Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 6 bệnh nhân Mucopolysaccharidosis týp VI

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA
6 BỆNH NHÂN MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TÝP VI
Lê Thị Thúy Hằng*; Vũ Chí Dũng**; Cấn Thị Bích Ngọc**
Nguyễn Thị Yến***; Trịnh Thanh Hùng****
TÓM TẮT
Mục tiêu: mô tả đặc điểm lâm sàng, định lượng glycosaminoglycan toàn phần trong nước
tiểu, hoạt độ enzym trong máu cho 6 bệnh nhi mucopolysaccharidosis VI (MPS VI) tại Bệnh
viện Nhi TƯ. Đối tượng và phương pháp: 6 bệnh nhân (BN) MPS VI được chẩn đoán dựa trên
phân tích các dữ liệu lâm sàng và hoạt độ enzym. Kết quả: tuổi chẩn đoán trung bình 3,73 ±
3,48; 6/6 ca có bộ mặt thô; cứng khớp, biến dạng xương, bụng to bè có thoát vị rốn, hay bị
viêm đường hô hấp 4/6 ca; lùn, đục giác mạc, tổn thương tim bẩm sinh và chèn ép tủy sống 3/6
ca; rậm lông, nhiều mảng xanh tím ở lưng mông, chậm phát triển tinh thần, nghe kém 2/6 ca;
gan to, thoát vị bẹn 1/6 ca. Kết luận: đo glycosaminoglycans nước tiểu, hoạt độ enzym trong
máu sẽ giúp phát hiện bệnh sớm, tiên lượng mức độ nặng của bệnh, lựa chọn phương pháp
điều trị thích hợp, cải thiện chất lượng cuộc sống cho BN.
* Từ khóa: Mucopolysaccharidosis (MPS); Glycosaminoglycans (GAGs); Bệnh nhi; Đặc điểm
lâm sàng cận lâm sàng.

Research on Clinical, Subclinical Characteristics of 6 Patients
Affected with Mucopolysaccharidosis Type VI
Summary
Objectives: To describe clinical characteristics and to identify GAGs in urine, enzyme
activities on 6 patients with MPS VI. Subjects and methods: 6 cases with MPS VI are classified
based on the analysis of clinical data and enzyme activity at the National Hospital of Pediatrics.
Results: Mean age of diagnosis was 3.73 ± 3.48 years. The clinical symptoms included:
coarsened facial features 6/6 patients; joint stiffness, bone deformation, umbilical hernia,
restrictive and obstructive airway disease 4/6 patients; growth retardation, cloudy cornea,
valvular heart disease and spinal cord compression 3/6 patients; hirsutism, mental retardation,
and hearing loss 2/6 patients; hepatomegaly and inguinal hernia 1/6; elevated GAGs levels in

their urine, low ARSB activity in leukocytes. Conclusions: clinical analysis, GAGs in urine and
enzyme activity measurements can help classify types of MPS. Based on this classification,
proper treatment will be established.
* Key words: Mucopolysaccharidose; Glycosaminoglycans; Pediatric patients; Clinical,
subclinical characteristics.
* Bệnh viện Quân y 103
** Bệnh viện Nhi Trung ương
*** Đại học Y Hà Nội
**** Bộ Khoa học Công nghệ
Người phản hồi (Corresponding): Lê Thị Thúy Hằng ()
Ngày nhận bài: 08/08/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/09/2016
Ngày bài báo được đăng: 26/09/2016

108


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016

ĐẶT VẤN ĐỀ
Mucopolysaccharidosis VI (MPS VI)
hoặc hội chứng Maroteaux - Lamy là một
bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc
thể thường, do thiếu hụt enzym N
acetylgalactosamine
4
sulfatase
(arylsulfatase B, ARSB) của lysosome,
đây là yếu tố cần thiết để giáng hóa
dermatan sulfate và chondroietin sulfate.
Thiếu hụt enzym này làm cho GAGs

