Nghiên cứu tác dụng giải lo âu trên chuột nhắt cô lập cộng đồng và bước đầu nghiên cứu cơ chế của cao chiết ethanol toàn phần từ cây cải cần (Corydalis balansae Prain.)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN NGUYÊN HỒNG

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG GIẢI LO ÂU TRÊN CHUỘT
NHẮT CÔ LẬP CỘNG ĐỒNG VÀ BƯỚC ĐẦU NGHIÊN
CỨU CƠ CHẾ CỦA CAO CHIẾT ETHANOL TOÀN PHẦN
TỪ CÂY CẢI CẦN (CORYDALIS BALANSAE PRAIN.)

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN NGUYÊN HỒNG

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG GIẢI LO ÂU TRÊN CHUỘT NHẮT
CÔ LẬP CỘNG ĐỒNG VÀ BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU CƠ
CHẾ CỦA CAO CHIẾT ETHANOL TOÀN PHẦN TỪ CÂY CẢI
CẦN (CORYDALIS BALANSAE PRAIN.)

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH HOÁ SINH DƯỢC
MÃ SỐ 8720208

Nơi thực hiện đề tài: Viện Dược liệu
Thời gian thực hiện: từ tháng 4/2018 đến tháng 4/2019

HÀ NỘI 2019


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành
tới PGS.TS. Nguyễn Thị Lập, TS. Phạm Thị Nguyệt Hằng, người thầy, người cô
luôn nhiệt tình giúp đỡ, hết lòng chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt
thời gian tôi thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Hóa sinh
Dược – trường Đại học Dược Hà Nội; các anh chị nghiên cứu viên của phòng
Dược lý – Sinh hóa, Viện Dược liệu đã giúp đỡ cũng như tạo điều kiện để tôi
hoàn thành luận văn này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến toàn thể các thầy cô giáo cùng cán bộ
trường Đại học Dược Hà Nội đã nhiệt tình giảng dạy, giúp đỡ mang lại cho tôi
những kiến thức và kinh nghiệm quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Sau đại học và các phòng
ban khác trong trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là PGS.TS. Nguyễn Thị
Song Hà, ThS. Chu Lê Mai đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành
chương trình đào tạo thạc sỹ đúng thời hạn.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ sự yêu thương và biết ơn sâu sắc tới gia đình và
bạn bè đã luôn bên tôi, ủng hộ tôi và là chỗ dựa tinh thần của tôi khi gặp khó
khăn trong học tập cũng như trong cuộc sống.

Hà Nội, ngày 14 tháng 04 năm 2019
Học viên cao học

Trần Nguyên Hồng


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC HÌNH
DANH MỤC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................... 3
1.1.

Rối loạn lo âu ..................................................................................... 3

1.1.1.

Khái niệm rối loạn lo âu ............................................................. 3

1.1.2.

Phân loại...................................................................................... 3

1.1.3.
1.1.4.
vật
1.1.5.

Sinh hóa thần kinh trong rối loạn lo âu .................................... 3

Tác động của stress oxy hoá và các bệnh lý trên mô hình động
.................................................................................................... 10
Thuốc điều trị rối loạn lo âu..................................................... 12

1.1.6.

Sử dụng dược liệu trong điều trị rối loạn lo âu....................... 14

1.1.7. Các mô hình thực nghiệm đánh giá tác dụng giải lo âu của
thuốc trên động vật thí nghiệm .............................................................. 15
1.2.

Tổng quan về đối tượng nghiên cứu.............................................. 18

1.2.1.

Thành phần hoá học của chi Corydalis ................................... 18

1.2.2. Một số tác dụng sinh học của các hoạt chất có trong các loài
thuộc chi Corydalis ................................................................................. 18
1.2.2.1. Tác dụng an thần và chống co giật ....................................... 18
1.2.2.2. Tác dụng ức chế Acetylcholinesterase (AchE) và
butylcholinesterase (BchE) .................................................................. 19
1.2.3.Về loài Cải cần - Corydalis balansae Prain. ................................ 21
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 23
2.2.

Nguyên vật liệu và đối tượng nghiên cứu ..................................... 24

2.2.1.

Đối tượng nghiên cứu ............................................................... 24

2.2.1.1. Nguồn gốc ............................................................................. 24
2.2.1.2. Chuẩn bị mẫu nghiên cứu ..................................................... 24
2.2.2. Động vật thí nghiệm .................................................................. 25
2.2.3.
2.3.

Hoá chất và trang thiết bị ......................................................... 26

Phương pháp nghiên cứu ............................................................... 27

2.3.1.

Nghiên cứu tác dụng giải lo âu cao chiết ethanol từ cải cần . 27


2.3.1.1. Trên mô hình chuột cô lập .................................................... 27
2.3.1.2. Thử nghiệm mê lộ chữ thập nâng cao (Elevated plus-maze EPM) ............................................................................................... 28
2.3.1.3. Thử nghiệm treo đuôi chuột (Tail suspension test - TST) .... 29
2.3.1.4. Thử nghiệm bơi cưỡng bức (Force Swimming Test - FST) . 30
2.3.2.
phần

Đánh giá tác dụng chống oxy hoá của cao chiết ethanol toàn
.................................................................................................... 31

2.3.2.1. Phương pháp đánh giá hoạt tính dọn gốc DPPH .................. 31
2.3.2.2. Phương pháp đánh giá hoạt tính dọn gốc Superoxide .......... 32

2.3.3. Định lượng hàm lượng BNIP3 trong não ............................... 33
2.3.3.1. Tách chiết ARN .................................................................... 34
2.3.3.2. Phiên mã ngược tạo cADN ................................................... 34
2.3.3.3. Định lượng gen BNIP3 trong não chuột thí nghiệm bằng
phương pháp real-time PCR ................................................................ 35
2.3.4.

Xử lý số liệu ............................................................................... 37

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ .............................................................................. 38
3.1. Đánh giá tác dụng giải lo âu cao chiết cải cần ................................ 38
3.1.1. Thử nghiệm mê lộ chữ thập nâng cao (Elevated plus-maze - EPM)
........................................................................................................... 38
3.1.2. Thử nghiệm treo đuôi chuột (Tail suspension test - TST) ............. 39
3.1.3. Thử nghiệm bơi cưỡng bức (Force Swimming Test - FST) .......... 41
3.2.

