Nghiên cứu mức lọc cầu thận bằng cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân tiền đái tháo đường và đái tháo đường típ 2 (FULL TEXT)

ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

ĐẶNG ANH ĐÀO

NGHIÊN CỨU MỨC LỌC CẦU THẬN
BẰNG CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN
TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HUẾ - NĂM 2019


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADA
ACR
AUC
BMI
BPDN
CI
CKD
CKD.EPI
DKD
DN
ĐTĐ
ĐTĐT2
eGFR
ESRD
FPG
GFR

HATT
HATTr
HCCH
HOMA
HT
IDF
IFG
IGT
IQR
KDIGO
KDOQI

: American Diabetes Association
Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ
: Albumin/Creatinine Ratio-Tỷ số Albumin/Creatinine
: Area Under Curve-Diện tích dưới đường cong
: Body Mass Index-Chỉ số khối cơ thể
: Béo phì dạng nam
: Confidence Interval-Khoảng tin cậy
: Chronic Kidney Disease-Bệnh thận mạn
: Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration
Hợp tác dịch tễ học bệnh thận mạn
: Diabetic Kidney Disease- Bệnh thận đái tháo đường
: Diabetic Nephropathy-Bệnh thận đái tháo đường
: Đái tháo đường
: Đái tháo đường típ 2
: estimated Glomerular Filtration Rate -Mức lọc cầu thận ước đoán
: End Stage Renal Disease-Bệnh thận giai đoạn cuối
: Fasting plasma glucose- Glucose huyết tương đói
: Glomerular filtration rate-Mức lọc cầu thận

: Huyết áp tâm thu
: Huyết áp tâm trương
: Hội chứng chuyển hóa
: Homeostasis Model Assessment
: Huyết thanh
: International Diabetes Federation-Liên đoàn đái tháo đường quốc tế
: Impaired fasting glucose- Rối loạn glucose máu đói
: Impaired glucose tolerance-Rối loạn dung nạp glucose
: Interquartile Range-Khoảng tứ phân vị
: Kidney Disease Improving Global Outcomes
Cải thiện các kết cục toàn cầu về bệnh thận
: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative


MDRD
NKF
NHANES
OGTT
ROC
Tc-DTPA
VB
WHO
YTNC

: Chương trình thay đổi chất lượng điều trị bệnh thận
: Modification of Diet in Renal Disease
Thay đổi chế độ ăn ở bệnh thận
: National Kidney Foundation- Quỹ thận học quốc gia
: National Health and Nutrition Examination Survey
Khảo sát đánh giá dinh dưỡng và sức khỏe quốc gia

: Oral glucose tolerance test
Nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống
: Receiver Operating Characteristic
: Technetium-Diethylene-Triamine-Pentaacetic Acid
: Vòng Bụng
: World Health Organization-Tổ Chức Y Tế Thế Giới
: Yếu tố nguy cơ


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 4
1.1. TỔNG QUAN VỀ TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
TÍP 2............................................................................................................................ 4
1.1.1.Dịch tễ học tăng glucose máu .......................................................... 4
1.1.2.Chẩn đoán tiền đái tháo đường ........................................................ 4
1.1.3. Chẩn đoán đái tháo đường .............................................................. 5
1.2. BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ..................................................... 5
1.2.1. Dịch tễ học bệnh thận đái tháo đường ............................................ 6
1.2.2. Tổn thương mô bệnh học của bệnh thận đái tháo đường................ 7
1.2.3. Diễn tiến tự nhiên của bệnh thận đái tháo đường ........................... 9
1.2.4. Bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường ...................................... 15
1.2.5. Yếu tố nguy cơ của bệnh thận đái tháo đường ............................. 16
1.2.6. Chẩn đoán lâm sàng bệnh thận đái tháo đường ............................ 18
1.3. TỔNG QUAN VỀ CYSTATIN C HUYẾT THANH ......................... 21
1.3.1. Lịch sử phát hiện Cystatin C huyết thanh ..................................... 21
1.3.2. Cấu trúc và biểu lộ Cystatin C ...................................................... 22
1.3.3. Chức năng sinh học của Cystatin C .............................................. 23
1.3.4.Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tuần hoàn Cystatin C ............. 23
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐO LƯỜNG VÀ ƯỚC ĐOÁN MỨC LỌC

CẦU THẬN TRONG LÂM SÀNG ........................................................... 25
1.4.1. Đo lường mức lọc cầu thận ........................................................... 26
1.4.2. Ước đoán mức lọc cầu thận .......................................................... 27
1.5. VAI TRÒ CỦA CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN
TIỀN ĐTĐ, ĐTĐT2 .................................................................................... 33
1.5.1. Vai trò Cystatin C ở đối tượng tiền đái tháo đường ......................... 33
1.5.2. Vai trò của Cystatin C ở bệnh nhân đái tháo đường ......................... 34
1.6. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐỀ TÀI ...............................................37
1.6.1. Các nghiên cứu trong nước ............................................................... 37
1.6.2. Các nghiên cứu ngoài nước............................................................... 38


Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 39
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................. 39
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................... 41
2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU ................................................................................. 55
2.4. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU ................................................................. 57
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 59
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN
CỨU ............................................................................................................ 59
3.2. NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT THANH VÀ MỨC LỌC CẦU
THẬN Ở BỆNH NHÂN TIỀN ĐTĐ, ĐTĐ TÍP 2 ..................................... 61
3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT
THANH VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ BỆNH THẬN ĐTĐ .......... 68
Chương 4. BÀN LUẬN .................................................................................. 95
4.1. NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT THANH VÀ MỨC LỌC CẦU
THẬN Ở BỆNH NHÂN TIỀN ĐTĐ, ĐTĐ TÍP 2 ..................................... 96
4.1.1. Nồng độ cystatin C huyết thanh ở các đối tượng nghiên cứu ....... 96
4.1.2. Nồng độ cystatin c huyết thanh và mức lọc cầu thận ở các đối
tượng nghiên cứu .................................................................................. 105