không thể chuyển hóa tích lũy dần ở các
tổ chức khác nhau trong cơ thể. Tỷ lệ
mắc dao động từ 0,05 - 0,43/100.000 trẻ
sơ sinh [1, 2]. Bệnh gây tổn thương đa cơ
quan: chậm phát triển thể chất (lùn), bộ
mặt thô dần (nổi bật là trán dô, gờ xương
trên hốc mắt nổi rõ, mũi tẹt, sống mũi gãy,
cánh mũi to, môi dày, lưỡi to), cong vẹo
cột sống, xẹp các đốt sống, chèn ép tủy
sống, biến dạng lồng ngực, cứng khớp
gây hạn chế vận động, đục giác mạc,
thường có tổn thương van tim, nghe kém,
da có nhiều mảng sắc tố, lông tóc rậm,
hay mắc các bệnh đường hô hấp, có thể
gan to, thoát vị rốn hay bẹn, các bất thường
về răng và lợi, ít bị chậm phát triển tinh
thần. Ở mức độ nặng, bệnh thường khởi
phát sớm trước 2 tuổi, tổn thương nhiều
cơ quan, tiến triển nhanh. Mức độ trung
bình: khởi phát ở giai đoạn tuổi thiếu
niên, tổn thương ít cơ quan, tiến triển
chậm. Mức độ nhẹ: khởi phát sau 20 tuổi,
tổn thương ít cơ quan, tiến triển chậm, ít
ảnh hưởng đến vận động. Theo các
nghiên cứu, giá trị GAGs nước tiểu có liên
quan đến mức độ nặng của bệnh [1, 3].
Tại Việt Nam, việc phát hiện và chẩn
đoán bệnh còn muộn do chưa sàng lọc
trước sinh hay sơ sinh, việc điều trị bệnh
còn là vấn đề nan giải. Xuất phát từ

những yêu cầu thực tế trên, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu này với những mục tiêu:
Mô tả đặc điểm lâm sàng, định lượng
glycosaminoglycans toàn phần trong
nước tiểu, hoạt độ enzym trong máu của
bệnh nhi MPS VI.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Đối tượng nghiên cứu.
6 BN được chẩn đoán MPS VI tại
Khoa Nội tiết, Bệnh viện Nhi Trung ương
từ tháng 11 - 2011 đến 5 - 2015. Lựa
chọn BN dựa vào tiêu chuẩn của Albano
và CS (2000) [4] gồm:
- Tiêu chuẩn lâm sàng: chậm phát triển
thể chất (đo cân nặng và chiều cao), rối
loạn phát triển hình thái (bộ mặt thô, rậm
lông, mảng sắc tố ở da, biến dạng xương
khớp, cứng khớp, có thể thoát vị rốn hoặc
thoát vị bẹn), đục giác mạc (khám mắt),
gan, lách có thể to, có thể giảm thính lực
(khám chuyên khoa tai mũi họng), có thể
có bệnh lý van tim, suy tim (siêu âm tim),
chậm phát triển tinh thần (đánh giá dựa
vào đo IQ hoặc DQ).
- Tiêu chuẩn xét nghiệm: GAG toàn
phần trong nước tiểu tăng, hoạt độ enzym
arylsulfatase B trong máu giảm. Kết quả
được đối chiếu với giá trị tham chiếu của

labo
2. Phương pháp nghiên cứu.
Mô tả cắt ngang, cỡ mẫu thuận tiện.
BN được thăm khám lâm sàng, khai
thác phả hệ gia đình, làm xét nghiệm
đánh giá chức năng các cơ quan tại Bệnh
viện Nhi Trung ương, định lượng GAGs
nước tiểu và hoạt độ enzym tại Labo
Nghiên cứu về bệnh lysosom của khu vực
châu Á, Bệnh viện Trường Đại học Quốc
gia Đài Loan.
109


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016
BN được lấy 10 ml nước tiểu tươi, bảo
quản bằng gel lạnh và phân tích GAGs
trong vòng 3 ngày. Tiến hành định lượng
GAGs trong nước tiểu theo phương pháp
dimethyl-methylene blue (DMB) binding
assay sử dụng BlyscanTM Sulfated
Glycosaminoglycan Assay Kit từ Biocolor
Ltd (www.biocolor.co.uk). Đo lượng DMB
gắn với sulfated glycosaminoglycan bằng
quang phổ trắc quang ở bước sóng 656
nm. Tính nồng độ GAGs theo đơn vị mg
GAGs/g creatinin [5].

Bảo quản bệnh phẩm 10 ml máu
chống đông bằng K3-EDTA bằng gel

lạnh, ly tâm tách bạch cầu, ủ với cơ chất
đặc hiệu theo quy trình và đọc kết quả
trên máy quang phổ kế huỳnh quang
Shimadzu RF-1501 [6].
Đề tài được sự chấp thuận của Hội
đồng Y đức, Bệnh viện Nhi Trung ương
(ngày chấp thuận 21 - 2 - 2012), được sự
đồng ý của cha mẹ BN, đảm bảo tính bí
mật cho đối tượng nghiên cứu.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
Nghiên cứu của chúng tôi có 6 BN MPS VI, MPS VI là bệnh di truyền lặn liên kết
nhiễm sắc thể thường nên tỷ lệ gặp ở nam và nữ ngang nhau. Ở nghiên cứu này, tỷ lệ
nam/nữ là 1/1. Tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên trung bình 1 ± 1, tuổi chẩn đoán
trung bình 3,73 ± 3,48.
Bảng 1: Tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên và tuổi chẩn đoán của BN.
Đặc điểm
Tuổi xuất hiện triệu
chứng đầu tiên
Tuổi chẩn đoán