Đánh giá hoạt tính chống oxy hoá của cao chiết cải cần ................ 42

3.2.1. Hoạt tính dọn gốc tự do DPPH (1,1-diphenyl-2-picrylhydrazine) ....
........................................................................................................... 42
3.2.2. Hoạt tính dọn gốc superoxide.......................................................... 44
3.3.

Đánh giá mức độ biểu hiện gen BNIP3 trong não chuột thí nghiệm
.............................................................................................................. 45

4.1. Về tác dụng giải lo âu của cao chiết cồn cải cần trên các mô hình
chuột cô lập cộng đồng .................................................................................. 47
4.1.1. Về mô hình gây stress cho chuột bằng nuôi cô lập ........................ 47

4.1.2. Về kết quả đánh giá tác dụng giải lo âu của cao chiết cải cần trên
chuột nhắt nuôi cô lập ................................................................................ 48
4.2. Về cơ chế tác dụng của cao chiết cải cần ......................................... 51
4.2.1. Về kết quả đánh giá hoạt tính chống oxy hóa của cao chiết cải cần
........................................................................................................... 51


4.2.2. Về mức độ biểu hiện gen BNIP3 trong não chuột thí nghiệm ...... 52
KẾT LUẬN........................................................................................... 55
KIẾN NGHỊ.......................................................................................... 56
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

AChE

Achetycholinesterase

Enzym thủy phân este của
achetylcholine

AD

Alzheimer ‘s Disease

Bệnh lý Alzheimer

ADR

Adverse Drug Reaction

Phản ứng có hại của thuốc

BChE

Butylcholinesterase

Enzym thủy phân este của
butylcholine

BDNF

Brain-derivated neurontrophic

Các yếu tố hướng thần kinh

factor
BNIP3

BCL2/adenovirus E1B 19 kDa

Protein thuộc họ protein Bcl2

interacting protein 3
CC

Mẫu cao chiết cồn Cải cần

cADN

complementary ADN

ADN bổ sung

CORT

Corticosterone

Corticosterone

ADN

Acid Deoxyribonucleic

Deoxyribonucleic axit

DPPH

2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl

2,2-Diphenyl-1picrylhydrazyl

EPM

Elevated-plus Maze

Mô hình mê lộ chữ thập nâng
cao

FDA

Food and Drug Administration

Cục quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ

FST

Force Swimming Test

Mô hình bơi cưỡng bức


GABA

γ-aminobutyric acid

γ-aminobutyric axit

HPC

Hippocampus

Vùng đồi hải mã thuộc não bộ

IC50

The half maximal inhibitory

Nồng độ ức chế một nửa giá

concentration

trị cực đại

MCF-7

Michigan Cancer Foundation-7

Một dòng tế bào ung thư vú

MDR

Multidrug Resistance

Đa kháng thuốc

mARN

Messenger ARN

ARN thông tin

NG108-15

Mouse neuroblastoma x Rat

Một dòng tế bào nguyên bào

glioma hybrid

sợi thần kinh

PCR

Polymerase Chain Reaction

Chuỗi phản ứng kéo dài mạch

PFC

Prefontal Cortex

Vùng vỏ não trước trán

qPCR

Quantitative Polymerase Chain

Phản ứng định lượng nhờ

Reaction

chuỗi phản ứng kéo dài mạch

ARN

Acid Ribonucleic

Ribonucleic axit

RT-PCR

Reverse transcription PCR

Phiên mã ngược PCR

SOD

Superoxide dismutase

Enzyme giúp phân hủy các
phân tử oxy

TST

Tail-suspension Test

Mô hình thử nghiệm treo đuôi

UV

Ultra Violet

Tia cực tím

WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế giới


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Cấu trúc của protein thành viên của họ Bcl-2. ..................................... 7
Hình 1.2: Cơ chế BNIP3 cảm ứng gây chết tế bào.. ............................................ 9
Hình 1.3: Các nhóm hợp chất isoquinoline alkaloid trong các loài Corydalis
[51]. ..................................................................................................................... 18
Hình 1.4: Hình ảnh loài Cải cần (Corydalis balansae Prain.). .......................... 22
Hình 2.1: Sơ đồ chiết cao toàn phần Cải cần bằng ethanol ................................ 25
Hình 2.2: Tiến trình thực hiện thí nghiệm [22, 27] ............................................ 27
Hình 2.3: Mô hình mê lô chữ thập EPM ............................................................ 29
Hình 2.4: Mô hình treo đuôi chuột TST ............................................................. 30
Hình 2.5: Mô bơi cưỡng bức FST ...................................................................... 31
Hình 2.6: Phản ứng của gốc DPPH với các gốc khác (•R= •H, gốc alkyl,…) ... 31
Hình 2.7: Tính khử của NBT khi phản ứng với gốc anion superoxide tạo ra bởi
phản ứng của PMS-NADH ................................................................................. 33
Hình 3.1: Tác dụng giải lo âu của cao cồn Cải cần được đánh giá bằng thử
nghiệm mê lộ chữ thập (EPM). ........................................................................... 39
Hình 3.2: Tác dụng trên mô hình treo đuôi chuột (TST). .................................. 40
Hình 3.3: Tác dụng trên mô hình bơi cưỡng bức (FST). ................................... 42
Hình 3.4 : Hoạt tính dọn gốc tự do DPPH.. ....................................................... 43

Hình 3.5 : Hoạt tính dọn gốc Superoxide. .......................................................... 44
Hình 3.6: Tỷ lệ biểu hiện mARN của gen BNIP3 và β-actin. .......................... 46


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Hoạt tính ức chế AChE và BChE của một số alkaloid chiết từ các loài
Corydalis [51]. .................................................................................................... 21
Bảng 2.1: Hỗn hợp phản ứng .............................................................................. 32
Bảng 2.2: Thành phần cho một phản ứng........................................................... 33
Bảng 2.3: Trình tự mồi BNIP3 sử dụng cho phản ứng qPCR [22, 70]. ............. 36
Bảng 3.1: Hàm lượng ARN tổng số ................................................................... 46


