Nghiên cứu hiệu quả cải thiện enzym gan của thuốc bổ gan tiêu độc Nhất Nhất ở bệnh nhân tổn thương gan do rượu/hóa chất

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CẢI THIỆN ENZYM GAN CỦA
THUỐC BỔ GAN TIÊU ĐỘC NHẤT NHẤT Ở BỆNH NHÂN
TỔN THƢƠNG GAN DO RƢỢU/HÓA CHẤT
Dương Quang Huy*; Nguyễn Bá Vượng*
Đặng Lan Anh*; Trần Thị Hoàng Long*

TÓM TẮT
Mục tiêu: đánh giá hiệu quả cải thiện enzym gan của thuốc bổ gan tiêu độc Nhất Nhất
(BGTĐNN) ở bệnh nhân (BN) có tổn thương gan. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu tiến
cứu, ngẫu nhiên, nhãn mở, đối chứng song song gồm nhóm nghiên cứu sử dụng thuốc
BGTĐNN (80 BN) và nhóm chứng sử dụng sylimarin (80 BN) trong 4 tuần tại Khoa Nội tiêu
hóa, Bệnh viện Quân y 103. Kết quả: thuốc BGTĐNN có tác dụng tương đương sylimarin trong
cải thiện enzym gan, thể hiện giảm hoạt độ enzym ALT cả giá trị tuyệt đối (82,9 ± 30,3 U/L giảm
xuống 35,6 ± 19,8 U/L ở nhóm nghiên cứu; 73,2 ± 17,2 U/L giảm xuống 42,1 ± 31,7 U/L ở nhóm
chứng, p < 0,05) và tỷ lệ BN bình thường hóa enzym (71,4% BN sử dụng BGTĐNN và 64,5% ở
nhóm uống sylimarin), p > 0,05. Kết luận: thuốc BGTĐNN có hiệu quả giảm tổn thương gan
tương đương với sylimarin.
* Từ khóa: Tổn thương gan do rượu/hóa chất; Bổ gan tiêu độc Nhất Nhất; Enzym gan; Hiệu quả.

The Effect of Nhatnhat Anatoxin Drug on Hepatic Enzyme in Patients
with Liver Injury
Summary
Objectives: To determine the efficacy of Nhatnhat anatoxin drug on hepatic enzyme in
patients with liver injury. Subjects and methods: Open-label, randomized, paralel-group study
was carried out on 160 patients with liver injury in Digestive Department, 103 Hospital within 4
weeks, including sylimarin-treated group (80 patients) and Nhatnhat anatoxin drug-treated
group (80 patients). Results: Nhatnhat anatoxin drug and sylimarin had equivalent efficacy of
hepatoprotection: ALT decreased from 82.9 ± 30.3 U/L to 35.6 ± 19.8 U/L in study group and
from 73.2 ± 17.2 U/L to 42.1 ± 31.7 U/L in control group, p < 0.05. The proportion of patients

achieved normal ALT were also the same in two groups (71.4% compared with 64.5%, p > 0.05).
Conclusion: Nhatnhat anatoxin drug was as good as silymarin on treatment of liver injury.
* Key words: Liver injury; Nhat Nhat anatoxin drug; Hepatic emzyme; Effect.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Gan là một trong những cơ quan giữ
nhiều chức năng quan trọng của cơ thể
như chức năng chuyển hóa (glucid, protid,

lipid, hormon…), là cửa ngõ tiếp nhận và
khử nhiều chất độc ngoại sinh cũng như
nội sinh, sản xuất dịch mật giúp tiêu hóa
thức ăn, tổng hợp yếu tố đông máu…

* Bệnh viện Quân y 103
Người phản hồi (Corresponding): Dương Quang Huy ()
Ngày nhận bài: 22/02/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 10/03/2016
Ngày bài báo được đăng: 23/03/2016

