàng chung chung, không đặc hiệu
như mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa, nếu chỉ dựa

97


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014
trên triệu chứng lâm sàng thì rất khó chẩn

đoán sớm và chính xác BN xơ gan. Vì vậy,
hiện nay phải kết hợp giữa khám lâm sàng
với kết quả nhiều phương pháp cận lâm
sàng khác để có chẩn đoán xác định cuối
cùng.
* Kết quả phân loại Child - Pugd:
Child A: 21 BN (35%); Child B: 39 BN
(65%).

Kết quả nghiên cứu định lượng nồng độ
A2M của nhóm chứng (bình thường khỏe
mạnh) phù hợp với giá trị bình thường.
Nồng độ A2M ở BN xơ gan (2,18 ± 0,6 g/l)
tăng so với nhóm chứng (1,57 ± 0,31 g/l),
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001).
Bảng 4: Nồng độ A2M theo phân loại
Child - Pugd.

2. Nồng độ A2M ở BN xơ gan.
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh A2M
tăng cao trong hội chứng thận hư và điều
này ít ảnh hưởng đến sức khỏe và không
biểu hiện bằng triệu chứng trên lâm sàng,
nhưng nó có thể được sử dụng như một
dấu ấn trong chẩn đoán và theo dõi bệnh lý
của thận. Ở BN xơ gan, các tÕ bµo gan bị
suy chức năng giảm tổng hợp A2M, nhưng
do quá trình tăng sinh tổ chức xơ, nguyên
bào sợi làm gia tăng quá trình sản xuất
A2M. Do đó, nồng độ A2M sẽ thay đổi nhất

định trong bệnh lý xơ gan, nhất là ở giai
đoạn xơ gan nặng khi chức năng chuyển
hóa protein của gan bị ảnh hưởng nghiêm
trọng.
Bảng 3: Nồng độ A2M theo nhóm bệnh
và nhóm chứng.

A2M
(g/l)

(n = 30)

(n = 60)

 ± SD

1,57 ± 0,31

2,18 ± 0,6

Tối thiểu - tối đa

1,14 - 1,92

0,95 - 3,75

p

< 0,001

Nồng độ A2M ở BN xơ gan tăng so với
nhóm chứng, sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê (p < 0,001). Giá trị bình thường của nồng
độ A2M trong huyết tương là 1,3 - 3 g/l.

A2M
(g/l)

B

A
(n = 21)

(n = 39)

 ± SD

2,12 ± 0,7

2,21 ± 0,54

Tối thiểu-tối đa

0,95 - 3,75

1,27 - 3,49

p

> 0,05

Nồng độ A2M ở BN xơ gan Child B tăng
so với nhóm Child A, nhưng sự khác biệt
này không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
Mircea Grigorescu và CS so sánh giá trị các
yếu tố fibrotest giữa nhóm BN không xơ
gan và nhóm BN xơ gan do nhiễm HCV
mạn tính cho kết quả: nồng độ A2M ở nhóm
chưa xơ gan là 2,84 ± 0,08 g/l, thấp hơn có
ý nghĩa nhóm xơ gan (3,5 ± 0,05 g/l), sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) [3,
4]. Shoukat Ali Arain và CS thực hiện trên
98 BN xơ gan và viêm gan mạn tính hoạt
động do virut viêm gan C cho kết quả nồng
độ A2M ở nhóm BN xơ gan là 2,56 ± 0,64
g/l, cao hơn nhóm BN chưa xơ gan (2,24 ±
0,55 g/l) [5]. Sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê (p < 0,005).
Vlad Ratziu và CS nghiên cứu trên 267
BN gan nhiễm mỡ, nhưng không nghiện
rượu thấy ở nhóm BN chưa xơ gan, nồng
độ A2M là 1,68 ± 0,05, thấp hơn ở nhóm
BN xơ gan (1,76 ± 0,7 g/l), sự khác biệt có
ý nghĩa thống kê với p < 0,001 [6].

98


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014
KẾT LUẬN

Nghiên cứu trên cho thấy kết quả nồng
độ A2M trong huyết tương của BN xơ gan
cao hơn nhóm chưa có xơ gan trong giai
đoạn tiến triển xơ gan, chưa thấy sự khác
biệt. So sánh với nhiều nghiên cứu khác
thấy sự khác biệt nồng độ A2M trong giai
đoạn tiến triển xơ gan ở nhóm BN F0-F1
thấp hơn nhóm F2-F4. Vì vậy, muốn tìm
hiểu về mối liên quan giữa nồng độ A2M
trong huyết tương với tiến triển của bệnh lý
xơ gan cần có thêm nghiên cứu với cỡ mẫu
lớn hơn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Phạm Văn Thắng. Nhận xét một số đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN xơ gan và
ung thư biểu mô tế bào gan sau xơ gan. Luận
văn Thạc sỹ Y học. Học viện Quân y. 2005.
2. Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal
hypertension. In: The liver and portal hypertension.
Edited by CG Child. Philadelphia, Saunders.
1964, pp.50-64.

3. Naveau et al. Diagnostic and prognostic
values of non-invasive biomarkers of fibrosis in
patients with alcoholic liver disease. Hepatology.
2009, 49 (2), pp.97-10.
4. Mircea Grigorescu, Mihaela Rusu et al.
The fibrotest value in discriminating between
insignificant and significant fibrosis in chronic
Hepatitis C patients. The Romanian experience,

J Gastrointestin Liver Dis. 2010, Vol 16. No 1, 34, 37.
5. Shoukat Ali Arain, Qamar Jamal, Amir Omair.
Liver score is predictive of both liver fibrosis and
activity in chronic hepatitis C. World J Gastroenterol.
2011, November 7, 17 (41), pp.4607-4613.
6. Vlad Ratziu, Julien. Diagnostic value of
biochemical marker (Fibrotest - Fibro SURE) for
the prediction of liver fibrosis in patient with non alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol.
2006, Feb, 14, 6, 6.
7. Mi Sung Park, Beom Kyung Kimet al.
Discordance between liver biopsy and fibrotest
in assessing liver fibrosis in chronic hepatitis B.
2013. Published online 2013 February 6. doi:
10.1371/journal.pone.0055759, PMCID: PMC3566034].

99


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014

100