BN
Số 1

Số 2

Số 3

Số 4

Số 5

Số 6

18 tháng

16 tháng

24 tháng

8 tháng

5,5 tháng

Ngay sau
sinh

70,5 tháng
(5,87 tuổi)

86,5 tháng
(7,2 tuổi)

45,5 tháng
(3,8 tuổi)

43 tháng
(3,58 tuổi)

5,5 tháng

3 tháng

4/6 BN có thời gian từ khi xuất hiện
triệu chứng đầu tiên đến khi được chẩn
đoán bệnh khá dài, trong đó 2 BN được
chẩn đoán khá muộn sau 6 tuổi, 2 BN sau
3 tuổi, 2 BN được chẩn đoán sớm trước 6
tháng, trong đó 1 BN được sàng lọc do đã
có chị gái bị bệnh. Nghiên cứu của Sung
Yoon Cho và CS, tuổi chẩn đoán trung
bình 3 tuổi 4 tháng [2]. Nghiên cứu của
Marion và CS: tuổi chẩn đoán của 12 BN
là 5,45 ± 4,75 [7]. Theo Piranit Nik
Kantaputra và CS, tuổi chẩn đoán của 17
BN là 9,125 ± 8,625 [8].
110

* Triệu chứng đầu tiên của BN MPS VI:
Chậm nói: 1 BN; mặt thô: 1 BN; rậm
lông: 1 BN; cứng khớp: 3 BN.
* Các triệu chứng lâm sàng:
Bộ mặt thô: 6/6 BN; đục giác mạc: 3/6
BN; biến dạng xương: 4/6 BN; tổn thương
van tim: 3/6 BN; cứng khớp: 4/6 BN; rậm
lông: 2/6 BN; hay mắc bệnh hô hấp: 4/6
BN; mảng sắc tố trên da: 2/6 BN; bụng to
bè: 4/6 BN; chậm phát triển tinh thần: 2/6
BN; thoát vị rốn: 4/6 BN; nghe kém: 2/6
BN; lùn: 3/6 BN; gan to: 1/6 BN; chèn ép

tủy sống: 3/6 BN; thoát vị bẹn: 1/6 BN.


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016
Hầu hết BN khi mới đẻ ra có hình dạng
bình thường, tuy nhiên ở 2 BN đến sớm
đã thấy có biểu hiện bộ mặt thô, triệu
chứng này gặp 6/6 BN MPS nhưng lại ít
được để ý đến. Các triệu chứng khác rõ
nét dần từ 1 đến 3 tuổi. Triệu chứng bộc
lộ sớm để người nhà lo lắng thường là
cứng khớp. Triệu chứng bộ mặt thô (6/6
ca) tương tự kết quả của Azevedo (2004)
[8] và Piranit Nik Kantaputra (2014) [8, 9].
Triệu chứng biến dạng xương, cứng khớp
(4/6 ca) thấp hơn nghiên cứu của 2 tác
giả trên (> 90%), có thể do 2 BN này
được chẩn đoán sớm chưa đến giai đoạn
bộc lộ triệu chứng, đây là những triệu
chứng gợi ý chẩn đoán sớm. Triệu chứng
bụng to bè có thoát vị rốn gặp 4/6 ca, của
Azevedo là 92,9%, Piranit 52,9%. Triệu
chứng hay mắc các bệnh viêm đường hô
hấp (4/6 ca) cao hơn nhiều so với 2

nghiên cứu trên (28,6 - 35,3%), có thể do
bị ảnh hưởng bởi yếu tố môi trường.
Triệu chứng lùn, đục giác mạc và có tổn
thương van tim ở 2 nghiên cứu trên cũng
chiếm tỷ lệ khả cao (> 80%), đây cũng là

những triệu chứng gợi ý chẩn đoán sớm.
Triệu chứng chèn ép tủy sống (3/6 ca)
cao hơn nghiên cứu của Piranit (29,4%)
[8], triệu chứng này góp phần làm hạn
chế vận động nhanh dẫn đến tàn phế.
Triệu chứng rậm lông, mảng sắc tố trên
da, chậm phát triển tinh thần và nghe kém
2/6 ca. Azevedo và Pirapic gặp > 90% BN
có biểu hiện rậm lông, 40 - 50% BN có
triệu chứng nghe kém, khoảng 6% có
biểu hiện chậm phát triển tinh thần. Triệu
chứng gan to và thoát vị bẹn thấp hơn so
với kết quả nghiên cứu của Azevendo và
Pirapic (khoảng 40%) [8, 9].