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, rối loạn lo âu (anxiety disorders) đang là một vấn đề cấp thiết do
tình trạng mắc các chứng bệnh này ngày càng tăng nhanh, ảnh hưởng nặng nề
sức khỏe của người bệnh cũng như gánh nặng cho gia đình và cộng đồng. Theo
thống kê của WHO [55]có khoảng 264 triệu người mắc rối loạn tâm thần trong
năm 2015 (chiếm 3,6% dân số toàn cầu). Tỷ lệ mắc rối loạn tâm thần giữa các
nước, các khu vực trên thế giới có sự khác nhau, từ 3,1% dân số ở Nhật Bản cho
đến 6,3% dân số, ở Mỹ. Tại Việt Nam, hiện có khoảng 1,9 triệu trường hợp gặp
các rối loạn tâm thần chiếm 2,2% dân số. Tỷ lệ độ tuổi mắc các rối loạn trải dài
từ 15 đến 80 tuổi, trong đó tỷ lệ phụ nữ mắc cao gần gấp đôi ở nam giới do đặc
điểm sinh lý dễ nhạy cảm và có giai đoạn mang thai dễ mắc các rối loạn về lo
âu.
Rối loạn lo âu thực sự là gì? Đó là một trạng thái bệnh lý thể hiện sự lo lắng
hoặc lo sợ quá mức trước một tình huống xảy ra, có tính chất vô lý, lặp lại và
kéo dài gây ảnh hưởng đến sự thích nghi với cuộc sống người bệnh. Đây là một
trong những rối loạn tâm lý rất dễ mắc phải, có xu hướng ngày một gia tăng
thường kết hợp với các rối loạn phức tạp khác như rối loạn hành vi giấc ngủ,

trầm cảm [6]. Hiện nay, phương pháp điều trị rối loạn lo âu chủ yếu là phối hợp
liệu pháp tâm lý kết hợp với sử dụng các thuốc giải lo âu. Các thuốc này chủ yếu
là các thuốc có nguồn gốc hoá dược là dẫn chất của benzodiazepine, buspirone
và các thuốc chống trầm cảm ức chế chọn lọc tái thu hồi serotonin hoặc chống
trầm cảm 3 vòng [45]. Việc sử dụng các thuốc có nguồn gốc hoá dược trong thời
gian dài và tác động lên hệ thần kinh trung ương làm xuất hiện nhiều tác dụng
phụ như lệ thuộc thuốc cộng thêm giá thành cao của các thuốc điều trị hướng
thần điều trị trong thời gian dài là một vấn đề đáng quan tâm. Vì vậy sử dụng
thuốc và sản phẩm có nguồn gốc từ dược liệu được coi là một hướng đi tiềm

1


năng bổ sung và thay thế cho các thuốc có nguồn gốc hoá dược trong điều trị các
bệnh về tâm thần nói chung và rối loạn lo âu nói riêng [57].
Chi Corydalis (họ Papaveraceae), bao gồm hơn 400 loài ở Châu Âu và Bắc
Mỹ, là một nguồn giàu alkaloids isoquinoline với các đặc tính sinh học khác
nhau bao gồm các tác dụng ức chế acetylcholinesterase, hoạt tính chống tăng
sinh/chống ung thư, giảm đau, chống viêm, an thần và tác động chống chống co
giật [51]. Trong y học cổ truyền Cải cần (Corydalis balansae Prain.) đã được sử
dụng từ lâu đời. Trong cuốn sách “Dược thảo toàn thư” của tác giả Andrew
Chevallier (2006), chỉ ra Cải cần có 3 tác dụng chính: giảm đau, chống co giật
và an thần. Một alkaloid khác được phân lập từ loài cây thuốc này là lTetrahydropalmatin có tác dụng giảm đau, an thần, đồng thời ngăn chặn hấp thu
acid amin trong hệ thần kinh trung ương, kich thích tuyến yên sản sinh ra
hormon adrenocorticotropic có tác dụng giảm stress [7]. Tuy nhiên, tại Việt
Nam lại chưa có bằng chứng khoa học nghiên cứu chứng minh tác dụng dược lý
và cơ chế tác dụng của loài cây thuốc này, đặc biệt là trên lĩnh vực dược lý tâm
thần, cụ thể trên rối loạn lo âu. Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài : “Nghiên cứu
tác dụng giải lo âu trên chuột nhắt cô lập cộng đồng và bước đầu nghiên
cứu cơ chế của cao chiết ethanol toàn phần từ cây cải cần (Corydalis

balansae Prain.) với 2 mục tiêu cụ thể :
1. Đánh giá được tác dụng giải lo âu của cao chiết ethanol cải cần trên mô
hình chuột cô lập cộng đồng (SI) thông qua ba mô hình hành vi là mê lộ
chữ thập (EPM), treo đuôi chuột (TST) và bơi cưỡng bức (FST).
2. Bước đầu nghiên cứu cơ chế tác dụng của cao chiết ethanol cải cần trên tế
bào thần kinh trung ương (đánh giá khả năng chống oxy hoá và sự thay
đổi biểu hiện của gen BNIP3)

2


1.1.

Rối loạn lo âu

CHƯƠNG 1.

TỔNG QUAN

1.1.1. Khái niệm rối loạn lo âu
Rối loạn lo âu (anxiety disorder) là một trong những rối loạn tâm lý phổ
biến có xu hướng ngày càng gia tang thường kết hợp với nhiều rối loạn khác
như mất ngủ, trầm cảm, rối loạn ăn uống, rối loạn hành vi. Lo âu bệnh lý là sự lo
sợ quá mức trước một tình huống xảy ra, có tính chất vô lý, lặp lại; các triệu
chứng thường nặng, kéo dài dai dẳng, ảnh hưởng tới hoạt động hàng ngày của
người bệnh. Rối loạn lo âu còn gặp trong nhiều bệnh lý tâm thần và bệnh hệ
thống khác. Trầm cảm và lo âu thường đi kèm với nhau, khoảng 3/4 bệnh nhân
trầm cảm có lo âu kèm theo và trên 1/2 bệnh nhân lo âu có biểu hiện trầm cảm
rõ rệt.

