Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ viên felodipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo-đẩy

TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013

NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG TỚI TỐC ĐỘ
GIẢI PHÓNG DƢỢC CHẤT TỪ VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY
Vũ Thị Thanh Huyền*; Hoàng Sỹ Đường**
Nguyễn Thanh Hải***; Phạm Thị Minh Huệ**
TÓM TẮT
Viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy được bào chế
bằng phương pháp dập viên 2 lớp, sau đó bao màng bán thấm và khoan lỗ giải phóng dược
chất bằng tia lazer. Nghiên cứu ảnh hưởng của thành phần và tỷ lệ tá dược viên nhân, khối
lượng màng bao, đường kính miệng giải phóng đến giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu.
Kết quả cho thấy công thức bào chế sử dụng tá dược polyethylene oxyd (PEO) với khối lượng
phân tử lớn (5.000.000) ở lớp đẩy, PEO khối lượng phân tử nhỏ (200.000) ở lớp chứa dược
chất và natri clorid ở cả 2 lớp với tỷ lệ phù hợp giúp kiểm soát được tốc độ giải phóng dược
chất. Tỷ lệ màng bao bán thấm càng lớn, tốc độ giải phóng dược chất càng chậm; đường kính lỗ
khoan càng lớn, tốc độ giải phóng dược chất càng nhanh.
* Từ khóa: Felodipin; Viên thẩm thấu kéo - đẩy; Khoan lazer; Polyethylen oxyd.

INFLUENCE OF SOME FACTORS ON THE RELEASE PROFILES
OF FELODIPIN FROM EXTENDED RELEASE PUSH-PULL
OSMOTIC TABLETS
SUMMARY
The bilayered push-pull osmotic tablets (PPOT) of 5 mg felodipin were prepared by the
double compression method, then the core tablets were coated with cellulose acetate as a
semipermeable membrane. One releasing orifice was drilled by laser on the drug side of
PPOT. Effects of type and ratio of excipients, membrane thickness and orifice size on the
release profiles were investigated. Results showed that PPOT of felodipin containing low
molecular weight polyethylene oxyd (200.000) in the drug layer and high molecular weight
PEO (5.000.000) in the push layer with the appropriate ratio could control drug release rate
from PPOT. The osmotic agent (sodium chloride) played an important role in controlling drug

release rate. When the coating membrane thickness is increased and the releasing orifice
diameter is decreased, the drug released from PPOT is slower.
* Key words: Felodipin; Push-pull osmotic tablets; Laser drilled; Polyethylen oxyd.
* Học viện Quân y
** Trường Đại học Dược Hà Nội
** Trường Đại học Quốc gia Hà Nội
Người phản hồi (Corresponding): Vũ Thị thanh Huyền ()
Ngày nhận bài: 2/10/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 30/10/2013
Ngày bài báo được đăng: 5/11/2013

7


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013

ĐẶT VẤN ĐỀ
Để giảm số lần dùng thuốc nhưng vẫn
duy trì được nồng độ dược chất trong máu
vùng điều trị, các dạng bào chế kiểm
soát giải phóng dược chất sử dụng
nguyên lý bơm thẩm thấu đã được
nghiên cứu và phát triển. Trong số các
dạng bơm thẩm thấu, bơm thẩm thấu kéo đẩy (push-pull osmotic pump - PPOP) có
nhiều ưu điểm như dễ duy trì tốc độ giải
phóng dược chất theo động học bậc không
đến khi giải phóng hết dược chất, thích
hợp để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo
dài cho nhiều loại dược chất khác nhau,
đặc biệt là dược chất có độ tan thấp. Viên
thẩm thấu kéo - đẩy cấu tạo gồm hai lớp:

lớp thứ nhất chứa dược chất, lớp thứ hai
đóng vai trò đẩy thường là các polyme có
khả năng trương nở tạo lực đẩy. Viên
được bao bằng màng bán thấm, có khoan
miệng giải phóng dược chất chính giữa
mặt viên ở lớp chứa dược chất [1, 2, 4].
Felodipin là thuốc chẹn kênh canxi có
tính chọn lọc cao trên mạch, dùng trong
điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn
định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến
trong nước. Mặc dù hấp thu gần như hoàn
toàn qua đường tiêu hoá và thời gian bán
thải dài (11 - 16 giờ), nhưng felodipin có độ
tan trong nước rất thấp, nên các dạng viên
quy ước thường có sinh khả dụng không
cao [5]. Nhằm ứng dụng công nghệ bơm
thẩm thấu trong bào chế felodipin để cải
thiện sinh khả dụng và kiểm soát giải
phóng dược chất, chúng tôi tiến hành
9

nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: Đánh
giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc
thành phần viên nhân và màng bao đến tốc
độ giải phóng dược chất từ viên felodipin 5
mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm
thẩm thấu kéo - đẩy.
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Nguyên liệu và thiết bị.

