Khảo sát hiệu quả in vitro của Tigecycline trên trực khuẩn gram âm đa kháng tại bệnh viện Truyền máu Huyết học năm 2018

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019

Nghiên cứu Y học

KHẢO SÁT HIỆU QUẢ IN VITRO CỦA TIGECYCLINE
TRÊN TRỰC KHUẨN GRAM ÂM ĐA KHÁNG
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC NĂM 2018
Mai Thị Bích Thi*, Nguyễn Quốc Cường*, Phan Thị Thanh Thủy*, Hồ Thị Như Ân*, Đào Thị Thanh*,
Phạm Văn Bảo*, Lê Thị Nguyệt Thanh*, Phan Nguyễn Thanh Vân*,Lê Kim Ngọc Giao**,Phù Chí Dũng*

TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Vi khuẩn đa kháng kháng sinh (MDR: multi-drug resistant, XDR: extensively- drug resistant)
là một gánh nặng đối với hệ thống chăm sóc sức khoẻ toàn cầu. Các kháng sinh thuộc nhóm “lựa chọn cuối cùng”
đã được đưa vào sử dụng và đang mất dần hiệu lực. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy tigecycline có tác dụng tốt
trên các trực khuẩn Gram âm đa kháng.
Mục tiêu: Tỉ lệ đề kháng và nồng độ ức chế tối thiểu (MIC: minimum inhibition concentrations) của
tigecycline trên các trực khuẩn Gram âm đa kháng phân lập được.
Đối tượng và phương pháp: Mô tả cắt ngang. Thu thập dữ liệu định danh và kháng sinh đồ từ các
trực khuẩn Gram âm đa kháng phân lập trên các mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân nội trú từ tháng 1/2018
đến tháng 8/2018.
Kết quả: Chúng tôi đã thu thập được 169 chủng đa kháng, trong đó đa số phân lập được từ bệnh phẩm máu,
đàm và nước tiểu. Vi khuẩn MDR chiếm tỉ lệ 83,4%, 16,6% là XDR, chưa phát hiện vi khuẩn toàn kháng
(PDR). Escherichia coli là chủng phân lập được nhiều nhất (46,7%), kế đến là Klebsiella pneumoniae (30,8%) và
Acinetobacter spp (8,9%). Đây cũng là 3 loài có mức độ đa kháng XDR cao nhất với tỉ lệ lần lượt 3,4%, 36,5%
và 40%. Vi khuẩn MDR có tỉ lệ không nhạy với tigecycline thấp (chỉ 5,7%). Tỉ lệ này đối với vi khuẩn XDR là
67,9%. Tigecycline nhạy 100% với E.coli (kể cả các chủng XDR), MIC 50/90 lần lượt là <=0,5 mg/L và 1 mg/L.
Tỉ lệ nhạy với Acinetobacter spp là 64,3%, MIC50/90 = 1 mg/L và 4 mg/L. K.pneumoniae nhạy tigecycline là
59,6%, MIC 50 = 2 mg/L và MIC 90 >4 mg/L. Acinetobacter spp đa kháng hầu như chỉ còn colistin và tigecycline
là hiệu quả. Đối với các trường hợp nhiễm K.pneumoniae, bên cạnh tigecycline chỉ còn hai kháng sinh amikacin,
colistin có tỉ lệ nhạy khá cao.
Kết luận: Tigecycline có hiệu quả in vitro cao với nhóm vi khuẩn MDR, ít tác dụng với vi khuẩn XDR với

tỉ lệ không nhạy là 67,9%. Tigecycline chưa phải là lựa chọn tối ưu cho những nhiễm khuẩn đa kháng hiện nay.
Từ khoá: vi khuẩn đa kháng, tigecycline