1.1.2. Phân loại
Theo phân loạn DSM-IV-TR của Hiệp Hội tâm thần Hoa Kỳ (2000) và
Hệ thống phân loại bệnh tật quốc tế ICD-10, rối loạn lo âu được chia thành các
loại [64]:


Rối loạn lo âu toàn thể (Generalised anxiety disorder)



Rối loạn ám ảnh- cưỡng chế (Obsessive-compulsive disorder)



Rối loạn hoảng sợ (Panic disorder)



Rối loạn ám ảnh xã hội (Social phobia)



Rối loạn căng thẳng sau chấn thương (post-traumatic stress disorder,
PTSD)



Rối loạn căng thẳng cấp (acute stress disorder)

1.1.3. Sinh hóa thần kinh trong rối loạn lo âu

1.1.3.1. Mối liên hệ giữa thần kinh và nội tiết trong rối loạn lo âu
Stress kéo dài được biết đến là yếu tố nguy cơ chủ yếu đối với nhiều rối
loạn tâm thần, bao gồm lo lắng và trầm cảm [48]. Khi tiếp xúc với các yếu tố
stress trong môi trường, cơ thể sẽ phản ứng lại bằng điều chỉnh để tự cân bằng
lại, bao gồm cả thay đổi trục vùng dưới đồi- tuyến yên – tuyến thượng thận (trục
3


HPA), và hoạt hoá hệ thống các tuyến nội tiết thần kinh [59]. Hoạt hoá trục HPA
đẩy stress lên cực điểm và giải phóng ra corticosterone (CORT) từ tuyến thượng
thận. Quá trình này được điều khiển bởi hoạt động của tế bào thần kinh thuộc
vùng đồi hải mã (HPC) và vùng vỏ não trước trán (PFC), con đường này điều
hoà ngược ức chế lên trục HPA. Điều đáng chú ý, những báo cáo về tăng và
giảm hoạt hóa của trục HPA dễ hình thành các rối loạn tâm thần [56, 58, 59].
Trong nghiên cứu tiến hành trên động vật thí nghiệm, stress trong thời kỳ thai
sản của chuột mẹ sẽ tăng cường điều hòa ngược làm ức chế đáp ứng stress của
trục HPA, làm tăng cường corticosterone và ACTH của con con, những ảnh
hưởng này còn phụ thuộc vào giới tính và tuổi. Trong nghiên cứu cô lập các
chuột còn non để gây stress, kết quả cho thấy có sự tăng hàm lượng ACTH và
corticosterone sau khi gây stress, tăng hàm lượng yếu giải phóng corticosterone
(CRF) trong dịch não tủy, tăng biểu hiện các mARN của CRF ở vùng nhân đồi
hải mã và giảm thụ thể CRF ở tuyến yên, các chuột này cũng biểu hiện ra hành
vi sợ hãi co cứng người, giảm thời gian khám phá môi trường mới và tăng sự
giật mình khi đáp ứng âm thanh [64].
1.1.3.2. Yếu tố di truyền liên quan tới rối loạn lo âu
Rất nhiều nghiên cứu trên động vật thí nghiệm để nghiên cứu các gen liên
quan tới rối loạn lo âu trên mô hình động vật thực nghiệm bằng cách tạo các
chuột đột biến loại bỏ gen quan tâm và tiến hành đánh giá hành vi để xác định
các gen ảnh hưởng và tác động tới sự hình thành các hành vi liên quan tới lo âu.
Một trong các gen được cho liên quan tới rối loạn lo âu là gen mã hóa thụ thể 5HT1A, đích tác dụng của nhiều thuốc giải lo âu theo cơ chế ức chế tái hấp thu

chọn lọc serotonine (SSRI). Khi thụ thể 5-HT1A bị bất hoạt thể hiện ra kiểu hình
ở chuột thí nghiệm là tim đập nhanh và tăng cường đáp ứng sợ hãi [64].
Một số nghiên cứu về cơ sở sinh học nhận thấy các triệu chứng của rối loạn
này có liên quan đến các bất thường sinh học trong cấu trúc và chức năng não.
Các nghiên cứu này đã đưa đến giả thuyết cho rằng sự rối loạn điều chỉnh
(dysregulation) của hệ thần kinh trung ương và ngoại biên có liên quan tới sinh
4


lý bệnh rối loạn hoảng sợ. Hệ thần kinh giao cảm của một số bệnh nhân mắc
chứng rối loạn hoảng sợ được cho là bị tăng trương lực giao cảm, thích ứng
chậm với các kích thích mạnh và đáp ứng quá mức với các kích thích trung bình.
Gen mã hóa cho yếu tố dẫn truyền thần kinh GABA được cho là liên quan tới
bệnh lý rối loạn lo âu. Trong nghiên cứu chuột bất hoạt thụ thể GABA-A, thiếu
hụt tiểu phân γ2 của thụ thể GABA-A làm tăng cường hành vi lo âu trong các
thử nghiệm sợ hãi bẩm sinh và sợ hãi được luyện tập. Ngoài ra, biến đổi một
trong các dạng của axit glutamic decarboxylase (GAD, GAD65), một enzyme
liên quan tới tổng hợp GABA, thể hiện tăng biểu hiện hành vi sợ hãi trong các
thử nghiệm không gian mở và mê lộ số không nâng cao [64]. Hàm lượng
noradrenaline tăng cao trong các rối loạn lo âu cũng cho thấy có khả năng liên
quan tới nguyên nhân gây bệnh. Một số nghiên cứu trên mô hình loại bỏ các yếu
tố liên quan tới yếu tố dẫn truyền thuộc hệ thần kinh noradrenergic, chuột đột
biết gen MAO-A – enzyme liên quan tới chuyển hóa noradrenaline, thể hiện
giảm lo lắng; chuột bị bất hoạt gen mã hóa thụ thể α2-adrenergic làm tăng biểu
hiện lo lắng trong thử nghiệm hộp sáng/tối và thử nghiệm mê lộ chữ thập nâng
cao. Một số cơ chế khác cũng được cho liên quan tới sợ hãi và lo âu như yếu tố
dẫn truyền thuộc hệ glutamatergic và peptidergic, các yếu tố này có thể không
liên quan trực tiếp tới lo âu nhưng góp phần vào thể hiện biểu hiện hành vi lo âu
[64].
1.1.3.3.