* Nguyên liệu: felodipin (tiêu chuẩn
USP 32), polyethylen oxyd - PEO
(POLYOX™ WSR N-80 200.000,
POLYOX™ WSR Coagulant 5.000.000),
cellulose acetat (Opadry CA), lactose
monohydrat, avicel, natri clorid, magnesi
stearat, aceton, ethanol, sắt (II) oxyd (chất
màu). Các tá dược và dung môi đạt tiêu
chuẩn BP/USP; tinh khiết hóa học hoặc
nhà sản xuất.
* Thiết bị nghiên cứu:
- Máy dập viên tâm sai KROSCH (Đức).
- Máy bao phim Vanguard.
- Máy khoan lazer EPILOG Helix (Mỹ).
- Máy đo độ cứng viên nén ERWEKA
TBH 20 (Đức).
- Máy thử hòa tan tự động VanKel VK
7010.
- Máy đo độ mài mòn ERWEKA TAR
120 (Đức).
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.
* Phương pháp bào chế:


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013

- Phương pháp bào chế viên nhân 2
lớp: sử dụng phương pháp dập thẳng, mỗi
công thức bào chế 50 viên. Tất cả nguyên
liệu được nghiền mịn, rây qua rây 180

μm, riêng PEO rây qua rây 600 μm. Cân
và trộn đều riêng các thành phần của lớp
chứa dược chất và lớp đẩy theo nguyên
tắc trộn bột kép (trừ tá dược trơn). Sắt
oxyd được đưa vào lớp đẩy để có màu
phân biệt trong quá trình khoan lazer. Dập
viên 2 lớp với chày cối có đường kính 9
mm: trộn tá dược trơn, cân khối lượng
từng lớp. Cho lớp dược chất vào cối dập
sơ bộ, thêm tiếp lớp tá dược. Dập hoàn
chỉnh thu được viên nhân 2 lớp, điều
chỉnh lực dập để độ cứng viên trong
khoảng 10 - 12 kP.
- Phương pháp bao màng bán thấm:
bằng phương pháp bao film với polyme là
cellulose acetat trong dung môi là hỗn
hợp aceton - nước. Nồng độ dịch bao 5%
polyme. Sử dụng thiết bị bao với các
thông số chính: nhiệt độ nồi bao 35 - 40oC,
tốc độ nồi bao 8 - 10 vòng/phút, tốc độ
phun dịch 4 - 5 ml/phút và áp suất phun
1,8 atm.
- Phương pháp khoan miệng giải phóng:
sau khi bao viên, để ổn định màng bao 48
giờ ở nhiệt độ phòng. Sau đó, tiến hành
khoan miệng giải phóng chính giữa bề
mặt lớp chứa dược chất bằng thiết bị
khoan lazer EPILOG Helix. Cài đặt thông
số năng lượng chùm tia và tốc độ chiếu tia
để có đường kính lỗ khoan xác định.

- Phương pháp đánh giá viên nhân:
+ Độ cứng: sử dụng máy đo độ cứng viên
nén ERWEKA TBH 20.
+ Độ mài mòn: sử dụng thiết bị đo độ mài mòn
ERWEKA TAR 120 (USP 32), yêu cầu độ mài
mòn < 1%.
+ Định lượng felodipin trong viên bằng
phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao theo
Dược điển Mỹ USP 32 [3]: với các điều kiện:
dung dịch đệm phosphat pH = 3 ± 0,05, pha
động: hỗn hợp dung dịch đệm phosphat pH = 3
± 0,05: acetonitril:methanol (2:2:1), cột C18:
4,6 × 150 mm, nhồi hạt L1 (5 µm), tốc độ dòng 1
ml/phút, detector 362 nm, thể tích tiêm mẫu 40
µl.
Tính hàm lượng (%) felodipin trong thành
phần của viên so với nhãn theo công thức:
Hàm lượng (%) felodipin =

500 x Cc x St
x 100
1000 x Sc

Trong đó: Cc là nồng độ µg/ml của felodipin
dung dịch chuẩn; St, Sc là diện tích pic thu
được từ dung dịch thử và dung dịch chuẩn
tương ứng.
Yêu cầu hàm lượng viên từ 90 - 110%.
- Phương pháp đánh giá viên bao:

+ Phương pháp tính khối lượng màng bao:
Tỷ lệ (%) khối lượng tăng lên của viên trước
và sau khi bao tính theo công thức:

Trong đó: m1, m2 là khối lượng viên
trước và sau khi bao (mg).
+ Kiểm tra đường kính miệng giải
phóng dược chất bằng kính hiển vi quang
học với nguồn sáng ngoài. Tiến hành đo
10 viên, lấy giá trị trung bình.