103


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016

Tuy nhiên, gan lại chịu tác động bất lợi
của rất nhiều yếu tố khác nhau như rượu,
hóa chất, virut… làm tế bào gan bị tổn
thương, trường hợp cấp tính nặng có thể
gây suy gan cấp, nếu diễn biến lâu dài sẽ
dẫn đến viêm gan mạn, xơ gan, ung thư

gan với nhiều biến chứng nguy hiểm ảnh
hưởng đến chất lượng sống và tính mạng
người bệnh. Có nhiều phương pháp điều
trị hạ enzym gan, phục hồi tổn thương
gan, nhiều loại thuốc với cơ chế khác
nhau nhưng vẫn chưa có phác đồ chuẩn
được khuyến cáo cho vấn đề này [1, 2].
Thuốc Bổ gan tiêu độc Nhất Nhất là
thuốc được sản xuất dựa trên một bài
thuốc y học cổ truyền được Cục Quản lý
Dược cho phép lưu hành trên thị trường
từ 2013. Các dược liệu trong bài thuốc
đã sử dụng an toàn từ hàng trăm năm
nay như Bạch thược, Bạch truật, Diệp hạ
châu, Đảng sâm… đã được chứng minh
hiệu quả trong phục hồi chức năng gan,
giải độc gan [3, 4, 6]. Tuy nhiên, cơ sở
khoa học về tác dụng của thuốc chưa
có những nghiên cứu cụ thể. Vì vậy,
chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này
nhằm thu thập các dữ liệu một cách chính
xác và khoa học về: “Hiệu quả cải thiện
enzym gan của thuốc BGTĐNN (so sánh
với sylimarin) ở BN có tổn thương gan” và
chứng minh thêm tác dụng tốt của thuốc
đông dược Việt Nam.
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Đối tƣợng nghiên cứu.
160 BN tổn thương gan do rượu/hóa

chất điều trị nội và ngoại trú tại Khoa Nội
Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng
09 - 2015 đến 12 - 2015, chia làm 2 nhóm:
nhóm nghiên cứu gồm 80 BN sử dụng
104

thuốc BGTĐNN và nhóm chứng 80 BN sử
dụng sylimarin.
* Tiêu chuẩn chọn BN:
- Tuổi ≥ 18.
- Xét nghiệm enzym ALT ≥ 1,5 lần giới
hạn cao nhất của bình thường (≥ 60 U/L).
- Tự nguyện tham gia nghiên cứu.
Chẩn đoán tổn thương gan do rượu/hóa
chất theo tiêu chí của Hội Nghiên cứu
bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) năm 2010:
BN có tiền sử lạm dụng rượu (đánh giá
theo bộ câu hỏi AUDIT của Tổ chức Y tế
Thế giới) hoặc tiếp xúc thường xuyên với
hóa chất (ít nhất 8 giờ/ngày, 5 ngày/tuần
và liên tục 5 năm), sau khi loại trừ căn
nguyên gây tổn thương gan khác như
virut, tắc mật, tự miễn… (đối tượng tổn
thương gan do hóa chất lựa chọn trong
nghiên cứu là công nhân nhà máy Z129,
Z131-TCCNQP) [1, 2].
Loại khỏi nhóm nghiên cứu những BN
có ALT < 60 U/L, suy gan với điểm ChildPugh > 9, tổn thương gan do virut, phụ
nữ có thai hoặc cho con bú, sử dụng
thuốc ảnh hưởng đến enzym gan trong

thời gian nghiên cứu…
* Vật liệu nghiên cứu: thuốc BGTĐNN
do Công ty Dược phẩm Nhất Nhất cung
cấp và được Cục Quản lý Dược Việt Nam
cấp phép lưu hành trên thị trường năm
2013. Một viên nén bao phim BGTĐNN
gồm Bạch thược 420 mg, Bạch truật
420 mg, Cam thảo 420 mg, Diệp hạ châu
840 mg, Đảng sâm 420 mg, Đương quy
420 mg, Nhân trần 840 mg, Phục linh
420 mg, Trần bì 420 mg và tá dược.
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.
Nghiên cứu theo phương pháp tiến
cứu, nhãn mở, ngẫu nhiên, nhóm đối
chứng song song tại thời điểm nhận vào