4.2. NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ
NGUY CƠ BỆNH THẬN ĐTĐ ............................................................... 108
4.3. GIÁ TRỊ CỦA CYSTATIN C HUYẾT THANH TRONG DỰ BÁO
BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ........................................................ 119
KẾT LUẬN ................................................................................................... 132
KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 134
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN LUẬN ÁN
ĐÃ CÔNG BỐ .............................................................................................. 135
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Mức độ bài xuất Albumin niệu theo KDIGO 2012 ....................... 19
Bảng 1.2. Phân độ giai đoạn CKD theo GFR (KDIGO 2012)........................ 20
Bảng 1.3. Phân loại giai đoạn CKD theo GFR và albumin niệu ................... 20
Bảng 1.4. Nồng độ Cystatin C trong các dịch cơ thể ở người bình thường ......... 24
Bảng 1.5. So sánh các tính chất của creatinine và Cystatin C huyết thanh .......... 29
Bảng 1.6. GFR ước đoán theo creatinine huyết thanh .................................... 31
bằng công thức CKD-EPI 2009 ..................................................................... 31
Bảng 1.7. GFR ước đoán theo creatinine và Cystatin C huyết thanh ............ 32
Bảng 2.1. Phân độ béo phì theo BMI cho người châu Á ................................ 46
Bảng 2.2. Chẩn đoán mức độ bài xuất Albumin niệu ..................................... 49
Bảng 2.3. Công thức CKD.EPI 2009-creatinine ............................................ 53
Bảng 2.4. Công thức CKD-EPI 2012-Cystatin C .......................................... 53
Bảng 2.5. Công thức CKD.EPI 2012 Creatinine-Cystatin C ......................... 54
Bảng 2.6. Giai đoạn bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận (KDIGO 2012) .. 55
Bảng 3.1. Độ tuổi, giới tính, vòng bụng, BMI ................................................ 59
của các đối tượng nghiên cứu.......................................................................... 59
Bảng 3.2. Tình trạng huyết áp, glucose huyết tương và HbA1C .................... 60
của các đối tượng nghiên cứu.......................................................................... 60

Bảng 3.3. Bilan lipid máu, albumin niệu ........................................................ 60
của nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐT2 .......................................................................... 60
Bảng 3.4. Nồng độ cystatin C huyết thanh ở các nhóm nghiên cứu ............... 61
Bảng 3.5. Tỷ lệ tăng nồng độ cystatin C huyết thanh ở các nhóm nghiên cứu..... 62
Bảng 3.6. Mức lọc cầu thận ở các nhóm nghiên cứu ...................................... 62
Bảng 3.7. Mức lọc cầu thận theo nồng độ cystatin C huyết thanh ................. 63
Bảng 3.8. Nồng độ cystatin C huyết thanh và GFR theo giai đoạn CKD ...... 63
ở nhóm tiền ĐTĐ ............................................................................................ 63
Bảng 3.9. Nồng độ cystatin C huyết thanh và GFR (xạ hình thận) theo giai
đoạn CKD ở nhóm ĐTĐT2 ............................................................................. 64
Bảng 3.10. Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với GFR theo
các công thức ước đoán ở nhóm tiền ĐTĐ ..................................................... 65


Bảng 3.11. Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với GFR ước
đoán, xạ hình thận ở nhóm ĐTĐT2 ................................................................ 66
Bảng 3.12. Tương quan giữa các công thức ước đoán GFR với xạ hình thận ở
nhóm ĐTĐT2 .................................................................................................. 67
Bảng 3.13. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo các nhóm tuổi.................... 69
Bảng 3.14. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo giới tính ............................. 70
Bảng 3.15. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo tình trạng béo phì dạng nam . 71
Bảng 3.16. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo chỉ số khối cơ thể BMI ..... 72
Bảng 3.17. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo tình trạng huyết áp ............ 73
Bảng 3.18. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo tình trạng lipid máu ở nhóm
tiền ĐTĐ .......................................................................................................... 74
Bảng 3.19. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo tình trạng lipid máu ở nhóm
ĐTĐT2 ............................................................................................................ 74
Bảng 3.20. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo thời gian phát hiện bệnh ở
nhóm ĐTĐ típ 2 .............................................................................................. 75
Bảng 3.21. Nồng độ cystatin C theo chỉ số HbA1c ở nhóm ĐTĐT2 ............. 75

Bảng 3.22. Liên quan giữa các YTNC cơ bệnh thận ĐTĐ với nồng độ cystatin
C huyết thanh .................................................................................................. 76
Bảng 3.23. Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với một số yếu
tố nguy cơ bệnh thận ĐTĐ .............................................................................. 77
Bảng 3.24. Hồi quy binary logistic đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến nồng
độ cystatin C huyết thanh ở nhóm tiền ĐTĐ .................................................. 78
Bảng 3.25. Hồi quy binary logistic đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến nồng
độ cystatin C huyết thanh ở nhóm ĐTĐT2 ..................................................... 79
Bảng 3.26. Hồi quy binary logistic đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ
cystatin C huyết thanh ở nhóm ĐTĐT2 .......................................................... 80
3.4.1. Giá trị của cystatin C huyết thanh trong dự báo albumin niệu ở nhóm
tiền ĐTĐ, ĐTĐ típ 2 ....................................................................................... 81
Bảng 3.27. Nồng độ cystatin C và mức độ bài xuất albumin niệu ở nhóm tiền
ĐTĐ ................................................................................................................. 81
Bảng 3.29. Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với bài xuất
albumin niệu..................................................................................................... 82


Bảng 3.30. Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích dưới đường cong ROC của
cystatin C trong dự báo tăng bài xuất albumin niệu ở nhóm tiền ĐTĐ ...... 83
Bảng 3.31. Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích dưới đường cong ROC của
cystatin C trong dự báo tăng bài xuất albumin niệu ở nhóm ĐTĐ típ 2 ...... 83
Bảng 3.33. Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C trong dự báo
giảm nhẹ GFR theo công thức CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C ............ 86
Bảng 3.34. Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C trong dự báo
giảm nhẹ GFR theo xạ hình thận .................................................................... 87
Bảng 3.35. Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C trong dự báo
GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C ........... 88
Bảng 3.36. Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C, creatinine trong
dự báo GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo xạ hình thận ..................................... 89

Bảng 3.37. Tỷ lệ bệnh thận mạn dựa vào GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo các
công thức ước đoán ở nhóm ĐTĐT2 .............................................................. 90
Bảng 3.38. Hồi quy binary logistic các YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào
tỷ số ACR ở nhóm tiền ĐTĐ .......................................................................... 91
Bảng 3.39. Hồi quy binary logistic các YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào
tỷ số ACR ở nhóm ĐTĐ típ 2 ......................................................................... 92
Bảng 3.40. Hồi quy binary logistic đơn biến các YTNC dự báo bệnh thận
ĐTĐ dựa vào GFR < 60 ml/phút/1,73m2 ở nhóm ĐTĐT2 ............................ 93
Bảng 3.41. Hồi quy đa biến binary logistic các YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ
dựa vào GFR < 60 ml/phút/1,73m2 ở nhóm ĐTĐT2 ..................................... 94