ABSTRACT
IN VITRO EFFECT OF TIGECYCLINE ON MULTIDRUG-RESISTANT GRAM-NEGATIVE BACTERIAE
AT BLOOD TRANSFUSION HEMATOLOGY IN 2018
Mai Thi Bich Thi, Nguyen Quoc Cuong, Phan Thi Thanh Thuy, Ho Thi Nhu An, Dao Thi Thanh,
Pham Van Bao, Le Thi Nguyet Thanh, Phan Nguyen Thanh Van,Le Kim Ngoc Giao, Phu Chi Dung
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 323 – 328
Background: Multi-drug resistant (MDR), extensively-drug resistant (XDR) bacteriae are a burden on the
global heathcare system. The antibiotics belong to the “last choice” group have been used and losing potency.
Many researches have been shown tigecycline has good effect against multidrug-resistant Gram-negative
*Bệnh viện Truyền máu Huyết học
**Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: ThS.BS. Lê Kim Ngọc Giao
ĐT: 0908779774
Email:

Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học

323


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019

bacteriae.
Objectives: To determine the rate of tigecycline’s resistance and minimum inhibition concentrations (MIC)
on the multidrug-resistant Gram-negative bacteria.

Subjects and Methods: Descriptive and cross-sectional methods were used. Data of pathogenic bacteria and
antibiogram results were collected from patients’ specimens at Bloood Transfusion Hematology Hospital from
January to August in 2018.
Results: From January to August in 2018, we have collected 169 multi-drug bacteria. Most of them isolated
from blood, sputum and urine specimens. MDR is 83.4%, 16.6% is XDR, no detection of PDR. E. coli is the
most isolated strains (46.7%), K. pneumoniae (30.8%) và Acinetobacter spp (8.9%). These are 3 species have
highest XDR: 3.4%, 36.5% and 40%. Susceptibility of MDR with tigecycline is low (only 5.7%). XDR is 67.9%.
Tigecycline is susceptible to E. coli completely (consist of XDR strains), MIC 50/90 are <=0.5 mg/L and 1 mg/L.
Almost Acinetobacter is still susceptible with colistin and tigecycline. In cases of K. pneumoniae’s infections,
besides tigecycline, amikacin, colistin still have sensitivity highly.
Conclusion: Tigecycline has in vitro effectiveness highly on the MDR bacteria group, XDR bacteria with an
insensitive rate of 67.9%. Tigecycline is not an optimal choice for current multi-resistance infections.
Key words: multi-drug resistant, tigecycline

ĐẶT VẤN ĐỀ
Báo cáo sử dụng kháng sinh và đề kháng
kháng sinh tại 15 bệnh viện ở Việt Nam năm
2008-2009 của Bộ y tế cho thấy 30-70% các trực
khuẩn Gram âm kháng với các kháng sinh
cephalosporin thế hệ 3 và 4, 40-60% kháng
aminoglycosides, fluoroquinolones và gần 40%
các chủng Acinetobacter giảm nhạy với
imipenem(1).
Tigecycline
thuộc
nhóm
glycylcycline đã cho thấy tác dụng tốt chống lại
một loạt các vi khuẩn đa kháng. Tuy nhiên chưa
có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả thật sự của
tigecycline trên các chủng vi khuẩn tại Việt Nam.

ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU
Đối tượng nghiên cứu
Trực khuẩn Gram âm đa kháng gây bệnh
phân lập được từ các mẫu bệnh phẩm của bệnh
nhân nội trú từ tháng 1/2018 đến tháng 8/2018.

Tiêu chuẩn chọn mẫu
Các trực khuẩn Gram âm đa kháng có đầy
đủ kháng sinh đồ theo tiêu chuẩn của từng
loại vi khuẩn, có đầy đủ thông tin trên phiếu
chỉ định.
Vi khuẩn được xác định là MDR, XDR,
PDR theo định nghĩa của ECDC(6): MDR vi
khuẩn đa kháng khi không nhạy với từ 3

324

nhóm kháng sinh trở lên, XDR vi khuẩn siêu
kháng khi không nhạy với hầu hết các nhóm
kháng sinh, chỉ còn nhạy tối đa 2 nhóm kháng
sinh, PDR vi khuẩn toàn kháng khi không
nhạy tất cả các loại kháng sinh.