* Phương pháp đánh giá:

10


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013

+ Thử nghiệm hòa tan: sử dụng máy
thử hòa tan tự động VanKel VK 7010,
thiết bị cánh khuấy, chế độ thả viên bằng
tay, nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,50C,
tốc độ cánh khuấy 50 vòng/phút, môi
trường thử hòa tan 500 ml dung dịch đệm
phosphat 0,1M pH 6,5 có 1% natri lauryl
sulfat. Định lượng dược chất giải phóng
bằng phương pháp đo quang tại bước
sóng 238 nm.
So sánh các đồ thị giải phóng bằng hệ
số f2 (hệ số f2: thể hiện sự giống nhau của

2 đường cong giải phóng dược chất, được
quy định bởi Cơ quan Quản lý Thuốc và
Thực phẩm Mỹ (FDA) và Cơ quan Đánh
giá các Sản phẩm Y học châu Âu
(EMEA)):

Peppas. Căn cứ vào giá trị AIC, xác định
mô hình giải phóng phù hợp với dạng bào
chế nhất. Công thức tính giá trị AIC:

Trong đó: n là cỡ mẫu; δ là phương sai;
p là số tham số trong mô hình.
So sánh giá trị AIC khi khớp vào mô
hình động học. Giá trị AIC nhỏ nhất
tương ứng với mô hình phù hợp nhất.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ
BÀN LUẬN
1. Kết quả nghiên cứu ảnh hƣởng
của tá dƣợc viên nhân đến giải phóng
dƣợc chất từ viên thẩm thấu.
Để đánh giá ảnh hưởng của tá dược
trong viên nhân 2 lớp đến tốc độ giải
phóng dược chất từ viên thẩm thấu kéo -

Trong đó: n là số điểm lấy mẫu;
Ri, Ti là tỷ lệ (%) giải phóng dược chất
tại thời điểm i của mẫu đối chiếu và mẫu
thử.
- Nghiên cứu mô hình động học giải

đẩy, khảo sát một số thành phần dự đoán
có khả năng ảnh hưởng nhiều đến quá
trình trương nở và tốc độ đẩy dược chất
khỏi viên.

phóng:
Sử dụng phần mềm Splus 8.0, phân
tích dữ liệu hòa tan của công thức theo
mô hình động học bậc 0, bậc 1, Higuchi,
Weibuill, Hixson - Crowell, Korsmeyer Bảng 1: Thành phần các công thức M1, M2, M3, M4.
THÀNH PHẦN (mg)

11

M1

M2

M3

M4


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013

Lớp dược chất

Lớp đẩy

Felodipine

5

5

5

5

PEO WSR N-80

90

90

70

70

Natri clorid

15

15

15

15

Avicel

25

25

45

45

Lactose

45

45

45

45

Magnesi stearat

0,9

0,9

0,9

0,9

PEO WSR coagulant

50

40

50

40

Natri clorid

15

15

15

15

Avicel PH101

15

25

15

25

Lactose

30

30

30

30

Red ion oxide

0,55

0,55

0,55

0,55

Magnesi stearat

0,55

0,55

0,55

0,55

Khối lượng màng bao: 12%

Kích thước miệng giải phóng: 0,5 mm

Viên được thử độ hòa tan theo phương pháp đã trình bày.