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tương quan giữa nồng độ cystatin C với GFR ước đoán theo
công thức CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C ở nhóm tiền ĐTĐ ............... 65
Biểu đồ 3.2. Tương quan giữa nồng độ cystatin C với GFR theo xạ hình thận
ở ĐTĐT2 ......................................................................................................... 66
Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa GFR ước đoán theo công thức CKD.EPIcystatin C với xạ hình thận.............................................................................. 67
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa GFR ước đoán theo công thức CKD.EPI
creatinine-cystatin C với xạ hình thận ............................................................ 68
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa nồng độ cystatin C với albumin niệu ở nhóm
ĐTĐT2 ............................................................................................................ 82
Biểu đồ 3.6. Giá trị dự báo tăng bài xuất albumin niệu .................................. 84
của cystatin C, creatinine ................................................................................ 84
Biểu đồ 3.7. Độ nhạy, độ đặc hiệu, ROC của cystatin C trong dự báo giảm
nhẹ GFR .......................................................................................................... 85
Biểu đồ 3.8. Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C trong dự báo
giảm nhẹ GFR theo công thức CKD.EPI 2012 creatinine –cystatin C ........... 87
Biểu đồ 3.9. Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C trong dự báo
giảm nhẹ GFR theo xạ hình thận .................................................................... 88

Biểu đồ 3.10. Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C trong dự báo
giảm GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo công thức CKD.EPI 2012 creatininecystatin C ......................................................................................................... 89
Biểu đồ 3.11. Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C, creatinine
trong dự báo giảm GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo xạ hình thận ................... 90


DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH ẢNH
* Sơ đồ
Sơ đồ 1.1. Cơ chế tăng lọc cầu thận và albumin niệu ở bệnh nhân tăng
glucose máu mạn ..................................................................................... 12
Sơ đồ 1.2. Các con đường diễn tiến của bệnh thận ĐTĐ .......................... 15
Sơ đồ 1.3. Sinh bệnh học bệnh thận đái tháo đường ................................. 16
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu..................................................................... 44
* Hình ảnh
Hình 1.1. Tổn thương mô bệnh học của cầu thận trong đái tháo đường ...... 8
Hình 1.2. Sự thay đổi GFR ở bệnh nhân tăng glucose máu mạn ............... 11
Hình 1.4. Cấu trúc phân tử của Cystatin C người ..................................... 23
Hình 1.5. “Khoảng mù” Creatinine huyết thanh trong đánh giá GFR ....... 28
Hình 2.1. Nguyên lý xét nghiệm Cystatin C ............................................. 50


ĐẶT VẤN ĐỀ
1. Tính cấp thiết của đề tài
Đái tháo đường cũng như tiền đái tháo đường có khuynh hướng gia tăng
trên toàn cầu. Các dữ liệu gần đây cho thấy các biến chứng của đái tháo
đường có thể xuất hiện sớm ngay tại thời điểm chẩn đoán đái tháo đường,
thậm chí ngay cả giai đoạn tiền đái tháo đường [41], [81], [90]. Biến chứng
thận là thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường. Khoảng 1/3 người trưởng
thành mắc đái tháo đường típ 2 mới được chẩn đoán đã có biểu hiện tổn
thương thận [94], [104]. Điều này gợi ý rằng tiến trình tổn thương thận xảy

ra trong giai đoạn sớm của đái tháo đường và cả tiền đái tháo đường [49],
[73], [90].
Tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường được mô tả đầu tiên với
biểu hiện ban đầu là sự tăng dần bài tiết albumin niệu từ vi lượng đến đại
lượng, tiếp sau đó là sự giảm dần mức lọc cầu thận và cuối cùng dẫn đến bệnh
thận giai đoạn cuối [44], [47]. Tuy vậy, các nghiên cứu gần đây cho thấy một
tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân đái tháo đường có biểu hiện bệnh thận mạn với
mức lọc cầu thận giảm, trong khi sự bài tiết albumin niệu còn trong giới hạn
bình thường. Do đó, liệu rằng có một dấu ấn tổn thương thận sớm hơn trước
khi có biểu hiện tăng bài xuất albumin niệu hay không [55], [85].
Từ lâu albumin niệu được biết đến là một dấu hiệu của tổn thương cầu
thận, creatinine huyết thanh là dấu ấn sinh học truyền thống để đánh giá mức
lọc cầu thận trong thực hành lâm sàng. Mặc dù đã có nhiều công thức được
đưa ra và có sự chuẩn hóa về các phương pháp đo lường creatinine, tuy vậy
mức lọc cầu thận ước đoán dựa vào creatinine vẫn còn có một số hạn chế, đôi
khi có những sai biệt so với mức lọc thực sự của cầu thận [33], [76], [124].
Đánh giá mức lọc cầu thận chính xác nhất là đo lường độ thanh thải các
chất ngoại sinh được lọc duy nhất qua cầu thận nhưng không được tái hấp thu và
bài tiết bởi ống thận. Tuy nhiên, trên thực tế phương pháp này ít khi được ứng
dụng để đánh giá mức lọc cầu thận một cách thường quy [33].
Gần đây có nhiều nghiên cứu đã chứng minh cystatin C huyết thanh là
một chỉ điểm sinh học có thể ứng dụng trong lâm sàng để ước đoán mức lọc
cầu thận với độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn creatinine. Cystatin C có thể phát
1


hiện giảm mức lọc cầu thận ở giai đoạn sớm khi mà albumin niệu, creatinine
huyết thanh còn trong giới hạn bình thường [52], [76], [92], 122], [126], [142].
Trong một khía cạnh khác, các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy nồng
độ cystatin C huyết thanh cao hơn ở những đối tượng tăng glucose máu so với

nhóm glucose máu bình thường, tăng nồng độ Cystatin C có thể dự đoán
được sự tiến triển đến tiền đái tháo đường ở những người glucose máu bình
thường, và từ tiền đái tháo đường đến đái tháo đường típ 2 [51], [111].
Chính vì vậy, các nghiên cứu gần đây đang nỗ lực để hiểu rõ hơn về cơ
chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường, đồng thời tìm kiếm các dấu ấn
sinh học mới nhằm phát hiện sớm các rối loạn, tổn thương thận, và ước đoán
chính xác hơn mức lọc cầu thận để khắc phục những hạn chế của creatinine,
từ đó có những can thiệp sớm nhằm ngăn cản và làm chậm sự tiến triển của
tổn thương thận ở bệnh nhân tăng glucose máu.
Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về vai trò của cystatin C huyết
thanh trong đánh giá các tổn thương thận, đặc biệt ở bệnh nhân tăng glucose
máu mạn. Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu mức lọc cầu thận bằng cystatin C huyết thanh ở bệnh
nhân tiền đái tháo đường và đái tháo đường típ 2”.
2. Mục tiêu nghiên cứu
2.1. Đánh giá nồng độ cystatin C huyết thanh và mức lọc cầu thận ở
bệnh nhân tiền đái tháo đường và đái tháo đường típ 2.
2.2. Xác định mối liên quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với
một số yếu tố nguy cơ và giá trị dự báo bệnh thận đái tháo đường trên đối
tượng nghiên cứu.
3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
3.1. Ý nghĩa khoa học
Cystatin C là một protein, được sản xuất bởi hầu hết các tế bào có nhân
trong cơ thể với một tốc độ ổn định, thải trừ duy nhất qua cầu thận, không bài
tiết thêm bởi ống thận, không có đường vào lại tuần hoàn sau khi lọc qua cầu
thận. Cystatin C ít phụ thuộc vào các yếu tố ngoài thận như tuổi, giới, cân
nặng, chiều cao, khối cơ và một số bệnh lý đi kèm như creatinine.
Cystatin C huyết thanh có thể phản ánh tình trạng rối loạn chức năng
thận ở giai đoạn sớm ngay cả khi albumin niệu, creatinine huyết thanh và mức
2