Tiêu chuẩn loại trừ
Những vi khuẩn cùng loại trên cùng bệnh
nhân trong những lần phân lập sau, nghi ngờ
tạp nhiễm, ngoại nhiễm hay vi khuẩn kháng tự
nhiên với tigecycline: P.aeruginosa, Proteus spp.,
Morganella.

Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang.
Định danh và xác định mức độ đề kháng
kháng sinh bằng máy định danh - kháng sinh đồ
tự động Phoenix M50.
Phân loại vi khuẩn đa kháng dựa theo định
nghĩa của ECDC(6).
Nhóm kháng sinh không nhạy khi có ít nhất
một loại kháng sinh trong nhóm kháng hoặc
trung gian.
Thu thập và xử lý số liệu
Thu thập số liệu gồm các chủng vi khuẩn
Gram âm đường ruột: loại bệnh phẩm, kết quả
nuôi cấy, kết quả định danh, kết quả thử nghiệm
kháng sinh đồ, kết quả thử nghiệm xác định

Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019
MIC của tigecycline. Xử lý kết quả bằng phần
mềm SPSS 20.0.

Nghiên cứu Y học

Tỉ lệ đề kháng tigecycline của vi khuẩn XDR

KẾT QUẢ
Đặc điểm mẫu nghiên cứu
Bảng 1. Tỉ lệ đa kháng trên các chủng phân lập được

Chủng vi khuẩn
E.coli
K.pneumoniae
Acinetobacter spp.
Salmonella spp.
E.cloacae
K.oxytoca
E.aerogenes
Serratia
marcescens
Tổng

N (%)
79 (46,7)
52 (30,8)
15 (8,9)
14 (8,3)
6 (3,6)
1 (0,6)
1 (0,6)

MDR N(%)
76 (96,2)
33 (63,5)
9 (60,0)
14
6
1
1

XDR N(%)
3 (3,4)
19 (36,5)
6 (40,0)
0
0
0
0

1 (0,6)

1

0

169 (100)

141 (83,4)

28 (16,6)

MDR chiếm tỉ lệ 83,4%, đã xuất hiện các vi
khuẩn siêu kháng (XDR) – 16,6%. Chưa xuất
hiện vi khuẩn toàn kháng (PDR). Trong các
chủng vi khuẩn đa kháng, E.coli là chủng phân
lập được nhiều nhất (46,7%), kế đến là
K.pneumoniae, Acinetobacter spp, Salmonella spp.
chiếm tỉ lệ lần lượt 30,8%, 8,9% và 8,3%.
Acinetobacter spp. mặc dù phân lập ít hơn nhưng
khả năng là chủng XDR cao nhất (40%), kế đến

là K.pneumoniae (36,5%). E.coli phân lập nhiều
nhất nhưng chỉ 3,4% là chủng XDR (Bảng 1).
Tỉ lệ đề kháng tigecycline của vi khuẩn MDR

Hình 2. Tỉ lệ đề kháng tigecycline trong nhóm XDR
Tỉ lệ không nhạy của vi khuẩn XDR với
tigecycline khá cao (67,9%), tỉ lệ này với colistin
và amikacin thấp (25% và 21,4%). Các kháng
sinh khác hầu như có hiệu quả in vitro rất hạn
chế khi có tỉ lệ vi khuẩn không còn nhạy dao
động từ 71,4% đến 85,7% (kháng sinh
carbapenem) và hầu như không còn nhạy với
ciprofloxacin, cephalosporin (Hình 2).
Khi vi khuẩn XDR kháng carbapenem, khả
năng tigecycline có hiệu quả là rất thấp (chỉ
26,3%). Khi vi khuẩn XDR kháng colistin, 100%
tigecycline không còn nhạy.
Tỉ lệ đề kháng tigecycline của các vi khuẩn đa
kháng hàng đầu
Trong nghiên cứu Acinetobacter spp.,
K.pneumoniae và E.coli là các chủng đa kháng
thường gặp nhất (tỉ lệ lần lượt 8,9%, 30,8%,
46,7%) bên cạnh đó các loài này cũng đã xuất
hiện các chủng kháng diện rộng XDR (16,6%)
(Hình 3, 4, 5).

