Ảnh hưởng của các nền dính lên tính thấm của scopolamin hydrobromid qua da chuột cống trắng

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC NỀN DÍNH LÊN TÍNH THẤM
CỦA SCOPOLAMIN HYDROBROMID QUA DA CHUỘT CỐNG TRẮNG
Vũ Thị Huỳnh Hân *, Lê Quan Nghiệm*, Lê Hậu*, Nguyễn Thiện Hải*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu này nhằm khảo sát sự ảnh hưởng các nền dính acrylic đối với sự thấm của
scopolamin hydrobromid qua da chuột cô lập, để lựa chọn các nền dính thích hợp cho sự thấm của
scopolamin hydrobromid, từ đó làm cơ sở đề xuất cho nghiên cứu dạng thuốc dán.
Phương pháp: Ảnh hưởng của các nền dính qua da chuột đã được khảo sát bằng cách cho miếng dán
chứa scopolamin hydrobromid 2% tiếp xúc với da chuột trong tế bào Franz. Các nền dính acrylic được khảo
sát gồm 4 nhóm chính: nhóm chức hydroxyl, nhóm chức carboxyl, nhóm không nhóm chức, nhóm chức
carboxyl và hydroxyl. Lượng scocoplamin hydrobromid thấm qua da chuột theo thời gian được định lượng
bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Kết quả: Các nền dính có nhóm chức hydroxyl có khuynh hướng gia tăng tính thấm của scopolamin
hyrobromid hơn các nền dính không có nhóm chức và nhóm chức carboxyl. Trong đó nền dính 87-2510 có
tốc độ thẩm thấu qua da chuột của scopolamin là nhiều nhất 32,88μg/cm2/giờ với tiềm thời thích hợp 2,72
giờ.
Kết luận: Khảo sát sự thẩm thấu qua da chuột cô lập của scopolamin từ những nền dính khác nhau có
kết quả giảm dần theo thứ tự nhóm -OH, không nhóm chức, nhóm -COOH.
Từ khoá: Scopolamin hydrobromid, nền dính.

ABSTRACT
THE EFFECT OF ADHESIVE POLYMER ON THE PERMEATION
OF SCOPOLAMINE HYDROBROMIDE THROUGH WHITE RAT SKINS
Vu Thi Huynh Han, Le Quan Nghiem, Le Hau, Nguyen Thien Hai
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 80 - 85
Objectives: This research focused on the effect of acrylic adhesive polymer on the permeation of

scopolamine hydrobromide through excised rat skins, from which established the fundamental for the study
of drug-in-adhesive patch (DIA patch).
Methods: Skin permeation rates of scopolamine in different types of adhesive were evaluated using
Franz diffusion cell fitted with excised rat skin. Four types of adhesive commonly used in transdermal drug
delivery devices were investigated: hydroxyl functional group; carboxyl functional group; none functional
group; carboxyl and hydroxyl functional group. The amount of scopolamine hydrobromide permeated rat
skins through times was determined by validated HPLC method.
The results: The results showed that the skin permeation rates of scopolamine from DIA patches were
divided into three classes corresponding to four functional groups of adhesives employed. The adhesives
containing a hydroxyl functional group produced the highest skin permeation rate of scopolamine. The
adhesive containing none functional group, carboxyl and hydroxyl functional group showed relatively high
skin permeation of scopolamine, whereas, the adhesives containing carboxyl group had the lowest skin
*Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh
Tác giả liên hệ: ThS. Vũ Thị Huỳnh Hân

80

ĐT: 0913816832

Email:

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

pemeation rates. Among the adhesives containing - OH functional group, DT – 2510 showed a higher skin
permeation rate of scopolamine with the most target flux of scopolamine for rat skin was 32.88μg/cm2/hour

with the most suitable lag time (2.72 hours).
Conclusion: The study of effect of different acrylic adhesive polymer on the permeation of scopolamine
hydrobromide through excised rat skins resulted in gradually decreasing levels: the adhesives of -OH
functional group, none functional group, -COOH functional group respectively.
Key words: Scopolamine hydrobromide, adhesive polymer.
cứu xây dựng công thức thuốc dán
ĐẶTVẤN ĐỀ
scopolamin.
Chất kết dính là một thành phần quan
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
trọng trong dạng thuốc dán hấp thu qua da.
Ngoài các yêu cầu chức năng thông thường
Thiết bị và hóa chất
của chất kết dính, chất kết dính sử dụng trong
Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao (Knauer),
dạng bào chế này phải có tính tương thích sinh
bơm 1000, đầu dò UV, cột Knauer ZC 81(25 cm
học tốt với da, tương thích hóa học với dược
x 4,6 cm), tế bào khuếch tán (Franz), máy siêu
chất. Việc lựa chọn một nền dính thích hợp là
âm, máy vortex, máy bão ôn máy tráng nền
một vấn đề cần thiết trong việc thiết kế công
dính (Mathis Switzerland).
thức của dạng thuốc(4). Trong nghiên cứu này,
Scopolamin hydrobromid, methyl sulfoxid,
các nền dính Acrylic (với tên thương mại là các
các DURO-TAK và các hóa chất khác đạt tiêu
DURO-TAK) được lựa chọn để đánh giá sự
chuẩn phân tích, methanol và ethanol loại
thấm của scopolamin qua da chuột cô lập in

dùng cho sắc ký lỏng hiệu năng cao
vitro. Trong đó, khảo sát ảnh hưởng của các
Phương pháp
nền dính khác nhau đối với sự thấm của DIA
Chuẩn bị DIA patches chứa scopolamine
patch chứa scopolamin qua da chuột cô lập, để
và chất tăng thấm DMSO, với các tỷ lệ thành
lựa chọn các nền dính thích hợp sao cho khả
phần được trình bày trong bảng 1
năng thấm của scopolamin hydrobromid qua
da chuột là tốt nhất, để làm cơ sở cho nghiên
Bảng 1. Tỷ lệ các thành phần trong DIA patches chứa scopolamin
Nền dính
DURO-TAK 87- 2051
DURO-TAK 87-2353
DURO-TAK 87-2196
DURO-TAK 87-2852
DURO-TAK 87- 2677
DURO-TAK 87-2074
DURO-TAK 87-9301
DURO-TAK 87-6430
DURO-TAK 87-2510
DURO-TAK 87-2516
DURO-TAK 87- 2287
DURO-TAK 87- 2525

Nhóm chức đặc
trưng
-COOH
-COOH

-COOH
-COOH
Không có
-COOH,-OH
Không có
Không có
-OH
-OH
-OH
-OH

Hỗn hợp dược chất bao gồm scopolamin,
chất tăng thấm DMSO và nền dính sau khi
phân tán đều, để yên cho hết bọt khí, được cán
thành lớp mỏng bởi máy tráng nền dính

Chuyên Đề Dược Khoa

Khối lượng DUROTAK (g)
35
35
35
35
35
35
35
35
35
35
35

35

Khối lượng
Scopolamin 2% (g)
0,39
0,29
0,36
0,27
0,31
0,23
0,29
0,26
0,32
0,33
0,40
0,34

DMSO 10%
(ml)
1,78
1,32
1,63
1,21
1,43
1,07
1,32
1,17
1,46
1,50
1,83

1,54

(Mathis - Switzerland) trên lớp lưng không
dính, được làm bay hơi dung môi trong tủ sấy
ở nhiệt độ 600C/ 10 phút, kết hợp thổi gió

81


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

ngang trong 20 phút. Lớp lưng này được phủ
bởi lớp nền qua máy tráng nền dính.
DIA patch 4 cm2 (2 cm x 2 cm) chứa
scopolamin được cố định trên lớp da chuột
trong khoang chứa mẫu (donor) của tế bào
khuếch tán Franz, khoang nhận chứa dung
dịch đệm phosphat đẳng trương pH 7,4(1,3). Tế
bào khuếch tán có diện tích tiếp xúc là 1,77
cm2, thể tích khoang nhận là 12 ml. Lượng
scopolamin khuếch tán qua da chuột (được đặt
giữa khoang chứa mẫu và khoang nhận) được
xác định tại các thời điểm 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16,
20 và 24 giờ được định lượng bằng phương
pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với các điều
kiện sau:
Cột: KNAUER ZC 81, kích thước: 25 cm x
4,6 mm

Nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng
Pha động: Methanol: đệm phosphate 30
mM (40:60), pH 7 chỉnh bằng triethylamin
Tốc độ dòng: 1 ml/ phút
Detector: UV-Vis, bước sóng 215 nm.
Thể tích tiêm mẫu: 100 μl
Lượng scopolamin hydrobromid thấm qua
da trong một đơn vị diện tích ở thời điểm xác
định được tính bởi công thức:

AP: Lượng scopolamin hydrobromid thấm
qua da trong một đơn vị diện tích (mcg/cm2);
CT: Nồng độ scopolamin hydrobromid
(mcg/ml); Vcell: Thể tích khoang nhận; Scell: Diện
tích màng khuếch tán
Vẽ đồ thị tương quan giữa lượng
scopolamin hydrobromid thấm qua da (AP) và

82

thời gian. Chọn khoảng tuyến tính trên đồ thị,
tức là trong khoảng thời gian này AP (y) và
thời gian (x) tuyến tính hay hệ số tương quan
R lớn hơn 0,95; khi đó tốc độ thấm thuốc qua
da (flux) là hằng định. Dựa vào đồ thị, hệ số
góc của đoạn thẳng tuyến tính là tốc độ thấm
flux (Js) và thời điểm (x) mà đoạn thẳng tuyến
tính cắt trục hoành là tiềm thời.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Tính thấm qua da chuột của scopolamin
hydrobromid với các DURO-TAK (DT)
Khảo sát sự ảnh hưởng của các DUROTAK có nhóm chức -OH (gồm DT 87-2510, 872516, 87-2287, 87-2525) đối với sự thấm qua da
chuột của scopolamin hydrobromid. Kết quả
lượng scopolamin hydrobromid thấm qua da
theo thời gian được trình bày ở bảng 2 và đồ
thị sự tương quan giữa lượng scopolamin
hydrobromid thấm qua da và thời gian được
thể hiện ở hình 1,
Bảng 2. Kết quả định lượng scopolamin
hydrobromid với chất tăng thấm DMSO thấm qua
da chuột theo thời gian với các DURO-TAK có
nhóm chức -OH
Lượng scopolamin thấm qua da chuột (mcg/cm2)
Giờ
87-2510 87-2516 87-2287 87-2525
0
0,00
0,00
0,00
0,00
2
1,30
0,00
0,00
0,00
4
8,02
10,59
0,00

0,00
6
136,42
143,75
0,00
0,94
8
172,94
181,55 46,50 62,56
10
235,64
229,04 98,46 102,97
12
282,87
295,77 122,81 122,40
16
532,36
487,26 250,31 199,12
20
617,69
554,16 270,12 202,99
24
664,22
592,53 338,76 275,53

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

Hàm lượng Scopolamin
thấm qua da chuột (mcg/cm2)

700
600
500

2510

400

2516

300

2287

200

2525

100
0
0

2

4

6

8

10 12 14 16 18 20 22 24
Giờ

Hình 1. Đồ thị biểu diễn sự thấm của scopolamin hydrobromid trong DURO-TAK có nhóm chức -OH
Bảng 3. Các thông số thấm của scopolamin
hydrobromid với chất tăng thấm DMSO trong các
DURO-TAK có nhóm chức -OH
DURO-TAK
87-2510
87-2516
87-2287
87-2525

Tiềm thời
(giờ)

Tốc độ thấm qua da
(mcg/cm2/giờ)