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016

nghiên cứu và sau điều trị 4 tuần. Phân
ngẫu nhiên BN vào từng nhóm điều trị
(BGTĐNN và sylimarin) theo block 4, tỷ lệ
1:1. Cách thiết kế nghiên cứu và phân
ngẫu nhiên này khá chặt chẽ, thường ứng
dụng cho thiết kế nghiên cứu giai đoạn 3
của sản phẩm mới.
BN chọn vào nghiên cứu đều được
khám lâm sàng và chỉ định xét nghiệm
cần thiết (enzym AST, ALT, GGT, bilirubin,
albumin, chức năng thận, công thức máu,

marker virut HBsAg, anti-HCV…), siêu âm
gan đánh giá tình trạng tổn thương gan.
Xét nghiệm sinh hóa máu thực hiện trên
huyết tương, máu không vỡ hồng cầu
dựa trên nguyên lý đo quang bằng máy
phân tích hóa sinh tự động Olympus
AU640 (Beckman Coulter, Mỹ) tại Khoa
Sinh hóa, Bệnh viện Quân y 103.
Tiến hành điều trị: ngưng rượu hoặc
không tiếp xúc hóa chất cùng với uống
thuốc theo từng nhóm nghiên cứu.
- Nhóm nghiên cứu: uống BGTĐNN
2 viên x 2 lần/ngày, liên tục 4 tuần.
- Nhóm chứng: uống sylimarin liều
140 mg/1 lần x 3 lần/ngày, liên tục 4 tuần.

Đây là liều điều trị theo đúng khuyến
cáo của nhà sản xuất. Sở dĩ chúng tôi
chọn nhóm đối chứng sử dụng sylimarin
(một loại flavonoid được chiết từ hạt hoặc
quả kế sữa còn gọi là cúc gai - Milk
Thistle), vì đây là thuốc đã được phép lưu
hành từ lâu, tương đối đầy đủ dữ liệu về
an toàn và hiệu lực, cũng như khá phổ
biến trên thị trường trong nước và thế giới
hiện nay.
Kết thúc tuần điều trị thứ 4, BN được
đánh giá lại về cải thiện triệu chứng lâm
sàng, xét nghiệm (AST, ALT, GGT,
bilirubin, albumin…). BN tiếp tục được

theo dõi và điều trị theo kết quả xét
nghiệm với các phác đồ điều trị thường
quy của bệnh viện.
Xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê
y học SPSS 18.0. Phân tích hiệu lực của
thuốc dựa trên nguyên tắc phân tích
theo đề cương nghiên cứu (per-protocol).
Kiểm định paired t-test hoặc wilcoson để
so sánh thay đổi giá trị trung bình các chỉ
số giữa điểm mốc nghiên cứu và sau khi
kết thúc thử nghiệm.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
Bảng 1: Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu.
Nhóm chứng
(n = 80)

Nhóm nghiên cứu
(n = 80)

p

37,2 ± 7,8

38,8 ± 9,4

> 0,05

21,6 ± 2,8

21,3 ± 2,7

> 0,05

66/14

65/15

> 0,05

Rượu (n, %)

46 (57,5)

47 (58,8)

> 0,05

Hóa chất (n, %)

34 (42,5)

33 (41,2)

> 0,05

Đặc điểm
Tuổi trung bình
2

BMI (kg/m )
Giới tính
Nguyên nhân tổn
thương gan

Không có sự khác biệt về tuổi trung
bình, chỉ số BMI, giới tính cũng như căn
nguyên tổn thương gan (rượu/hóa chất)

giữa nhóm chứng sử dụng sylimarin và
nhóm uống BGTĐNN. Kết quả nghiên
cứu trên thế giới cũng cho thấy bệnh gan
105


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016

mạn tính do rượu hay hóa chất chỉ xảy ra
sau một thời gian dài tiếp xúc với các yếu
tố nguy cơ. Vì vậy, tuổi thường gặp của
nhóm bệnh lý này là 30 - 40 tuổi. Nghiên
cứu cũng ghi nhận bệnh hay gặp ở nam

giới (tỷ lệ nam:nữ = 4:1), phù hợp với
thực tế nam giới là đối tượng chính của
tình trạng lạm dụng rượu và làm việc tiếp
xúc với hóa chất nhiều hơn so với nữ
[1, 2].