12


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013

Hình 1: Đồ thị giải phóng felodipin từ các mẫu viên M1, M2, M3, M4.
Từ kết quả thử độ hòa tan, chúng tôi thấy khi thay đổi tỷ lệ PEO N80 trong lớp
dược chất và/hoặc PEO coagulant ở lớp đẩy, khả năng giải phóng dược chất thay đổi.
- Mẫu M1 có thời gian tiềm tàng (Tlag) 10%. Trong khi lớp đẩy không đổi, tốc
hơn 1 giờ, giải phóng hoàn toàn dược độ giải phóng tăng rất lớn (CT M3-M1;
chất sau 13 giờ, đồ thị giải phóng tuyến M4-M2)). Lượng PEO WSR coagulant
tính trong khoảng 1 - 11 giờ theo phương ở lớp đẩy tăng, trong khi lớp dược chất
trình động học bậc 0 y = 8,90x - 3,42, không đổi, tốc độ giải phóng dược chất
hệ số R2 = 0,975.
cũng tăng nhưng không nhiều bằng lớp
- Mẫu M2 có Tlog khoảng 2 giờ, giải dược chất (CT M2-M1; M4-M3).
phóng gần hết dược chất sau 16 giờ, đồ
thị giải phóng tuyến tính trong khoảng
2 - 16 giờ theo phương trình động học
bậc 0: y = 6,72x - 10,95, hệ số R2 = 0,996.
- Các mẫu M3 và M4 giải phóng dược
chất chậm.
Trong phạm vi khảo sát, lượng PEO
WSR N-80 ở lớp dược chất tăng khoảng

Để nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược

tạo áp suất thẩm thấu trong viên, tiến
hành bào chế các mẫu viên có lượng
PEO như ở công thức M2 với màng bao
chiếm 12% khối lượng viên, kích thước
miệng giải phóng 0,5 mm, nhưng chứa
tỷ lệ natri clorid khác nhau theo công
thức trong bảng sau:

Bảng 2: Thành phần công thức các mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác nhau.
THÀNH PHẦN (mg)

Lớp dược chất

Lớp đẩy

13

M2

M2.1

M2.2

Felodipine

5

5

5

PEO WSR N-80

90

90

90

Natri clorid

15

0

40

Avicel

25

40

0

Lactose

45

45

45

Magnesi stearat

0,9

0,9

0,9

PEO WSR Coagulant

40

40

40

Natri clorid

15

0

40

Avicel PH 101

25

40

0


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013

Lactose

30

30

30

Red ion oxide

0,55

0,55

0,55

Magnesi stearat

0,55

0,55

0,55

Hình 2: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên
có tỷ lệ natri clorid khác nhau.
Kết quả giải phóng dược chất cho
thấy các mẫu M2, M2.1, M2.2 có khác
nhau rõ rệt về tỷ lệ giải phóng dược
chất. Mẫu M2.1 không có natri clorid
trong cả lớp dược chất và lớp đẩy nên
chênh lệch áp suất thẩm thấu giữa 2 bên
màng bán thấm thấp, nước được hút vào
bên trong viên nhân chậm, tốc độ trương
nở của polyme kém hơn, dẫn đến tốc độ
giải phóng dược chất chậm hơn so với
mẫu M2. Mẫu M2.2, trong khoảng 1 - 6
giờ đầu, dược chất giải phóng rất chậm,
sau đó giải phóng nhanh hơn. Tuy nhiên,
lượng dược chất giải phóng vẫn thấp.
Như vậy, tá dược tạo áp suất thẩm thấu
có vai trò rất quan trọng, ảnh hưởng đến

cơ chế giải phóng dược chất từ viên
thẩm thấu. Để quá trình giải phóng dược
chất ổn định theo động học bậc 0, cần
phải duy trì áp suất thẩm thấu trong viên
nhân đạt giá trị hằng định. Vì vậy, phải
duy trì nồng độ bão hòa của các chất tạo
áp suất thẩm thấu. Tỷ lệ natri clorid trong
mẫu M2 đủ để duy trì nồng độ bão hòa
bên trong viên nhân, nên lựa chọn để tiếp

tục nghiên cứu các yếu tố thuộc về màng
bao ảnh hưởng đến giải phóng dược chất
từ viên thẩm thấu.
2. Kết quả nghiên cứu ảnh hƣởng
của độ dày màng bao đến giải phóng
dƣợc chất.

13


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013

Để đánh giá ảnh hưởng của độ dày

chế các mẫu viên nhân theo công thức

màng bao đến khả năng giải phóng dược

M2 có màng bao chiếm 10%, 12%, 15%

chất từ viên thẩm thấu, tiến hành bào

khối lượng viên.