lọc cầu thận ước đoán dựa vào creatinine chưa thay đổi. Ước đoán mức lọc
cầu thận bằng cystatin C huyết thanh có độ chính xác cao hơn creatinine.
3.2. Ý nghĩa thực tiễn
Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân tiền đái tháo
đường, đái tháo đường típ 2 giúp phát hiện được những rối loạn chức năng
thận ở giai đoạn sớm và ước đoán mức lọc cầu thận chính xác hơn so với
creatinine, từ đó giúp phân loại chính xác giai đoạn bệnh thận mạn, phân tầng
được đối tượng nguy cơ và có những can thiệp kịp thời để làm chậm sự tiến
triển của biến chứng thận.
Đề xuất cho vấn đề thực hành lâm sàng ứng dụng xét nghiệm cystatin C
huyết thanh một cách thường quy hơn để phát hiện sớm các rối loạn chức
năng thận ở bệnh nhân tăng glucose máu mạn.
4. Đóng góp của luận án
- Là nghiên cứu đầu tiên trong nước khảo sát về nồng độ cystatin C
huyết thanh thực hiện trên các đối tượng có các mức độ glucose máu khác
nhau (glucose máu bình thường, tiền đái tháo đường, đái tháo đường típ 2).

- Kết quả của nghiên cứu góp phần khẳng định vai trò của cystatin C
trong đánh giá các rối loạn chức năng thận ở giai đoạn sớm và giá trị dự báo
albumin niệu, giảm mức lọc cầu thận ở các đối tượng tăng glucose máu mạn.

3


Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, ĐÁI THÁO
ĐƯỜNG TÍP 2

1.1.1. Dịch tễ học tăng glucose máu
Đái tháo đường (ĐTĐ: Đái tháo đường) ngày càng phổ biến trên toàn thế
giới cũng như tại Việt Nam. Trong đó chủ yếu là ĐTĐ típ 2 (ĐTĐT2: Đái
tháo đường típ 2) chiếm hơn 90%. Theo các số liệu của Liên đoàn đái tháo
đường quốc tế 2017 (IDF: International Diabetes Federation), toàn thế giới có
khoảng 425 triệu người trưởng thành mắc ĐTĐ, chiếm tỷ lệ 8,8% dân số. Dự
đoán đến năm 2045 sẽ có khoảng 628 triệu người mắc ĐTĐ (9,9%) [64].
Cũng theo các dữ liệu từ IDF 2017, toàn thế giới có khoảng 352 triệu
người từ độ tuổi 20-79 có tình trạng rối loạn dung nạp glucose, chiếm khoảng
7,3% dân số. Con số này ước đoán vào năm 2045 khoảng 531,6 triệu, chiếm
8,3% [64].
Ở Việt Nam, năm 1990 của thế kỷ trước, tỷ lệ bệnh ĐTĐ chỉ là 1,1% đến
2,25%. Nghiên cứu năm 2012 của Bệnh viện Nội tiết Trung ương trên toàn
quốc cho thấy tỷ lệ hiện mắc ĐTĐ ở người trưởng thành là 5,42%, ĐTĐ chưa
được chẩn đoán trong cộng đồng là 63,6%, tỷ lệ IGT là 13,7%. Theo kết quả
điều tra STEPwise về các yếu tố nguy cơ của bệnh không lây nhiễm do Bộ Y tế
thực hiện năm 2015, ở nhóm tuổi từ 18-69, cho thấy tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc là
4,1%, tiền ĐTĐ là 3,6%, trong đó tỷ lệ ĐTĐ được chẩn đoán là 31,1%, tỷ lệ
ĐTĐ chưa được chẩn đoán trong cộng đồng là 69,9% [8], [15].
1.1.2. Chẩn đoán tiền đái tháo đường
Tiền ĐTĐ là thuật ngữ chung cho giai đoạn trung gian giữa glucose máu
bình thường và ĐTĐT2 đã rõ. Tiền ĐTĐ gồm 3 nhóm: rối loạn glucose máu
đói (IFG: Impaired Fasting Glucose), rối loạn dung nạp glucose (IGT:
Impaired Glucose Tolerance) và hemoglobin glycosyl hóa (HbA1c) trong
khoảng 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol) [29], [40].
Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền ĐTĐ (nhóm nguy cơ cao của ĐTĐT2) theo
Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ 2012 (ADA: American Diabetes
Association) khi thỏa mãn một trong 3 tiêu chí sau [29]:
4

 Glucose huyết tương đói: 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L).
 Glucose huyết tương 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường
uống với 75g glucose: 140-199 mg/dL (7,8-11,0 mmol/L).
 HbA1c 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol).
Tuy nhiên, theo tổ chức Y tế thế giới (WHO: World Health
Organization) và IDF, chẩn đoán IFG khi glucose huyết tương đói từ 110-125
mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) [64], [134].
1.1.3. Chẩn đoán đái tháo đường
ĐTĐ có thể được chẩn đoán dựa vào tiêu chuẩn glucose huyết tương đói,
glucose huyết tương 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống
(OGTT: Oral Glucose Tolerance Test) hoặc tiêu chuẩn HbA1c.
Các tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo ADA 2012 [29]:
 Glucose huyết tương đói ≥ 126 mg/dL (7 mmol/l), nhịn đói ít nhất 8 giờ.
 Glucose huyết tương 2 giờ sau OGTT với 75g glucose ≥ 200 mg/dL
(11,1 mmol/l).
 HbA1c ≥ 6,5 % (48 mmol/mol).
 Glucose huyết tương bất kỳ ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/l) kèm các triệu
chứng cổ điển của ĐTĐ như tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân.
Chẩn đoán ĐTĐ khi thỏa mãn 1 trong 4 tiêu chí trên, nếu không có
triệu chứng kinh điển của tăng glucose máu (tiểu nhiều, uống nhiều, ăn nhiều,
sụt cân không rõ nguyên nhân) hoặc cơn tăng glucose máu cấp, các xét
nghiệm nên được lập lại để xác định chẩn đoán.
Xét nghiệm HbA1c nên sử dụng phương pháp xác định bởi NGSP
(National Glycohemoglobin Standardization Program) và được chuẩn hóa
theo thử nghiệm DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). Không
sử dụng tiêu chí này trong trường hợp có bệnh lý kèm theo như thiếu máu,
bệnh lý về Hemoglobin, phụ nữ mang thai… [29]
Hội Nội Tiết-Đái tháo đường Việt Nam đồng thuận các tiêu chí chẩn
đoán tiền ĐTĐ, ĐTĐ típ 2 của ADA [8].