Bảng 2: Đặc điểm các xét nghiệm sinh hóa máu tại thời điểm trước điều trị.

Nhóm chứng
(n = 80)

Nhóm nghiên cứu
(n = 80)

p

ALT (U/L)

73,2 ± 17,2

82,9 ± 30,3

< 0,05

AST (U/L)

32,2 ± 16,4

32,4 ± 21,2

> 0,05

GGT (U/L)

105,5 ± 101,2

114,0 ± 145,0

> 0,05

15,3 ± 5,9

17,1 ± 7,7

> 0,05

Enzym gan

Bilirubin toàn phần (µmol/l)

Chúng tôi chọn vào nghiên cứu những
đối tượng có tổn thương gan, có chỉ số
tăng enzym gan ALT (73,2 ± 17,2 U/L
nhóm chứng và 82,9 ± 30,3 U/L nhóm
nghiên cứu). Nhóm sử dụng thuốc
BGTĐNN có hoạt tính enzym ALT cao
hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm
chứng (sylimarin) không phải là chủ đích
của chúng tôi, vì thực tế chúng tôi đã
phân ngẫu nhiên đối tượng nghiên cứu
theo block 4, tỷ lệ 1:1 (đây là cách phân

ngẫu nhiên đảm bảo tính cân bằng cao
nhất giữa 2 nhóm và hay được áp dụng
cho các thử nghiệm lâm sàng, nhãn mở).
Nồng độ GGT tăng cao ở 2 nhóm BN
(nhóm chứng trung bình 105,5 ± 101,2 U/L,
nhóm nghiên cứu trung bình 114,0 ±

145,0 U/L), đây là dấu hiệu của quá trình
oxy hóa quá mức do dư thừa các gốc tự
do của chuyển hóa rượu/hóa chất và khả
năng chống oxy hóa của gan bị giảm sút
[1, 2, 5].

Bảng 3: Đặc điểm các xét nghiệm sinh hóa máu sau 4 tuần điều trị.

ALT (U/L)

AST (U/L)

GGT (U/L)

Bilirubin (µmol/l)

106

Nhóm chứng

Nhóm nghiên cứu

Trước điều trị

73,2 ± 17,2

82,9 ± 30,3

Sau điều trị

42,1 ± 31,7

35,6 ± 19,8

p

< 0,05

< 0,05

Trước điều trị

32,2 ± 16,4

32,4 ± 21,2

Sau điều trị

29,7 ± 15,6

30,9 ± 20,0

p

> 0,05

> 0,05

Trước điều trị

105,5 ± 101,2

114,0 ± 145,0

Sau điều trị

89,7 ± 90,3

97,9 ± 106,0

p

< 0,05

< 0,05

Trước điều trị

15,3 ± 5,9

17,1 ± 7,7

Sau điều trị

13,0 ± 5,4

13,0 ± 5,9

p

> 0,05

> 0,05


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016

Ngưng rượu, không tiếp xúc với hóa
chất kết hợp với điều trị thuốc sylimarin
(nhóm chứng) và BGTĐNN (nhóm nghiên
cứu) cho thấy có hiệu quả giảm tổn thương
gan, thể hiện enzym gan ALT giảm rõ rệt
sau 4 tuần điều trị (82,9 ± 30,3 U/L giảm
xuống 35,6 ± 19,8 U/l ở nhóm nghiên cứu;
73,2 ± 17,2 U/L giảm xuống 42,1 ± 31,7 U/L
nhóm chứng, p < 0,05). Kết quả phù hợp
với các nghiên cứu đánh giá tác dụng
trong bảo vệ tế bào gan, giảm tổn thương
gan của các loại thảo dược có trong thuốc
BGTĐNN (nhất là dược liệu Diệp hạ châu)

cũng như của sylimarin [3, 4, 6]. Mức hạ
enzym gan ALT ở nhóm nghiên cứu (trung
bình giảm 47,3 U/L) cao hơn so với mức
hạ ở nhóm chứng (giảm trung bình 31,1
U/L), tuy nhiên khác biệt không có ý nghĩa
thống kê, p > 0,05.
Ngoài ra, sylimarin cũng như các thảo
dược trong BGTĐNN còn được chứng
minh có hiệu quả chống oxy hóa quá trình

chuyển hóa rượu/hóa chất [4]. Theo Spahr
và CS, việc loại bỏ các gốc tự do sẽ giúp
làm giảm nồng độ GGT và bilirubin máu ở
nhóm đối tượng này [5].