Bảng 2: GAGs trong nước tiểu và hoạt độ enzym.
Đặc điểm cận lâm sàng và
thể lâm sàng
GAGs (mg GAGs/g creatinin)
Arylsulfatase B (92,3 ± 49,6 nmol/mg
Prot/hrs)
Thể lâm sàng

BN
Số 1

Số 2

Số 3

Số 4

Số 5

Số 6

622,85

652,99

748,5

730,06

1864,04

244,06

0

0

3,90

4,57

6,28

2,18

Nặng

Nặng

Nặng

Nặng

Nặng

Nặng

Trong nước tiểu, lượng GAGs của BN
không chuyển hoá được bị ứ đọng khá
cao và hoạt động enzym trong máu BN
giảm nhiều. Marion và Piranit nhận xét
những BN có mức GAGs cao hơn có tiên
lượng bệnh xấu hơn [7, 8]. Hoạt độ
enzym arylsulfatase trong bạch cầu hạt
giảm nhiều.
Ở Việt Nam BN MPS VI, cũng như BN
MPS khác thường được phát hiện muộn
và chẩn đoán muộn, do đó điều trị ít hiệu

quả, BN phải chịu nhiều di chứng nặng.
Nghiên cứu của chúng tôi gợi ý cho bác
sỹ dựa vào triệu chứng xuất hiện sớm
như bộ mặt thô, cứng khớp đi kèm với
triệu chứng: biến dạng xương (thường là
cột sống hay lồng ngực), bụng to bè có

thoát vị rốn hoặc bẹn, lùn, đục giác mạc,
tổn thương van tim, chậm phát triển tâm
thần, nghe kém, có thể gan to để phát
hiện bệnh. Tiến hành xét nghiệm kiểm tra
chức năng các cơ quan, xét nghiệm
GAGs nước tiểu, đo hoạt độ enzym trong
111


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016
máu, phát hiện đột biến gen cho từng BN
để phục vụ quá trình điều trị và tư vấn di
truyền cho gia đình BN.
KẾT LUẬN
Nghiên cứu trên 6 BN MPSVI, chúng
tôi nhận thấy: tuổi phát hiện bệnh thường
muộn (sau 3 tuổi). Cứng khớp là triệu
chứng thường được các gia đình phát
hiện để đưa con đi khám. 6/6 BN có bộ
mặt thô. Triệu chứng biến dạng xương
4/5 BN, cứng khớp, bụng to bè có thoát vị
rốn, hay mắc các bệnh viêm đường hô
hấp. 3/6 BN chậm phát triển chiều cao,
đục giác mạc, tổn thương van tim, chèn
ép đốt sống cổ. Biểu hiện rậm lông, nghe
kém và chậm phát triển tinh thần gặp 2/6
BN. 1/6 BN có biểu hiện gan to và thoát vị
bẹn. GAGs nước tiểu tăng cao, hoạt độ
enzym trong bạch cầu hạt giảm phù hợp
thể bệnh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Vassili Valayannopoulos, Helen Nicely
et al. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet Journal
of Rare diseases.2010, 5, p.5.
2. Sung Yoon Cho, Young Bae Sohn et al.
An overview of Korean patients with
Mucopolysaccharidosis
and
collaboratin
through the Asia Pacifie MPS Network.
Intractable & Rare Diseases Research. 2014,
3 (3), pp.79-86.
3. Wei-Dong Jin, Christine E Jackson et al.
Mucopolysaccharidosis type VI: Identification

112

of three mutations in the arylsulfatase B gene
of patients with the severe and mild
phenotypes provides molecular evidence for
genetic heterogeneity. Am J Hum Genet.
1992, 50, pp.795-800.
4. Albano LMJ, Sugayama SMMS, Bertola
RD et al. Clinical and laboratorial study of 19
cases of mucopolysaccharidoses. Revista do
Hospital das Clinicas. 2000, 55 (6), pp.213-218.
5. De Jong JG, Wevers RA, Laarakkers C
et al. Dimethylmethylene blue-based
spectrophotometry of glycosaminoglycans in
untreated urine: a rapid screening procedure

for mucopolysaccharidoses. Clin Chem; Available:
/>PMID: 2503262. 1989, 35, pp.1472-1477.
6. Wenger DA, Williams C et al. Screening
for lysosomal disorders. In: Hommes FA
Techniques in diagnostic human biochemical
genetics. A laboratory manual. Wiley-Liss,
New York. 1991, pp.58-617.
7. Marion M Brands, Marlanne HoogeveenWesterveld et al. Mucopolysaccharidosis type
VI phenotypes-genotypes and antibody response
to galsulfase. Orphanet Journal of Rare Diseases.
2013, 8, p.51
8. Piranit Nik Kantaputra, Hulya Kayserili et
al. Clinical manifestations of 17 patients affected
with mucopolysaccharidosis type VI and eight
novel ARSB mutations. American Journal of
Medical Genetics. Part A. DOI 10,1002/ajmg.
36489.
9. Azevedo AC, Schwartz IV et al. Clinical
and biochemical study of 28 patients with
mucopolysaccharidosis type VI. Clin Genet.
2004, 66, pp.208-213.