Thoái hóa thần kinh với rối loạn lo âu

Thoái hóa thần kinh là kết quả của chết các tế bào thần kinh, do chết tế bào
trực tiếp hoặc quá trình chết theo chu trình. Các yếu tố nguy cơ được biết đến
tác động tới thoái hóa thần kinh bao gồm đa hình di truyền và già hóa. Các
nguyên nhân có thể khác có thể bao gồm giới tính, hệ thống giáo dục lạc hậu, hệ
nội tiết, stress oxy hóa, yếu tố viêm, đột quỵ, tăng huyết áp, tiểu đường, hút
thuốc, chấn thương đầu, trầm cảm, nhiễm trùng, khối u, thiếu vitamin, điều kiện
miễn dịch và trao đổi chất, và phơi nhiễm hóa chất. Các bệnh thoái hóa thần
kinh là nguyên nhân dẫn đến rất nhiều bệnh lý thần kinh ví dụ bệnh Alzheimer
5


(AD), bệnh Parkinson, bệnh sa sút trí tuệ trán thái dương (FTD),… Các bệnh
thoái hóa thần kinh được cho là ảnh hưởng chủ yếu đến các quá trình nhận thức
(ví dụ: trí nhớ, khả năng trực giác, ngôn ngữ, kiểm soát điều hành, tính toán) và
do đó không kiểm soát được quá trình cảm xúc và tương tác xã hội. Lo lắng là
một triệu chứng phổ biến trong nhiều bệnh thoái hóa thần kinh, với ước tính tỷ
lệ phổ biến từ 5% đến 21% đối với các rối loạn lo âu và từ 8% đến 71% đối với
các triệu chứng lo âu. Trong suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) và bệnh lý
Alzheimer, phần lớn bệnh nhân có triệu chứng lo âu. Các biểu hiện phổ biến của
sự lo lắng ở bệnh nhân mắc Alzheimer bao gồm vẻ ngoài lo lắng, sợ hãi (ví dụ,
sợ bị bỏ lại một mình), căng thẳng, bồn chồn (Ferretti et al 2001). Các nghiên
cứu trước đây được thực hiện ở cả trên động vật và con người đã phác họa hệ
mạch thần kinh tham gia hình thành sự sợ hãi. Những mô hình thần kinh học
này nhấn mạnh vai trò của hạch hạnh nhân (amygdala) là một cấu trúc chính
trong phản ứng sợ hãi (LeDoux 2000). Khung mô hình này cũng chỉ ra sự kết
hợp của sự tăng cường vận động trong các hệ thống tạo cảm xúc và giảm hoạt
động trong các hệ thống điều tiết cảm xúc giúp điều chỉnh các phản ứng sợ hãi.

Minh chứng giả thuyết này, nhiều nghiên cứu của fMRI đã phát hiện ra rằng
những người mắc chứng rối loạn lo âu có hoạt động cao hơn ở vùng hạch hạnh
nhân, insula, vỏ não trước và vỏ não trước trán để đáp ứng với các dấu hiệu cảm
xúc tiêu cực (Etkin & Wager 2007, Freitas). Các phân tích về kết nối nội tại ở
những người mắc chứng lo âu cũng đã tìm thấy kết nối nội tại tăng cường giữa
amygdala và vỏ não trước và các cấu trúc tạo cảm xúc khác (Pannekoek et al
2013) và giảm sự liên kết giữa các bộ tạo cảm xúc (ví dụ, amygdala)
orbitofrontal và vỏ não trước trán (Etkin et al 2009, Hahn et al 2011).

6


Hình 1.1: Cấu trúc của protein thành viên của họ Bcl-2. Các trung tâm BH
1,2,3 tương đồng của họ Bcl-2 và thành viên chỉ chứa trung tâm BH3. Đa số
thành viên đều có trung tâm xuyên màng (TM). BNIP3 còn có thêm trung tâm
PEST - tham gia giáng hóa protein và CD- vùng bảo tồn xuất hiện ổn định từ C.
elegens tới người.
Vai trò gen BNIP-3 với gây chết tế bào. BNIP3 (BCL2/adenovirus E1B 19
kDa interacting protein 3) là protein thuộc họ Bcl-2 chứa vùng trung tâm BH3.
Các vùng khác được tìm thấy trong BNIP3 là vùng PEST có vai trò liên quan tới
giáng hóa, vùng được bảo tồn từ Caenorhabditis elegans sang tới người và một
miền xuyên màng (TM), có vai trò liên quan tới ty thể (Hình 1.1)[63]. Protein
chứa vùng BH3 điều hòa quá trình chết theo chu trình bằng cách gắn với các
thành viên của họ protein Bcl-2. Tuy nhiên, BNIP3 khác với các thành viên này,
vì miền BH3 của nó không tương tác với các thành viên khác của họ Bcl-2, việc
xóa miền BH3 ở BNIP3 không ảnh hưởng đến khả năng gây ra cái chết tế bào.
BNIP3 tương tác với Bcl-2 và Bcl-XL thông qua vùng TM và đầu tận N (axit
amin 1-49), loại bỏ vùng TM làm ngăn chặn khả năng BNIP3 gây chết tế bào.
BNIP3 di chuyển ở 30 và 60 kDa, chỉ ra rằng BNIP3 là một protein hình thành
các chất đồng hóa. Quá trình đồng hóa này chủ yếu thông qua miền TM của

BNIP3. Cấu trúc độc đáo của miền TM cho thấy rằng các bộ điều chỉnh BNIP3
có thể hoạt động như các kênh proton trong màng ty thể bên ngoài làm tăng độ
dẫn ion. Có ba kiểu chết tế bào chính trong cơ thể gồm: hoại tử, tự thực bào và
chết theo chu trình. Hoại tử được đặc trưng bởi căng phồng ty thể, mở lỗ thấm,
7


mất điện thế màng ty thể (Δψm) và tạo các gốc oxy hóa (ROS). Điều này dẫn
đến vỡ tế bào và giải phóng các thành phần bên trong tế bào ra ngoài [63]. Tự
thực bào là một hệ thống thoái hóa nội bào thường nhằm mục đích tái sử dụng
protein và biến đổi cơ quan đặc trưng bởi sự hình thành các thể tự thực bào.
Thông thường quá trình tự thực bào được coi là một cơ chế sinh tồn để cung cấp
chất dinh dưỡng cho các tế bào bị stress, tuy nhiên hiện tượng này kéo dài sẽ
dẫn tới sự chết của tế bào. Chết theo chu trình là một quá trình được kiểm soát
chặt chẽ có liên quan đến cân bằng nội mô, phát triển và loại bỏ các tế bào bị
nhiễm hoặc bị hư hại. Quá trình này đặc trưng bởi quá trình ngưng tụ chromatin,
rỏ rỉ màng, tăng biểu hiện phosphatidyl serine bên ngoài màng và hình thành các
đám gây chết. Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng BNIP3 gây ra cả ba loại chết
tế bào (Hình 1.2) [63].
Khi BNIP3 được biểu hiện quá mức hoặc cảm ứng do stress trong tế bào,
nó sẽ gắn vào ty thể thông qua vùng TM. Vùng này tích hợp vào màng ngoài
của ty thể, gây tăng sản sinh ROS, mở lỗ PT và gây mất điện thế màng Δψm .
Rối loạn chức năng ty thể do BNIP3 gây ra xảy ra ở từng loại tế bào cụ thể.
Trong tế bào cơ tim, khu trú BNIP3 ở ty thể gây ra sự giải phóng cytochrom c
dẫn đến việc kích hoạt caspase và quá trình chết theo chu trình. Trong tế bào
thần kinh, BNIP3 có liên quan đến việc giải phóng endonuclease G từ ty thể
nhưng thay cho cytochrome c điều này dẫn đến gây chết tế bào không phụ thuộc
caspases. Trong các tế bào biểu mô, sự biểu hiện quá mức của BNIP3 không giải
phóng protein từ ty thể và không hoạt hóa caspases . Việc điều hòa BNIP3 ở ty
thể vẫn chưa được biết rõ; tuy nhiên, một số bằng chứng cũng đề cập tới BNIP3