2,72 ± 0,23
1,43 ± 0,06
5,47 ± 1,04

32,88 ± 6,62
27,70 ± 2,68

18,94 ± 1,14
13,91 ± 1,63

4,28 ± 1,32

Bảng 4. Kết quả định lượng scopolamin
hydrobromid với chất tăng thấm DMSO thấm qua
da chuột theo thời gian với các DURO-TAK có
nhóm chức -COOH
Lượng scopolamin thấm qua da chuột (mcg/cm2)
Giờ
87-2051
87-2353
87-2196 87-2852
0
0,00
0,00
0,00
0,00
2
0,00
1,62
0,00
0,00
4
0,90
8,48
0,00
0,00
6

55,19
56,92
18,19
24,77
8
167,31
142,44
51,95
72,57
10
237,22
174,64
176,63
137,43
12
280,96
199,82
191,83
152,37
16
426,61
283,50
259,81
215,57
20
463,57
323,06
323,85
270,42
24

541,35
395,13
372,56
329,22

Kết quả khảo sát sự thấm của dung dịch
scopolamin hydrobromid qua da chuột đối với
các DURO-TAK có nhóm chức -COOH (gồm
DT 87-2051, 87-2353, 87-2196, 87-2852) được
trình bày ở bảng 4 và hình 2 thể hiện đồ thị sự
tương quan giữa hàm lượng scopolamin
hydrobromid và thời gian.

Hàm lượng Scopolamin
thấm qua da chuột (mcg/cm2)

600
500
400
300
2051

200

2353

100

2196
2852

0
0

2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 22 24
Giờ

Hình 2. Đồ thị biểu diễn sự thấm của scopolamin hydrobromid trong DURO-TAK có nhóm chức -COOH

Chuyên Đề Dược Khoa

83


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

Bảng 6. Kết quả định lượng scopolamin
hydrobromid với chất tăng thấm DMSO thấm qua
da chuột theo thời gian với các DURO-TAK có
nhóm chức -COOH,-OH và không có nhóm chức.

Bảng 5. Các thông số thấm của scopolamin hydrobromid

trong các DURO-TAK có nhóm chức -COOH
DURO-TAK
87-2051
87-2353
87-2196
87-2852

Tiềm thời
(giờ)
2,28 ± 0,83
1,09 ± 0,62
4,08 ± 0,99
3,32 ± 0,88

Tốc độ thấm qua da
2
(mcg/cm /giờ)
25,87 ± 5,17
17,34 ± 2,69
19,42 ± 0,44
16,19 ± 2,41

Lượng scopolamin thấm qua da chuột (mcg/cm2)
Giờ
87-2677
87-2074
87-9301
0
0,00
0,00

0,00
2
0,00
0,00
0,00
4
7,44
0,78
1,78
6
59,56
31,83
41,79
8
113,86
109,18
73,89
10
165,84
209,34
132,13
12
187,70
253,53
149,64
16
256,56
407,38
264,42
20

377,99
461,22
318,34
24
387,53
523,80
371,38

Kết quả lượng scopolamin hydrobromid
thấm qua da chuột theo thời gian với các
DURO-TAK có nhóm chức -COOH,-OH và
không có nhóm chức (gồm DT 87-2677, 872074, 87-9301) được trình bày ở bảng 6 và đồ
thị về sự tương quan giữa lượng scopolamin
hydrobromid thấm qua da với thời gian được
thể hiện ở hình 3.
Hàm lượng Scopolamin
thấm qua da chuột (mcg/cm2)

600
500
400
300
200

2677

100

2074
9301

0
0

2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 22 24
Giờ

Hình 3. Đồ thị biểu diễn sự thấm của scopolamin hydrobromid trong DURO-TAK có nhóm chức -COOH, OH và không nhóm chức
Bảng 7. Các thông số thấm của scopolamin hydrobromid trong các DURO-TAK có nhóm chức -COOH,
-OH và không nhóm chức
DURO-TAK
87-2677
87-2074
87-9301