1.2. BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Bệnh thận đái tháo đường (DKD: Diabetic Kidney Diseasse) là biến
chứng thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ, có thể gặp ngay tại thời điểm chẩn đoán

5


ĐTĐT2. Thậm chí ngay cả khi glucose máu được kiểm soát tốt biến chứng
bệnh thận mạn và suy thận vẫn có thể xảy ra [107].
Các nghiên cứu gần đây cho thấy tình trạng tiền ĐTĐ cũng là nguyên
nhân của bệnh thận mạn (CKD: Chronic Kidney Disease). Khoảng 1/3 người
trưởng thành ĐTĐ mới được chẩn đoán đã có biểu hiện tổn thương thận. Điều
này gợi ý rằng tiến trình tổn thương thận có thể xảy ra trong cả giai đoạn tiền
ĐTĐ. Tác động của tình trạng tăng glucose máu mạn lên chức năng thận biểu
hiện bởi tình trạng tăng bài tiết albumin niệu và thay đổi mức lọc cầu thận
(GFR: Glomerular Filtration Rate). Tuy vậy, ảnh hưởng của tiền ĐTĐ đến rối
loạn chức năng thận vẫn còn nhiều điều chưa rõ [49].
Mặc dù đã có nhiều hiểu biết hơn về DKD, tuy nhiên bệnh sinh cũng như
can thiệp làm giảm sự tiến triển DKD vẫn còn nhiều điều chưa rõ [25].
1.2.1. Dịch tễ học bệnh thận đái tháo đường
Khoảng 20-40% bệnh nhân ĐTĐ sẽ dẫn đến DKD. Ở Hoa Kỳ, DKD là
nguyên nhân thường gặp nhất của bệnh thận mạn giai đoạn cuối đòi hỏi phải
lọc máu [31], [47], [106].
Tỷ lệ bệnh thận ĐTĐ ở cộng đồng chung không được thống kê ở nhiều
nước. Tuy nhiên, tỷ lệ albumin niệu ở bệnh nhân ĐTĐ đã được báo cáo ở một
số quốc gia. Ở Hoa Kỳ, người trưởng thành bị ĐTĐ có tỷ lệ bệnh thận ĐTĐ ở
bất kỳ giai đoạn nào là 34,5%, tỷ lệ albumin niệu là 23,7%, tỷ lệ giảm GFR là
17,7% (năm 2005-2008) [61], [106].
Nghiên cứu DEMAND (Developing Education on Microalbuminuria for
Awareness of Renal and Cardiovascular Risk in Diabetes) thực hiện trên

32208 bệnh nhân từ 33 quốc gia về tình hình bệnh thận mạn ở ĐTĐT2,
nghiên cứu này phát hiện khoảng 50% bệnh nhân có CKD, khoảng 20% giảm
GFR < 60 ml/phút/1,73 m2 và 30-50% tăng bài xuất albumin niệu [94].
Bệnh thận mạn đặc trưng bởi tình trạng albumin niệu và/hoặc sự suy giảm
GFR < 60ml/phút/1,73m2. CKD rất thường gặp ở những đối tượng được chẩn
đoán ĐTĐ và có thể xảy ra trên đối tượng tiền ĐTĐ [58].
Nghiên cứu NHANES (National Health and Nutrition Examination
Survey) (1999-2006) đã cho thấy 39,6% những đối tượng được chẩn đoán
ĐTĐ bị CKD, trong khi đó nhóm tiền ĐTĐ có tỷ lệ CKD là 17,7%. Tỷ lệ
mắc CKD là 10,6% ở những người không có tình trạng tiền ĐTĐ và ĐTĐ.
6


Mặc dù hơn một nửa những đối tượng tiền ĐTĐ có biến chứng CKD với sự
suy giảm GFR, nhưng chỉ khoảng 20% trong đối tượng này có tình trạng
albumin niệu vi lượng hoặc đại lượng. Vì vậy, việc đo lường cả albumin
niệu và tính toán GFR là điều cần thực hiện để phát hiện CKD ở những
người tiền ĐTĐ cũng như ĐTĐ [73], [90].
Nghiên cứu khác của J. B. Echouffo và cộng sự (2016) trên 9 nhóm cộng
đồng với tổng cộng 185452 người, chủ yếu là người châu Á da trắng, nguy cơ
tương đối mắc bệnh thận mạn trên các đối tượng tiền ĐTĐ là 1,12 (CI 95%;
1,02-1,21) [49].
Dụng Thị Kim Hạnh, Trần Hữu Dàng (2013) nghiên cứu trên 339 bệnh
nhân ĐTĐT2, tỷ lệ biến chứng bệnh thận theo bài xuất albumin niệu là
11,2%; giảm mức lọc cầu thận < 60 ml/phút là 16,8% [5]. Nghiên cứu của
Nguyễn Đức Phát, Hoàng Trung Vinh (2012) trên 299 bệnh nhân ĐTĐT2, tỷ lệ
tổn thương thận theo albumin niệu vi lượng là 22,7%; protein niệu là 11,4%; suy
thận mạn các giai đoạn là 7,4% [14].
Trần Nam Quân (2015), nghiên cứu trên 252 đối tượng tăng glucose máu
phát hiện lần đầu cho thấy tỷ lệ albumin niệu ở người tiền ĐTĐ mới phát hiện

là 13,5%, ĐTĐT2 là 18,3%. Giảm GFR < 60 ml/phút ở người tiền ĐTĐ mới
phát hiện là 2,7%; ĐTĐT2 là 17,3% [16].
1.2.2. Tổn thương mô bệnh học của bệnh thận đái tháo đường
Paul Kimmelstiel và Clifford là những người đầu tiên mô tả tổn thương
dạng nốt ở cầu thận ở 8 bệnh nhân ĐTĐ trưởng thành vào năm 1936. Năm
1959, Gellman và cộng sự là người đầu tiên đã báo cáo về tổng quan và tương
quan giữa lâm sàng và sinh thiết thận ở bệnh thận ĐTĐ (DN: Diabetic
Nephropathy). Trước đó, giải phẫu bệnh thận học ở bệnh cầu thận ĐTĐ chỉ
được mô tả qua mổ tử thi. Sau đó, Gellman đã đề xuất một sự đánh giá hệ
thống rất chi tiết về kiểm tra cầu thận, ống thận, tiểu động mạch, mô kẽ nhưng
không phù hợp với áp dụng thực hành [127].
Tiếp theo sau đó Thijs W. Cohen Tervaert và cộng sự đã đưa ra một hệ
thống xếp loại các giai đoạn tổn thương có thể dễ dàng áp dụng. Những đề
xuất này đã được báo cáo tại Ủy ban nghiên cứu của Hiệp hội giải phẫu bệnh
học thận năm 2006 tại San Diego, được thảo luận sâu hơn nữa tại Leiden
2008 với một nhóm chuyên gia quốc tế. Phân loại này gồm 4 giai đoạn [127]:
7