có thể điều chỉnh chức năng của ty thể. Trong các nguyên bào sợi murine bị
thiếu hụt Bax và Bak, BNIP3 không gây ra rối loạn chức năng ty thể và chết tế
bào. Tuy nhiên khi Bax và Bak được khôi phục, BNIP3 cảm ứng cá gốc ROS,
mất điện thế màng và giải phóng cytochrom c. Điều này chỉ ra rằng Bax và Bak
sẽ kết hợp với BNIP3 để gây chết tế bào ở ty thể. Trong ty thể bị cô lập, dầu tận
C của BNIP3 đóng vai trò quan trọng trong việc gây ra sự suy giảm của ty thể
8


đối với điện thế màng và giải phóng cytochrom c. Bcl-XL liên kết với vùng TM
của BNIP3 làm ngăn chặn quá trình chết tế bào do BNIP3 gây ra. BNIP3 cũng
liên kết với acetyl-coenzyme A acyltransferase 2 (ACAA2) ở ty thể và biểu hiện
quá mức ACAA2 cũng ngăn cản cảm ứng gây chết tế bào của BNIP3 ở tế bào u
biểu mô gan và tế bào u tủy. Do đó, sự điều hòa BNIP3 ở ty thể rất quan trọng
đối với sự chết tế bào do BNIP3 gây ra, nhưng hậu quả chức năng trong ty thể
có thể khác nhau tùy thuộc vào loại tế bào.

Giải phóng
Cytochrome c

Hoại tử
(Necrosis)

Chết theo chu
trình (Apotosis)

Tự thực bào
(Autophagy)

Hình 1.2: Cơ chế BNIP3 cảm ứng gây chết tế bào. BNIP3 nhân đôi và chèn vào

màng ty thể, cảm ứng gây chết tế bào thông qua cả 3 con đường chết theo chu
trình, hoại tử và tự thực bào. BNIP3 cạnh tranh với Beclin 1 để gắn với Bcl-2,

9


khi Beclin 1 không gắn được với Bcl-2 sẽ cảm ứng quá trình tự thực bào. BNIP3
cũng có thể gắn với Rheb và làm bất hoạt mTOR dẫn tới quá trình tự thực bào.
1.1.4. Tác động của stress oxy hoá và các bệnh lý trên mô hình động vật
Mối tương quan giữa sản sinh các gốc hoạt hoá và các bệnh lý cũng đã
được nghiên cứu và chứng minh. Một dấu hiệu quan trọng của tổn thương oxy
hóa là mức độ malondialdehyde (MDA), tăng ở những bệnh nhân có rối loạn
liên quan đến lo âu. MDA là một sản phẩm của peroxide hoá lipid kết quả của
phản ứng giữa lipid và các gốc tự do. Phép đo MDA được coi là chỉ số thay đổi
oxy hóa chất béo và do đó gây ra stress oxy hóa [18]. Ngoài ra, sản phẩm này
của peroxide hoá lipid có thể có trong máu và nước tiểu. Bulut và cộng sự [11]
cho rằng MDA tăng có thể liên quan đến sinh bệnh học của một số bệnh tâm
thần. Chakraborty và cộng sự [15] đã chỉ ra rằng sự gia tăng mức độ nghiêm
trọng ở bệnh nhân rối loạn ám ảnh (OCD) có thể liên quan đến các dấu hiệu
peroxide hoá lipid tăng trong huyết thanh. Các tác giả cho rằng sự gia tăng này
có thể được gây ra bởi tổn thương tế bào thần kinh ở một số khu vực nhất định
của não. Một nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng nồng độ MDA cao hơn đáng kể
ở những bệnh nhân bị OCD [10]. Ngoài ra, một nghiên cứu cho thấy sự chăm
sóc cho một thành viên trong gia đình bị ung thư tiến triển, được coi là một hoạt
động rất căng thẳng, cũng làm tăng mức độ MDA trong nước tiểu trong lo lắng
và trầm cảm [34].
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng phụ nữ lo lắng thể hiện bằng sự tăng nhanh
hô hấp, kết quả dẫn tới hình thành và giải phóng superoxide anion [25]. Phân
hủy superoxide thành hydrogen peroxide (H2O2) được xúc tác bởi enzyme SOD,
và một số nghiên cứu đã phát hiện tăng hoạt động enzyme này để đáp ứng sự

tăng cao của các gốc ROS ở bệnh nhân tâm thần [26-29]. Một số khác biệt liên
quan đến hoạt động của enzyme chống oxy hóa, chẳng hạn như GPx và CAT,
cũng đã được tìm thấy ở bệnh nhân. Các enzyme này rất quan trọng đối với sự
cân bằng oxy hóa, vì chúng giúp cho sự phân hủy H2O2 thành nước. Các nghiên