Tốc độ thấm qua da (mcg/cm2/giờ)
18,89 ± 2,63
27,50 ± 4,46
19,01 ± 0,59

Tiềm thời (giờ)
2,34 ± 0,89
3,78 ± 0,53
3,72 ± 0,80

Bảng 8. Tổng kết các thông số thấm của scopolamin hydrobromid với chất tăng thấm DMSO trong các DURO-TAK
Nền dính
DURO-TAK 87- 2051
DURO-TAK 87-2353
DURO-TAK 87-2196
DURO-TAK 87-2852
DURO-TAK 87- 2677
DURO-TAK 87-2074
DURO-TAK 87-9301
DURO-TAK 87-2510
DURO-TAK 87-2516
DURO-TAK 87- 2287
DURO-TAK 87- 2525

84

Nhóm chức đặc
trưng
-COOH
-COOH
-COOH
-COOH
Không có
-COOH, -OH
Không có
-OH
-OH
-OH
-OH

Tiềm thời (giờ)
2,28
1,09
4,08
3,32
2,34
3,78
3,72
2,72
1,43
5,47
4,28

Tốc độ thấm qua da
(mcg/cm2/giờ)
25,87
17,34
19,42
16,19
18,89
27,50
19,01
32,88
27,70
18,94
13,91

Chuyên Đề Dược Khoa

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Hàm lượng Scopolamin
thấm qua da chuột (mcg/cm2)

700

Nghiên cứu Y học

2051

600

2353

500

2196
2852

400

2510

300

2516

200

2287

100

2525
2677

0
0 2

4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

2074
9301

Giờ

Hình 4. Đồ thị biểu diễn sự thấm của scopolamin hydrobromid trong các DURO-TAK. Trong đó DUROTAK 87-2510 cho tính thấm cao nhất
Trong các nền dính acrylic được khảo sát
thì DURO-TAK không nhóm chức, nhóm chức

KẾT LUẬN

hợp với một số nghiên cứu cho biết những nền

Sự thẩm thấu qua da chuột cô lập của
scopolamin hydrobromid từ những nền dính
khác nhau thứ tự giảm dần theo nhóm chức OH, không nhóm chức và nhóm chức COOH,-OH, nhóm -COOH. Trong các nền
dính có nhóm chức -OH thì DT 87-2510 cho

thấy tốc độ thẩm thấu qua da chuột của
scopolamin là cao nhất với tiềm thời ngắn. Vi
thế DT87-2510 có thể được chọn lựa để thiết kế
DIA patch chứa scopolamin hydrobromid.

dính acrylic khác nhau có thể cho những tốc

TÀI LIỆU THAM KHẢO

độ thấm qua da khác nhau. Nguyên nhân

1.

carboxyl và hydroxyl, nhóm chức hydroxyl, và
nhóm chức carboxyl. Kết quả khảo sát được
trình bày trong hình 4 và bảng 8, cho thấy các
nền dính có nhóm chức hydroxyl có khuynh
hướng gia tăng tính thấm của scopolamin
hyrobromid hơn các nền dính không có nhóm
chức và nhóm chức carboxyl. Điều này phù

chính của sự ảnh hưởng này là sự tương tác
dược chất-polymer giữa nhóm amino của

2.

dược chất và nhóm carboxyl của nền dính. với
kết luận là sự tương tác dược chất-polymer

3.

càng mạnh thì tốc độ khuếch tán của dược chất
càng giảm(2).

Chuyên Đề Dược Khoa

4.

Cho Y.J., Choi H.K. (1998), Enhancement of percutaneous
absorption of ketoprofen: effect of vehicles and adhesive matrix,
Intl. J. Pharm., 169: 95-104.
Miyajima M., Koshika A., Okada J.I., Ikeda M. (1999).
Effect of polymer/basic drug interactions on the two-stage
diffussion-controlled release from a poly ( -lactic acid )
matrix, J. Contrl. Rel., 61: 295-304.
Nguyễn Thiện Hải, Chi S.C. (2005), Investigation of the effect
of vehicles on skin permeation of Benztropine, Proceeding of
Pharma Indochina IV Conference, 363 -368.
Tan H.S., Pfister W.R. (1999). Pressure-sensitive adhesives for
transdermal drug delivery systems, Pharm. Sci. Tech. Today, 2:
60-69.

85