Giai đoạn I, dày lên đơn độc của màng đáy cầu thận, chỉ thay đổi nhẹ,
không đặc hiệu trên kính hiển vi quang học. Màng đáy cầu thận dày khoảng
395 nm ở nữ, 430 ở nam. Giai đoạn này kéo dài khoảng 5 năm sau sự xuất
hiện của bệnh và không có các tiêu chuẩn của giai đoạn II, III, IV.
Giai đoạn II, giãn gian mạch nhẹ (IIa) hoặc nặng (IIb), mà không có xơ
hóa dạng nốt (tổn thương Kimmelstiel-Wilson) hoặc xơ hóa toàn bộ trên 50%
các cầu thận.
Giai đoạn III, xơ hóa nốt ít nhất một cầu thận với nốt tăng lên trong chất
nền gian mạch nhưng không có những tổn thương gặp trong giai đoạn IV.
Giai đoạn IV, xơ hóa cầu thận ĐTĐ tiến triển, xơ hóa toàn bộ trên 50%
các cầu thận với các bằng chứng lâm sàng và bệnh học khác phù hợp với bệnh

thận ĐTĐ [101], [127].

Hình 1.1. Tổn thương mô bệnh học của cầu thận trong đái tháo đường [127]
- Hình A: thiếu máu nhẹ ở cầu thận, với nhát cắt đôi ở vỏ nang Bowman,
không có sự thay đổi rõ ràng ở gian mạch. Hình B: dưới kính hiển vi điện tử
độ rộng trung bình của màng đáy cầu thận là 671 nm.

8


- Hình C, D (giai đoạn II): cầu thận giai đoạn II với giãn gian mạch nhẹ
(IIa) hoặc nặng (IIb). Trong hình C, giãn gian mạch không vượt quá diện tích
trung bình của lòng mao mạch như với hình D.
- Hình E, F: ở hình F là tổn thương Kimmelstiel-Wilson giai đoạn III, tổn
thương trong hình E là không rõ ràng cho tổn thương Kimmelstiel-Wilson,
tổn thương này là thuộc giai đoạn IIb.
- Hình H: những dấu hiệu của bệnh thận giai đoạn IV bao gồm hyaline
hóa cực mạch máu cầu thận và một phần còn lại của tổn thương KimmelstielWilson ở vị trí đối diện. Hình G: là một ví dụ của xơ hóa cầu thận, nhưng
không cho thấy nguyên nhân.
Theo cách cổ điển, bệnh thận ĐTĐ điển hình trải qua 5 giai đoạn: tăng
lọc và phì đại cầu thận, thay đổi cấu trúc của thận với albumin niệu âm tính,
albumin niệu vi lượng với chức năng thận bảo tồn, giai đoạn albumin niệu đại
lượng, suy thận tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD: End Stage
Renal Disease). Albumin niệu có khuynh hướng tăng và GFR giảm dần.
Ngày nay, sinh thiết thận chỉ được chỉ định khi nghi ngờ có bệnh lý cầu
thận kèm theo hơn là bệnh thận ĐTĐ. Tuy nhiên, không có tiêu chuẩn nào
được chấp nhận rộng rãi cho sinh thiết thận ở bệnh nhân ĐTĐ. Một số chỉ
định cho sinh thiết thận ở bệnh nhân ĐTĐ như: không có biểu hiện của bệnh
lý võng mạc ĐTĐ, sự hiện diện của hồng cầu niệu, sự tiến triển nhanh của
protein niệu, giảm nhanh GFR và nghi ngờ các bệnh lý cầu thận khác [101].

1.2.3. Diễn tiến tự nhiên của bệnh thận đái tháo đường
Tiến triển của bệnh thận ĐTĐ thường diễn ra trong nhiều năm. Tại thời
điểm chẩn đoán không có sự bất thường có ý nghĩa về mô học, lưu lượng thận
và GFR tăng. Trong khoảng 3 năm, sự thay đổi mô học của bệnh thận ĐTĐ
đã xảy ra nhưng lưu lượng thận và GFR vẫn còn tăng [47].
Đầu những năm 1980, các nghiên cứu độc lập báo cáo rằng có giai đoạn
“tiền lâm sàng” của bệnh thận ĐTĐ, được mô tả bởi tốc độ bài tiết albumin
niệu không phát hiện được bằng các phương pháp xét nghiệm chuẩn, được gọi
là albumin niệu vi lượng (microalbumin niệu). Ở người bình thường lượng
albumin niệu bài tiết không quá 10-15 mg/ngày. Tuy nhiên, những xét nghiệm
thường quy không phát hiện được lượng nhỏ albumin niệu này trừ khi nó được
bài tiết > 300 mg/ngày. Các nghiên cứu hồi cứu đầu tiên cho thấy rằng khoảng
9


80% ĐTĐ típ 1 sẽ tiến triển từ albumin niệu vi lượng đến albumin niệu đại
lượng (macroalbumin niệu) từ 6-14 năm [47].
Bệnh thận ĐTĐ là một biến chứng mạn tính của cả ĐTĐ típ 1 và
ĐTĐT2. Có 5 giai đoạn trong sự tiến triển của bệnh thận ĐTĐ [44], [101]:
Giai đoạn I: tăng lọc và phì đại cầu thận, GFR bình thường hoặc tăng
cao. Kích thước thận tăng khoảng 20% và lưu lượng thận tăng khoảng 1015%, trong khi albumin niệu và huyết áp vẫn còn trong giới hạn bình thường.
Giai đoạn II: giai đoạn yên lặng, giai đoạn này bắt đầu khoảng 2 năm sau
khi khởi bệnh với đặc điểm dày lên màng đáy cầu thận tăng sinh gian mạch. Giai
đoạn này vẫn chưa có biểu hiện lâm sàng của bệnh. GFR trở về bình thường.
Nhiều bệnh nhân vẫn ở giai đoạn này đến khi cuối đời.
Giai đoạn III: giai đoạn albumin niệu vi lượng 30-300 mg/ngày, đây là
dấu hiệu lâm sàng đầu tiên của tổn thương cầu thận có thể phát hiện được.
Giai đoạn này thường xảy ra từ 5-10 năm sau khởi bệnh. Huyết áp có thể tăng
hay bình thường. Khoảng 40% bệnh nhân ĐTĐ ở giai đoạn này.
Giai đoạn IV: suy thận mạn, là giai đoạn không phục hồi. Albumin niệu