10


cứu cũng chỉ ra hoạt động của GPX thấp hơn ở hồng cầu của bệnh nhân bị rối
loạn lo âu so với nhóm chứng khỏe mạnh [30, 31]. Mặt khác, các nghiên cứu
khác cho thấy hoạt động GPx cao hơn ở hồng cầu của bệnh nhân bị OCD hoặc
ám ảnh từ cộng đồng (SP) [32, 33].
Các nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa stress oxy hóa và lo lắng ở
động vật tiếp xúc với chế độ ăn uống đặc biệt hoặc mô hình gây căng thẳng.
Chuột được cho ăn với chế độ ăn giàu methionine đã tăng mức độ lo lắng trong
thử nghiệm mê lộ chữ thập nâng cao và tăng hoạt động của enzyme superoxide
dismutase (SOD) trong vỏ não khi so sánh với nhóm chứng [42]. Một nghiên
cứu khác gợi ý rằng chế độ ăn uống ngon miệng (giàu sucrose) dẫn đến một kiểu
hình béo phì, tăng quá trình oxy hóa protein ở vỏ não phía trước và xuất hiện để
gây ra hành vi lo lắng giống như ở chuột [5]. Nó cũng chỉ ra rằng căng thẳng
tâm lý (sử dụng một mô hình hộp tương tác) gây ra thiệt hại oxy hóa trong cơ
masseter ở chuột có liên quan với hành vi lo âu. Chuột stress thể hiện giảm tỷ lệ
thời gian khám phá trong cánh mở trong thử nghiệm mê lộ chữ thập, giảm thời
gian ở khu vực trung tâm trong mô hình không gian mở. Ở những con chuột này
cũng thể hiện giảm hoạt độ enzyme SOD, glutathione peroxidase và CAT, trong
khi tăng hàm lượng MDA trong cơ masseter so với nhóm chứng [43]. Một
nghiên cứu sử dụng mô hình căng thẳng khác nhau, ứng suất kiềm chế mãn tính,
cho thấy chuột đực căng thẳng có hành vi lo lắng tăng lên và sự phân mảnh
ADN tăng lên ở vùng đồi hải mã (HPC) [6].
Một khía cạnh có vẻ trái ngược với ý tưởng tăng lo âu có liên quan đến

stress oxy hóa, là các nghiên cứu ở chuột đực với tổn thương gây nhân cận não
thất vùng dưới đồi (PVN) gây bởi 5,7-dihydroxytryptamine cho thấy tác dụng
giảm hành vi lo âu như tăng thời gian khám phá cánh mở mê lộ chữ thập nâng
cao, khi so sánh với những con chuột sinh lý. Ngoài ra, mặc dù không có thay
đổi đáng kể trong hoạt động SOD hoặc glutathione peroxidase trong thùy thái
dương, mức độ tăng MDA đã được quan sát thấy trong các động vật có tổn
thương PVN này [45]. Vì PVN cần thiết cho phản ứng ứng suất [46], liên quan
11


đến lo âu [47]; loại tổn thương này có thể che giấu ảnh hưởng của stress oxy hóa
lên sự lo âu. Để kiểm tra sự tham gia trực tiếp của stress oxy hóa trong hành vi
lo âu, chuột nhận được tiêm trong màng bụng ở liều không độc của Lbuthionine- (S, R) -sulfoximine (BSO), một tác nhân làm tăng các dấu hiệu
stress oxy hóa [48]. Kết quả là, tăng hành vi lo lắng giống như đã được quan sát
thấy ở chuột nhận BSO so với nhóm chứng sinh lý. Ngoài ra, hai tuần điều trị
với chất chống oxy hóa trước khi tiêm BSO đã có thể làm giảm bớt hành vi lo
lắng giống như BSO, cho thấy sự tham gia của stress oxy hóa trong hiện tượng
này [48]. Chuột tiếp xúc với một giao thức khác nhau của cảm ứng stress oxy
hóa (xanthine 0,1% trong nước uống và tiêm trong phúc mạc của xanthine
oxidase), đã tăng chỉ số stress oxy hóa, 8-isoprostane (trong huyết thanh và nước
tiểu) và MDA (ở vùng hippocampus và amygdala), khi so sánh với nhóm chứng.
Ngoài ra, họ cũng trình bày thêm sự lo lắng giống như hành vi quan sát thấy
trong các thử nghiệm không gian mở và hành vi khám phá sáng tối [49]. Cơ chế
có thể có của stress oxy hóa để gây ra sự lo lắng, có thể là một sự thay đổi trong
tín hiệu nucleotide tuần hoàn. Nó đã được chứng minh rằng stress oxy hóa dẫn
đến hành vi lo sợ ở chuột, bị đảo ngược bởi sự ức chế phosphodiesterase-2 (một
loại enzyme điều chỉnh tín hiệu cGMP và cAMP), có thể thông qua sự tăng
cường tín hiệu qua cGMP-protein kinase G [50].
1.1.5. Thuốc điều trị rối loạn lo âu
Ba nhóm thuốc chính sử dụng trong điều trị bao gồm: thuốc chống trầm

cảm, các benzodiazepine và các chất chủ vận thụ thể 5-HT1A của serotonin.

-

Các thuốc ức chế chọn lọc tái thu hồi serotonin (SSRI)

Các thuốc trong nhóm: fluroxetin, paroxetine, fluvoxamine, sertalin,

citalopram, escitalopram
-

Cơ chế: Ức chế chọn lọc tái thu hồi serotonin về bọ dự trữ ở tận cùng tế

bào thần kinh trước synap, làm tăng hoạt tính serotoninergic trung ương.
-

Chỉ định: Các SSRI là nhóm thuốc lựa chọn đầu tay trong nhiều thể lo âu

bao gồm rối loạn ám ảnh cưỡng chế (fluroxetin, paroxetine, fluvoxamine,
12


sertalin), rối loạn hoảng loạn (sertalin, paroxetine), rối loạn ám ảnh xã hội
(sertalin, paroxetine), rối loạn stress sau chấn thương (fluroxetin, paroxetine,
sertalin) do hoạt phổ giải lo âu rộng và khả năng dung nạp tốt so với các thuốc
khác.
-

Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy, chán

ăn, đầy bụng), rối loạn tình dục (giảm ham muốn), rối loạn giấc ngủ, hội chứng
cai thuốc và tương tác thuốc (ức chế enzyme chuyển hóa CYP2D6, CYP2C19,
gây hội chứng serotonin khi dùng cùng tryptophan, lithi, IMAO và thuốc chống
trầm cảm 3 vòng).
 Thuốc chống trầm cảm 3 vòng:
-

Các thuốc trong nhóm: imipramine, clomipramine, doxepin.

-

Cơ chế: Ức chế tái thu hồi serotonin và noradrenalin về bọc dự trữ ở tận
cùng tế bào thần kinh trước synap, làm tăng hoạt tính serotonin và
noradrenalin trung ương.

-

Chỉ định: thuốc là lựa chọn thay thế (second line) trong điều rối loạn lo âu
toàn thể, rối loạn hoảng loạn và rối loạn ám ảnh cưỡng chế.