Bảng 4: Tỷ lệ BN cải thiện enzym gan sau 4 tuần điều trị.
*

Nhóm chứng (n = 79 )

ALT

*

Nhóm nghiên cứu (n = 77 )

n

Tỷ lệ %

n

Tỷ lệ %

< 60 U/L

65

82,3

67

87,0

< 40 U/L

51

64,5

55

71,4

(*: sau điều trị có 1 BN ở nhóm chứng và 3 BN ở nhóm nghiên cứu không quay lại
khám định kỳ theo đúng hẹn).
Sau 4 tuần điều trị, nghiên cứu ghi
nhận 87,0% BN sử dụng BGTĐNN có
hoạt tính ALT trở về mức < 1,5 lần giới
hạn trên của giá trị bình thường và 71,4%
BN đạt được bình thường enzym ALT,
cao hơn so với các số liệu tương ứng ở
nhóm chứng (lần lượt là 82,3% và 64,5%),
nhưng khác biệt không có ý nghĩa thống
kê. Kết quả này cho thấy thuốc BGTĐNN
có tác dụng tốt (tương đương với sylimarin)
trong hỗ trợ bình thường hóa enzym gan
ở nhóm tổn thương gan do rượu/hóa chất
[3, 4].

sử dụng thuốc BGTĐNN (80 BN) và nhóm
chứng sử dụng sylimarin (80 BN) trong
thời gian 4 tuần, kết quả cho thấy:

KẾT LUẬN

- Sau 4 tuần sử dụng BGTĐNN, ALT
về mức bình thường ở 71,4% BN, tương
đương với 64,5% ở nhóm uống sylimarin.

Nghiên cứu 160 đối tượng tổn thương
gan do rượu/hóa chất: nhóm nghiên cứu

- Thuốc BGTĐNN và sylimarin đều có
tác dụng cải thiện enzym gan, thể hiện
enzym gan ALT giảm rõ sau 4 tuần điều
trị (82,9 ± 30,3 U/L giảm xuống 35,6 ±
19,8 U/L ở nhóm nghiên cứu và 73,2 ±
17,2 U/L giảm xuống 42,1 ± 31,7 U/L ở
nhóm chứng, p < 0,05). Mức giảm trung
bình ALT khi uống BGTĐNN (47,3 U/L)
cao hơn so với khi uống sylimarin (31,3 U/L),
nhưng chưa có ý nghĩa thống kê, p > 0,05.

107


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. AASLD Practice Guidelines. Alcoholic
liver disease. Hepatology. 2010, 1, pp.307-328.
2. Longo DL, Fauci AS. Toxic and druginduced hepatitis, In Harrison’s Principles of
Internal Medicine, Harrison’s Gastroenterology
th
and Hepatology, 17 edition. 2010, pp.378-389.
3. Pramyothin P et al. Hepatoprotective
activity of Phyllanthus amarus Schum Thonn
extract in ethanol treated rats: In vitro and in
vivo studies. Journal of Ethnopharmacology.
2007, 114 (2), pp.169-173.
4. Rambaldi A et al. Milk thistle for
alcoholic and/or hepatitis B/C liver diseases -

108

a systematic cochrane hepato-biliary group
review with meta-analysis of randomized
clinical trials. Am J Gastroenterol. 2005, 100,
pp.2583-2591
5. Spahr L, Hadengue A. Alcoholic liver
disease: Natural history, diagnosis, clinical
features, evaluation, prognosis and management.
In Textbook of Hepatology: from basic science
to clinical practice (Vol. 2), Massachusettes,
USA, Oxford, UK, Victoria, Australia: Blackwell,
2007, pp.1157-1178.
6. Verma S, Sharma H, Garg M.
Phyllanthus Amarus: a review. Journal of
Pharmacognosy and Phytochemistry. 2014,

3 (2), pp.18-22.