đại lượng xuất hiện > 300 mg/ngày, giảm GFR < 60 ml/phút/1,73 m2, tăng
huyết áp.
Giai đoạn V: bệnh thận mạn giai đoạn cuối, GFR < 15 ml/phút/1,73 m2,
khoảng 50% bệnh nhân đòi hỏi phải điều trị thay thế thận.
1.2.3.1. Tăng lọc cầu thận
Tăng lọc cầu thận là một sự tăng tuyệt đối GFR xảy ra ở những người bình
thường để đáp ứng với sự quá tải protein. Sự tăng lọc cầu thận liên quan với sự
tăng sản sinh ra Nitric Oxide cũng như tăng sản xuất Kallikrein và những Kinin
hoạt mạch khác. Khả năng tăng GFR sau quá tải protein được gọi là chức năng
dự trữ thận, nếu chức năng này bị mất thì được gọi là CKD [63].
Tăng lọc cầu thận là một bất thường chức năng đặc trưng ở bệnh nhân ĐTĐ
đường phụ thuộc insulin. Tăng lọc cầu thận cũng xảy ra trên ĐTĐT2 mới chẩn
đoán khi đánh giá bằng các dấu ấn lọc cầu thận như Inulin, Iothalamate và PAH
(para aminohippuric acid)... Tăng lọc cầu thận đóng vai trò trung tâm trong cơ
chế bệnh sinh và sự tiến triển của bệnh thận, có thể gặp trong một số tình trạng
khác nhau như tăng glucose máu, tăng huyết áp… Sự thay đổi về huyết động này
thích nghi với sự đáp ứng giảm số lượng nephron chức năng. Tuy nhiên, có hay
10


không tăng lọc cầu thận ảnh hưởng đến tốc độ suy giảm mức lọc cầu thận và dự
đoán albumin niệu vẫn chưa được nghiên cứu một cách đầy đủ [63], [93], [113].
Mức lọc cầu thận
bình thường

Tăng lọc cầu thận Mức lọc cầu thận Giảm lọc cầu thận
bình thường

Bài xuất
Albumin niệu

Mức lọc cầu thận

Hình 1.2. Sự thay đổi GFR ở bệnh nhân tăng glucose máu mạn [105]
Hai mươi năm trước, Brenner và cộng sự đã xác định tăng lọc cầu thận là
một giai đoạn trung gian quan trọng của tổn thương thận tiến triển gây nên bởi
rất nhiều nguyên nhân, trong đó có ĐTĐ. Tác động của tăng lọc cầu thận đến
tiên lượng, tiến triển bệnh thận được củng cố thêm dựa vào phân tích gần đây
bởi nghiên cứu của Ruggenenti và cộng sự thực hiện trên 600 ĐTĐT2, bệnh
nhân có tăng lọc cầu thận sẽ diễn tiến nhanh đến albumin niệu đại lượng và
giảm nhanh GFR [83]. Trong một nghiên cứu khác, Melsom và cộng sự cũng
đã nghiên cứu trên đối tượng tiền ĐTĐ, tìm mối liên hệ giữa tăng glucose
máu mạn tính, tăng lọc cầu thận, và tình trạng albumin niệu. Tác giả đã
nghiên cứu tiến cứu trên 1261 đối tượng không mắc ĐTĐ (tuổi từ 50-62).
Nghiên cứu này đã chứng minh tiền ĐTĐ có liên quan đến tăng lọc cầu thận
và sự bất thường của albumin niệu. Độ tin cậy mạnh của nghiên cứu này dựa
vào thiết kế nghiên cứu tiến cứu, mẫu nghiên cứu đại diện cho dân số tuổi
trung niên, và đo GFR dựa vào độ thanh thải iohexol huyết tương [83].
Những phát hiện trong nghiên cứu của Melsom và cộng sự đã gợi ý một
con đường diễn tiến chung là tăng lọc cầu thận và albumin niệu ở tiền ĐTĐ,
cũng như giai đoạn sớm của ĐTĐ. Về lý thuyết, cân bằng ống thận và phản
11


hồi ống thận-cầu thận là hai giai đoạn liên quan đến giai đoạn sớm của ĐTĐ.
Tình trạng tăng glucose máu mạn tính làm tăng sự tái hấp thu glucose từ ống
lượn gần, tăng tái hấp thu natri thứ phát dẫn đến phát triển ống thận và ức chế
sự điều hòa ngược của men SGLT2 (sodium-glucose co-transporter 2). Sự gia
tăng tình trạng tái hấp thu ống lượn gần làm giảm sự phân bố natri tại thể
macula densa, giảm hoạt động phản hồi của ống-cầu thận và hậu quả là gia

tăng áp lực tại cầu thận và tăng lọc. Tiếp đến, những thay đổi huyết động này
làm xuất hiện albumin niệu. Những nghiên cứu lâm sàng ủng hộ giả thuyết
này, gợi ý rằng tăng lọc cầu thận và albumin niệu liên quan và góp phần tiên
lượng xấu bệnh thận ở những đối tượng ĐTĐ [83], [93], [113].
TĂNG GLUCOSE MÁU MẠN
Phì đại ống lượn gần

ức chế SGLT2

Tăng tái hấp thu Natri, Glucose ở ống lượn gần

Giảm Natri đến tế bào Macula Densa

ức chế hệ RAA

Tăng áp lực cầu thận
Tăng mức lọc cầu thận

TĂNG ALBUMIN NIỆU

Sơ đồ 1.1. Cơ chế tăng lọc cầu thận và albumin niệu ở bệnh nhân
tăng glucose máu mạn [83]
1.2.3.2. Bài xuất albumin niệu
Albumin niệu vi lượng là một dấu hiệu sớm của DKD, được cho là do
sự tăng tính thấm và tăng lọc của cầu thận. Albumin là một protein trọng
lượng phân tử khoảng 69 kDa, được lọc qua cầu thận với hệ số khoảng
0,00062. Ở người khoảng 3,3 gram albumin được lọc qua cầu thận hằng ngày,
ống lượn xa tái hấp thu khoảng 71%, quai Henle và ống lượn gần khoảng
12