Hình 3: Đồ thị giải phóng dược chất từ các viên có độ dày màng bao khác nhau.
Độ dày màng bao ảnh hưởng tới Tlog giải phóng rất tốt, tốc độ hút nước qua
và tốc độ giải phóng dược chất. Độ dày
màng bao càng lớn, Tlog càng dài, tốc độ

màng ổn định. Như vậy, nếu chọn công

thức viên nhân như M2, với lỗ khoan 0,5

giải phóng dược chất càng chậm và

mm, muốn kiểm soát giải phóng dược

ngược lại. Nguyên nhân là do khi độ dày

chất 12 giờ thì có thể chọn tỷ lệ màng

màng bán thấm tăng lên, tốc độ hút nước
vào trong viên nhân giảm, dẫn đến kéo

bao là 10%.

dài thời gian hòa tan, trương nở các
thành phần trong viên nhân. Do đó, dược
chất bị đẩy ra ngoài chậm hơn. Tất cả
các mẫu viên đều giải phóng theo động
học bậc 0, chỉ khác nhau về thời gian
giải phóng. Có thể thấy màng bán thấm
cellulose acetat có khả năng kiểm soát
8

3. Kết quả nghiên cứu ảnh hƣởng
của kích thƣớc miệng giải phóng dƣợc
chất.
Để đánh giá ảnh hưởng của kích
thước miệng giải phóng dược chất đến
khả năng giải phóng dược chất từ viên

thẩm thấu, tiến hành bào chế các mẫu


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013

viên nhân theo công thức M2 có màng

kích thước miệng giải phóng thay đổi

bao chiếm 12% khối lượng viên, nhưng

(0,5 mm, 0,8 mm và 1 mm).

Hình 4: Đồ thị giải phóng của các viên dược chất có
kích thước miệng giải phóng khác nhau.
Kích thước miệng giải phóng ít ảnh hưởng đến Tlog, chỉ ảnh hưởng đến tốc độ giải
phóng dược chất. Đường kính miệng giải phóng càng lớn, dược chất được giải phóng
càng nhanh. Như vậy, có thể cố định bề dày màng bao, thay đổi kích thước miệng lỗ
khoan để có thể lựa chọn được tốc độ giải phóng dược chất như mong muốn.
chất giải phóng từ viên thẩm thấu đã bào
KẾT LUẬN
Từ kết quả nghiên cứu, chúng tôi rút
ra kết luận:
- Viên felodipin 5 mg giải phóng kéo
dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy
được bào chế bằng phương pháp dập
viên 2 lớp. Sau đó, bao màng bán thấm
bằng cellulose acetat và khoan lỗ giải
phóng dược chất bằng tia laser. Dược

chế tuân theo động học bậc 0.
- Công thức bào chế sử dụng tá dược
polyethylene oxyd với khối lượng phân
tử lớn ở lớp đẩy, khối lượng phân tử nhỏ
ở lớp chứa dược chất và natri clorid ở cả
2 lớp với tỷ lệ phù hợp giúp kiểm soát
được tốc độ giải phóng dược chất. Tỷ lệ
màng bao bán thấm càng lớn, tốc độ giải
phóng dược chất càng chậm. Đường kính
lỗ khoan càng lớn, tốc độ giải phóng dược

8


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013

chất càng nhanh. Với các kết quả đạt được,
có thể tiếp tục nghiên cứu lựa chọn công
thức viên thẩm thấu phù hợp để bào chế
viên felodipin giải phóng kéo dài.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Haiyan Li, Xianzhen Yin, Junqiu Ji,
Lixin Sun, Qun Shao, Peter York, Tiqiao
Xiao, You He, Jiwen Zhang. Microstructural
investigation to the controlled release kinetics
of monolith osmotic pump tablets via
synchrotron radiation X-ray microtomography.
International Journal of Pharmaceutics. 2012,
Vol 427, pp.270-275.
2. Harnish Patel, Upendra Patel, Hiren

Kadikar, Bhavin Bhimani, Dhiren Daslaniya,
Ghanshyam Patel. A review on osmotic drug
delivery system. International Research Journal
of Pharmacy. 2012, Vol 3, Issue 4, pp.88-94.
3. The United States Pharmacopeia 32.
2009, Vol 2, pp.2346-2350.
4. Wichan Ketjinda, Nuttanan
Sinchaipanid, Pichet Limsuwan, Hans
Leuenberger, Ampol Mitrevej. Development
of push-pull osmotic tablets using chitosan
poly (ccrylic acid) interpolymer complex as
an osmopolymer. AAPS Pharm Sci Tech.
2011, Vol 12, Issue 1, pp.132-140.
5. Wingstrand K, Abrahamsson B,
Edgar B. Bioavailability from felodipine
extended-release tablets with different
dissolution properties. International Journal
of Pharmaceutics, 1990, Vol 60, Issue 2,
pp.151-156.

16


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013

17