-

Tác dụng không mong muốn: gây rối loạn thần kinh và tâm thần (hoang
tưởng, ảo giác, ác mộng,…), kháng cholinergic (gây hạ huyết áp thế đứng,
khô miệng, táo bón), rối loạn nội tiết (rối loạn kinh nguyệt, giảm tình
dục,…),hội chứng cai thuốc khi dừng đột ngột.
 Các benzodiazepine

-

Các thuốc trong nhóm: diazepam, alprazolam, clonazepam

-

Cơ chế: chất chủ vận thụ thể bonzodiazepin, một phần phức hợp “GABAAkênh Cl” có nhiều ở đồi thị, hệ viền và vỏ não. Sự gắn cảu BZD vào thụ thể
tạo thuận lợi cho tác dụng ức chế của GABA, tăng số lần mở kênh Cl- qua
trung gian GABA.

-

Chỉ định: BZD thuốc thay thế trong một số thể lo âu: rối loạn hoảng loạn
(alprazolam, clonazepam), rối loạn ám ảnh xã hội (clonazepam). Khác với

13


SSRI và thuốc chống trầm cảm 3 vòng, BZD khởi phát tác dụng rất nhanh,
chỉ định phối hợp điều trị với SSRI trong giai đoạn đầu.
-

Tác dụng không mong muốn: tổn thương về nhận thức (khó tập trung, giảm
trí nhớ, quên thông tin mới), mất phối hợp vận động, suy hô hấp, lạm dụng
thuốc (hội chứng cai thuốc).
 Chất chủ vận từng phần thụ thể 5-HT1A (buspirone)

-

Chỉ định: điều trị trong rối loạn lo âu toàn thể. Do khởi phát tác dụng chậm
đồng thời không chắc chắn về hiệu quả chống tái phát khi dùng lâu dài nền
buspirone là lựa chọn thay thế.

-

Tác dụng không mong muốn: buồn nôn, chóng mặt, đau đầu, mệt mỏi,
buồn ngủ, đôi khi gây rối loạn vận động. Nhìn chung, buspirone dung nạp
tốt hơn so với BZD, ít gây bất lợi hơn trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi.

1.1.6. Sử dụng dược liệu trong điều trị rối loạn lo âu
Các biện pháp điều trị các rối loạn lo âu thường kết hợp giữa liệu pháp tâm lý
và các thuốc có nguồn gốc hóa dược bao gồm thuốc ức chế chọn lọc tái thu hồi
serotonin, thuốc chống trầm cảm 3 vòng, benzodiazepine và thuốc chủ vận từng
phần receptor 5-HT1A. Các thuốc này đã được chứng mình có hiệu quả rõ rệt
trên lâm sàng tuy nhiên sử dụng điều trị các thuốc này trong thời gian dài mang
lại rất nhiều tác dụng không mong muốn và có thể gây ra hiện tượng lệ thuộc
thuốc. Chính vì vậy, sử dung các thuốc và sản phẩm có nguồn gốc dược liệu có
tiềm năng được coi là hướng tiếp cận của các nhà nghiên cứu để khắc phục
những nhược điểm của các thuốc từ hóa dược. Có thể kể đến một số dược liệu
được sử dụng để điều trị rối loạn lo âu như:
-

Valerian (Valeriana officinalis L.), họ Valariaceae, còn gọi là cây nữ lang,
thân và rễ được sử dụng rộng rãi để điều trị mất ngủ, giải lo âu, an thần. Cơ
chế tác dụng do acid valerenic ức chế enzyme GABA-transaminase, dẫn tới
tác dụng an thần [8].

-

Kava Kava (Piper methysticum G Forst), họ Piperaceae: là một loại thực
vật sống ở vùng đảo Thái Bình Dương, rễ được sử dụng để điều trị lo âu
14

căng thẳng và bồn chồn; ngoài ra Kava Kava còn có tác dụng chống co thắt
và giãn cơ [37].
-

Hops (Humulus lupulus), họ Cannabinaceae: còn gọi là hoa bia, có tác
dụng dịu thần kinh, giảm căng thẳng, lo âu. Hops thương được sử dụng kết
hợp với valerian [21]

-

Zizyphi Spinosi Semen (ZSS) (hạt sấy khô của Ziziphus jujuba Millvar.
Spinosa), họ Rhamnaceae, sử dụng ở các nước châu Á để điều trị chứng lo âu
và mất ngủ. Sanjoinine A (thành phần alkaloid chứng của ZSS) đã chứng
minh là hoạt hóa kênh Cl và thụ thể GABA-benzodiazepine. [67]

-

Bạch quả (Ginkgo biloba) họ Ginkgoaceae, cao chiết từ lá đã được sử dụng
ở nhiều nước như Đức để điều trị suy giảm trí nhớ, giải lo âu. Cao chiết lá
cây bạch quả giúp ức chế quá trình hấp thu norepinephrine (NE), dopamine
(DA) và 5-HT trong não chuột. Ngoài ra một cao chiết của bạch quả có tên
EGb 761 thể hiện tác dụng tham gia điều hòa chức năng của trục HPA [41,
43].
Ngoài ra, các dược liệu Matricaria recutita L., Passiflora incanata Linneaus

(lạc tiên) và Scutellaria laterifola Georgi. cũng được ghi nhận về hiệu quả ban
đầu trong thử nghiệm lâm sàng[23]
1.1.7. Các mô hình thực nghiệm đánh giá tác dụng giải lo âu của thuốc trên

động vật thí nghiệm
Hiện nay, phần lớn các thuốc mới được tìm ra nhờ phương pháp tiếp cận cổ
điển trong các mô hình thí nghiệm trên động vật. Phương pháp này cho khả
năng dự đoán khá cao, tuy nhiên lại cung cấp ít thông tin về cơ chế phân tử liên
quan đến tác dụng của thuốc nghiên cứu, chính vì vậy cần phối hợp các mô hình
và các phương pháp sinh học phân tử và sinh hóa thần kinh để nghiên cứu cơ
chế của thuốc. Bên cạnh đó, dựa vào mục đích thí nghiệm, đối tượng thí nghiệm
và điều kiện phòng thí nghiệm để đưa ra những lựa chọn mô hình khác nhau
trong nghiên cứu sao cho phù hợp nhất. Một số mô hình đánh giá hành vi tác
dụng giải lo âu, chống trầm cảm:
15