Hình 1. Tỉ lệ đề kháng Tigecycline trong nhóm MDR
Vi khuẩn thuộc nhóm MDR có tỉ lệ không
nhạy với tigecycline thấp (chỉ 5,7%). Độ nhạy
cảm của vi khuẩn MDR với các kháng sinh

cephalosporin,trimethoprim-sulfamethoxazole
và ciprofloxacin khá thấp khi tỉ lệ không nhạy
cao dao động từ 55,3% đến 68,6% (Hình 1).

Hình 3. Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của Acinetobacter
spp đa kháng

Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học

325


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019

Nghiên cứu Y học

tigecycline. Đối với K.pneumoniae MIC50=2 mg/L
và MIC90 >4 mg/L. Tuy nhiên, tigecycline vẫn
còn nhạy cảm cao đối với các chủng E.coli khi
90% chủng bị ức chế ở mức MIC rất thấp (1
mg/L), giá trị MIC50/90 lần lượt là ≤0,5 mg/L và
1 mg/L (Bảng 2).
Bảng 3. MIC của tigecycline trên nhóm vi khuẩn
XDR
S (MIC ≤ 2 mg/L)

Hình 4. Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của E.coli đa
kháng

E.coli

Acinetobacter spp.
K.pneumoniae

≤ 0,5
2
0
0

1
0
2
0

2
1
1
3

I (MIC= R (MIC ≥8
4mg/L)
mg/L)
4
>4
0
0
2
1
8
8

Các chủng E.coli thuộc nhóm XDR vẫn còn
nhạy với tigecycline. Tuy nhiên độ nhạy cảm
giảm dần đối với Acinetobacter spp. và
K.pneumoniae khi tỉ lệ kháng cao (50% và 84,2%),
các chủng nhạy với tigecycline giá trị MIC đã
dần tiến đến mức MIC = 2 mg/L – ngưỡng nhạy
trên của kháng sinh và có nguy cơ tiến gần đến
mức trung gian (Bảng 3).

BÀN LUẬN
Hình 5. Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của K. pneumoniae
đa kháng
Tỉ lệ phân lập được Acinetobacter spp.,
K.pneumoniae và E.coli đa kháng là 86,4%.
Tigecycline nhạy 100% với E.coli (kể cả các chủng
XDR), tỉ lệ này ở Acinetobacter spp. là 64,3% và
K.pneumoniae là 59,6%.
Xác định nồng độ MIC của tigecycline đối
với các trực khuẩn Gram âm đa kháng phân
lập được.
Bảng 2. MIC50/90 của tigecycline trên ba loài vi
khuẩn đa kháng hàng đầu
Tên vi khuẩn
Acinetobacter spp.
E.coli
K. pneumoniae

Khoảng giá trị
MIC
≤0,5 - >4

≤0,5 – 2
1 - >4

MIC 50

MIC 90

1
0,5
2

4,0
1
>4

MIC50/90 là giá trị MIC ức chế được
50%/90% chủng phân lập của một loài vi khuẩn
đối với kháng sinh. Đối với Acinetobacter spp.,
50% chủng bị ức chế ở MIC = 1 mg/L và 90% bị
ức chế ở MIC = 4 mg/L - mức trung gian với

326

Tại BV TMHH E. coli, K. pneumoniae và
Acinetobacter là các loài được phân lập nhiều
nhất. Đồng thời 3 loài này đã xuất hiện các
chủng XDR với tỉ lệ cao nhất thuộc về
K.pneumoniae (19 chủng) kế đến Acinetobacter
spp. (6 chủng) và thấp nhất là E.coli (3 chủng).
Mức độ đề kháng cao nhất là Acinetobacte. khi