23% và ống góp tái hấp thu khoảng 3% lượng albumin được lọc qua cầu thận.
Rối loạn chức năng tái hấp thu ống lượn xa do giãn nở gian mạch có thể giải
thích tình trạng albumin niệu vi lượng ở bệnh nhân ĐTĐ. Sự tăng bài xuất
albumin niệu ở bệnh thận ĐTĐ chủ yếu có nguồn gốc từ cầu thận [47].
Khoảng 3 thập kỷ trước, bài xuất albumin niệu được xem là có vai trò
chính trong chẩn đoán và điều trị bệnh thận ĐTĐ ở cả bệnh nhân ĐTĐ típ 1
và 2. Albumin niệu vi lượng ban đầu được dự đoán sẽ tiến triển đến albumin
niệu đại lượng, do đó có thể dự đoán sự giảm GFR. Từ những mối liên quan
này, albumin niệu vi lượng và đại lượng được cho rằng là 2 bước đầu tiên tiến
tới giảm GFR và bệnh thận giai đoạn cuối theo một con đường đơn độc [60].
Sự tăng bài xuất albumin niệu và/hoặc giảm GFR đều là biểu hiện
của DKD, nhưng chúng không luôn song hành. Sự bài xuất albumin niệu có
thể thay đổi, ngược lại giảm GFR thường tiến triển.
Gần đây, Perkin và cộng sự đã chứng minh albumin niệu vi lượng có
thể thoái lui về bình thường ở những bệnh nhân ĐTĐ típ 1. Albumin niệu vi
lượng hằng định là yếu tố dự đoán giảm GFR sau đó. Tuy nhiên, một số bệnh
nhân giảm GFR với một tốc độ nhanh mà không có tiến triển đến albumin
niệu đại lượng, và một số có sự bài xuất albumin niệu bình thường. Điều này
gợi ý rằng albumin niệu không luôn đến trước sự giảm GFR và đo lường
albumin niệu đơn độc không ghi nhận đầy đủ giai đoạn sớm bệnh thận ĐTĐ.
Albumin niệu và GFR hỗ trợ nhau trong đánh giá DKD [60].
Các nghiên cứu gần đây cho thấy tình trạng tiền ĐTĐ cũng góp phần gây
tăng tỷ lệ CKD. Nghiên cứu của B. Purushotam Rao và cộng sự (2013-2014)
thực hiện trên 500 đối tượng không có tiền sử ĐTĐ, phát hiện tỷ lệ tiền ĐTĐ
là 20%, ĐTĐ mới phát hiện là 9,8%, trong đó 19% các đối tượng tiền ĐTĐ có
tình trạng albumin niệu [109]. Nghiên cứu của Adele Bahar và cộng sự (20092011), trên 3 nhóm đối tượng có glucose máu bình thường, IFG và IGT, mỗi
nhóm 45 người. Kết quả cho thấy tỷ lệ albumin niệu vi lượng chiếm khoảng
15,5% ở nhóm tiền ĐTĐ, cao hơn có ý nghĩa so với nhóm glucose máu bình
thường. Không có sự khác biệt về tình trạng albumin niệu giữa nhóm IGT và

IFG. 36% các đối tượng tiền ĐTĐ với albumin niệu tiến triển đến ĐTĐ sau 2
năm theo dõi (p=0,02; OR 4,1; CI 95%; 1,13-15,1) [26].

13


1.2.3.3. Giảm mức lọc cầu thận
Giai đoạn IV của DKD được gọi là giai đoạn bệnh thận đã rõ với sự
xuất hiện albumin niệu đại lượng, giảm GFR < 60 ml/phút/1,73 m2 và tăng
huyết áp. Cuối cùng, GFR giảm tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (GFR
< 15 ml/phút/1,73 m2), giai đoạn V [56].
Mặc dù các con đường dẫn đến DKD đã được xác định khá rõ ràng, tuy
vậy gần đây ngày càng có nhiều báo cáo về tỷ lệ tổn thương thận mà không có
tình trạng tăng bài xuất albumin niệu ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1 và 2. Trong số
301 bệnh nhân ĐTĐT2 tham gia nghiên cứu lâm sàng ở Australia và 1179
bệnh nhân từ nghiên cứu NHANES có giảm GFR < 60 mL/phút/1,73 m2 tỷ lệ
albumin niệu âm tính lần lượt tương ứng là 39% và 36%. Nghiên cứu
NHANES, 29,8% giảm GFR mà không có biểu hiện cả albumin niệu và bệnh
lý võng mạc ĐTĐ. Gần đây hội chứng tổn thương thận với albumin niệu âm
tính đã được mô tả ở bệnh nhân ĐTĐT2, đây là một đặc tính lâm sàng riêng
biệt mà không liên quan rõ với kiểm soát glucose máu kém và tương quan với
bệnh lý võng mạc ĐTĐ, tăng huyết áp [56], [101].
Nói chung, các nghiên cứu trên chỉ ra rằng có một mô hình mới trong diễn
tiến tự nhiên của bệnh thận ĐTĐ. Albumin niệu và giảm GFR có thể xảy ra
riêng lẻ, bổ sung cho nhau hoặc đều cùng xuất hiện trong bệnh thận ĐTĐ. Giảm
GFR không tương quan với bài xuất albumin niệu. Chính vì vậy, một câu hỏi
quan trọng được đặt ra có hay không có các dấu ấn của rối loạn chức năng thận
khác trong cơ chế bệnh sinh, tiên lượng tiến triển, giá trị điều trị trong bệnh thận
ĐTĐ [55], [56].

14


Sơ đồ 1.2. Các con đường diễn tiến của bệnh thận ĐTĐ [56]
1.2.4. Bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường
Trước đây, sự thay đổi mô bệnh học ở DKD được cho là do sự rối loạn
chuyển hóa và huyết động, sau đó tình trạng tăng lọc xuất hiện. Tuy nhiên,
theo thời gian có nhiều chứng cứ cho rằng tình trạng tăng glucose máu không
phải là nguyên nhân đơn độc dẫn đến DKD, mặc dù không thể phủ nhận vai
trò chính yếu của nó trong bệnh cảnh này [107], [123].
Một vài thập niên gần đây, các nghiên cứu ở phạm vi lớn đã làm sáng tỏ
các con đường khác nhau liên quan đến sự phát triển của DKD như tăng huyết
áp cầu thận và hệ thống, các sản phẩm cuối cùng của quá trình Glycate hóa
(AGE), hệ thống Aldose reductase. Hơn nữa, yếu tố huyết động, hệ RAAS,
endothelin, phân tử tín hiệu nội bào protein kinase C, yếu tố phát triển chuyển
dạng β, hormone phát triển, các yếu tố phát triển giống insulin, yếu tố phát
triển nội mạc mạch máu, các yếu tố phát triển có nguồn gốc từ tiểu cầu được
cho là liên quan đến bệnh sinh DKD [42], [65], [107], [123].
Tăng glucose máu mạn tính đóng vai trò trung tâm, kết hợp với các yếu
tố chuyển hóa và huyết động là vấn đề then chốt trong sinh lý bệnh của bệnh
thận đái tháo đường [27], [42], [65].

15