42,9 % chủng đa kháng là XDR, tỉ lệ này với
K.pneumoniae và E. coli là 36,5% và 3,4%. Nghiên
cứu của Phạm Hồng Nhung (2016)(7), nghiên cứu
Cao Minh Nga và cộng sự thực hiện tại bệnh
viện 175(2) cũng có kết quả tương tự khi cùng với
P. aeruginosa thì đây là 3 loài vi khuẩn phổ biến
nhất và có tỉ lệ kháng kháng sinh cao.
Trong nghiên cứu toàn cầu của Giammanco
từ 2004 - 2014, tỉ lệ MDR chỉ 13%, thấp hơn rất
nhiều so với kết quả của chúng tôi (83,4%)(4).
Tigecycline tỏ ra có hiệu quả in vitro rất cao đối
với các chủng này (nhạy 94,3%) chỉ kém colistin.
Ngoài ta, nhóm vi khuẩn này vẫn còn nhạy một
số kháng sinh khác với tỉ lệ khá cao như

Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019
carbapenem (66 – 80%), amikacin (80,8%) và hầu
như nhạy hoàn toàn colistin (99,7%). Nghiên cứu
của Fernández-Canigia và Dowzicky cũng cho
kết quả tương tự khi có trên 95% chủng E.coli
sinh ESBL và không sinh men ESBL nhạy cảm
với kháng sinh nhóm carbapenem và
tigecycline(3).
Vi khuẩn XDR nhạy tigecycline với tỉ lệ rất
thấp chỉ 22,1%. Khi so sánh mức độ đề kháng thì
tigecycline không hiệu quả bằng amikacin và
colistin (tỉ lệ nhạy 67,9% so với 21,4% và 25%).

Rõ ràng, tigecycline có hiệu quả hạn chế với các
loài vi khuẩn XDR hiện nay.
6/15 chủng Acinetobacter là XDR không nhạy
với các kháng sinh thường sử dụng như
ceftazidime,
cefepime,
carbapenem
và
ciprofloxacin. Colistin nhạy 100%. Tigecycline có
hiệu quả in vitro không cao khi tỉ lệ không nhạy
là 35,7%. Kết quả này khá cao so với nghiên cứu
của Giammanco(4) trên 90% chủng nhạy
tigecycline. Rõ ràng các chủng Acinetobacter ở
nước ta có mức độ kháng kháng sinh cao hơn
nhiều và ngày càng trầm trọng.
K. pneumoniae là tác nhân nhiễm trùng rất
phổ biến ở BV. TMHH. Trong đó 63,5% là MDR,
36,5% là XDR. Các chủng K. pneumoniae đa
kháng có tỉ lệ không nhạy cao với kháng sinh
carbapenem (>55%). Kết quả này cao hơn nhiều
khi so sánh với nghiên cứu của Giammanco
(2017) khi chỉ 6% chủng K. pneumoniae MDR
kháng tigecycline(4). Nhưng khi so sánh nghiên
cứu trong nước của Phạm Hồng Nhung, kết quả
khá tương đồng khi K. pneumoniae có mức độ
nhạy cảm kém nhất trong các chủng
Enterobacteriaceae đồng thời MIC90 của
K.pneumoniae ở mức cao (4 mg/L)(7).
E. coli là tác nhân gây nhiễm trùng cao nhất
trong bệnh viện (83/245 chủng trực khuẩn Gram

âm) và đa kháng nhiều nhất (79/169 chủng đa
kháng). Nhưng so sánh về mức độ đề kháng lại
ít trầm trọng hơn so với 2 loài Acinetobacter và
K.pneumoniae khi chỉ 3/79 chủng là XDR. Các
chủng E .coli (kể cả XDR) vẫn còn nhạy cao với
kháng sinh carbapenem (không nhạy <27%) và

Nghiên cứu Y học

amikacin (không nhạy <6%). Tỉ lệ E. coli đa
kháng nhạy tigecycline là 100%, tưong tự kết
quả nghiên cứu của Giammanco (2004-2014) khi
tỉ lệ kháng tigecycline của E. coli (MDR) chỉ
0,2%(4).
Chúng tôi phân tích giá trị MIC50/90 của
tigecycline với 3 loài vi khuẩn đa kháng hay gặp
nhất để đánh giá mức độ nhạy cảm của các loài
vi khuẩn này với tigecycline. Dựa theo giá trị
MIC, E. coli có độ nhạy cảm rất cao với
tigecycline khi giá trị MIC50/90 lần lượt 0,5 và 1
mg/L. Kết quả này hoàn toàn tương đồng với
nghiên cứu của Phạm Hồng Nhung (MIC50/90 =
0,5 và 1 mg/L)(7) và tương tự như kết quả nghiên
cứu của Giammanco(4) và nghiên cứu của DJ.
Hoban(5). Kết quả MIC của Acinebacter spp. trong
nghiên cứu này cũng phù hợp với kết quả trong
nghiên cứu của Fernández-Canigia and
Dowzicky khi cho kết quả là khoảng 95.8% A.
baumanni có giá trị MIC <=2mg/L với
tigecycline(3).

KẾT LUẬN
Trong các chủng đa kháng, tỉ lệ MDR, XDR
lần lượt là 83,4%, 16,6%. Chưa phát hiện vi
khuẩn toàn kháng.
Tỉ lệ không nhạy của tigecycline với vi
khuẩn MDR, XDR là 5,7% và 67,9%.
E .coli, K.pneumoniae, Acinetobacter là 3 loài vi
khuẩn đa kháng phân lập được nhiều nhất với tỉ
lệ lần lượt là 46,7%, 30,8% và 8,6%.
Tỉ lệ không nhạy của tigecycline với
K.pneumoniae là 40,4%, MIC50/90 = 2/>4 mg/L.
Acinetobacter là 35,7%, MIC50/90 = 1/4 mg/L.
Tigecycline vẫn hiệu quả với E. coli, chưa
phát hiện E. coli kháng tigecycline, MIC50/90 =
0,5/1 mg.
Tigecycline chưa phải là lựa chọn tối ưu cho
những nhiễm khuẩn đa kháng hiện nay.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.
2.

Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học

Bộ Y Tế và GARP –VN (2009). Báo cáo sử dụng kháng sinh và
kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2008-2009.
Cao Minh Nga (2013). Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Klebsiella spp và E.coli sinh ESBL phân lập tại bệnh viện 175. Y
Học Thành phố Hồ Chí Minh, 17(1):279-285.

327


Nghiên cứu Y học
3.

4.

5.
6.

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019

Fernández-Canigia L, et al (2012). Susceptibility of important
Gram – negative pathogens to tigecycline and other antibotics in
Latin American between 2004 and 2010. Annals of Clinical
Microbiology and Antimicrobials, 11:29.
Giammanco A, et al (2017). Global assessment of the activity of
tigecycline
against
multidrug-resistant
gram-negative
pathogens between 2004 and 2014 as part of the tigecycline
evaluation and surveillance trial. mSphere, 2(1):310-16.
Hoban DJ (2005). Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial
(TEST Program) Group. Diagn Microbiol Infect Dis, 52(3):215-27.
MagiorakosAP, et al (2011). Multidrug-resistant, extensiveli
drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international

328

7.

expert proposal for interim standard definitions for acquired
resistance. Clin Microbiol Infect, 18(3):268-81.
Phạm Hồng Nhung và cộng sự (2016). Xác định nồng độ ức chế
tối thiểu của Tigecycline với một số chủng vi khuẩn phân lập tại
bệnh viện Bạch Mai. Nghiên cứu Y học, 113(4):17-18.

Ngày nhận bài báo:

10/06/2019

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

13/08/2019

Ngày bài báo được đăng:

15/10/2019

Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học