ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC ỨC CHẾ TIẾT ACID THUỐC RANITIDINE

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Bộ môn Hóa Dược

BÀI TIỂU LUẬN MÔN HÓA DƯỢC I – K72
CHỦ ĐỀ 33: ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC ỨC CHẾ TIẾT ACID
THUỐC RANITIDINE
NHÓM 1 – TỔ C. THỰC TẬP CHIỀU THỨ 6 KÍP 1 (Từ 12h00)
GV: Đỗ Thị Thanh Thủy
TỔ 6 – LỚP A1K72
Nhóm sinh viên:
Vũ Minh Hiếu – MSV: 1601276
Nguyễn Mạnh Dũng – MSV: 1701108
Phạm Trung Hiếu – MSV: 1701196
Hoàng Lê Diệu Linh – MSV: 1701306
Lê Thị Phương Thảo – MSV: 1701527
Hà Thị Hoài Trang – MSV: 1701595
Nguyễn Thị Thu Uyên – MSV: 1701661

HÀ NỘI - 2019
1


I. ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC
1. Phân loại thuốc ức chế tiết acid

Phân loại các thuốc ức chế tiết acid theo cơ chế tác dụng:
 Ức chế acetylcholin receptor:

2

Các thuốc có tác dụng ức chế acetyl cholin receptor cũng có thể ức chế lên cả thụ thể
ở các cơ quan khác vì vậy có nhiều tác dụng phụ nên ít được sử dụng. Hai thuốc
được dùng tác dụng chọn lọc trên receptor M1- Muscarinic, ít độc hơn là:
pirenzepin, telenzepin, …
 Ức chế thụ thể của gastrin: proglutamid.
 Ức chế thụ thể histamine: cimetidin, ranitidin, famotidin...
2. Tác dụng chung của nhóm, cơ chế tác dụng
a)Tác dụng chung của nhóm thuốc:

Chống tiết acid ở dịch vị dạ dày.
b) Cơ chế tác dụng

 Ức chế acetyl cholin receptor:
Các thuốc như acetyl cholin và thuốc cường phó giao cảm làm tăng tính thấm của màng tế
bào từ đó kích thích kênh H+/K+ ATPase, tăng tiết H+ trong lòng dạ dày. Từ đó việc ức chế
thụ thể acetyl cholin receptor giúp giảm lượng acid được tiết ra.
 Ức chế thụ thể của gastrin:
Gastrin là một hormon do tế bào G vùng hang vị dạ dày tiết ra dưới tác dụng kích thích của
dây X hoặc của các sản phẩm tiêu hóa protid trong dạ dày (pepton, proteose). sau khi tiết,
gastrin theo máu đến vùng thân dạ dày, kích thích các tuyến bài tiết acid HCl và
pepsinogen. Thuốc ức chế thụ thể của gastrin làm ức chế sự bài tiết acid HCl và pepsinogen
vào lòng dạ dày.
 Ức chế thụ thể histamine:
Histamine là một sản phẩm chuyển hóa từ histidin của tế bào niêm mạc dạ dày. Histamine
kích thích các thụ thể H2-receptor làm tăng tiết acid. Thuốc ức chế H2-receptor làm giảm
tác dụng tiết acid Hcl của histamin.
3. Tác dụng không mong muốn chung

 Trong quá trình dùng thuốc, người bệnh có thể gặp những triệu chứng bất thường do

thuốc gây nên như: tiêu chảy, đau đầu, chóng mặt, ngủ gà, lú lẫn, trầm cảm, kích

3


động… hay chứng to vú ở đàn ông, bất lực ở đàn ông, tăng men gan. Viêm gan mạn
tính, vàng da, rối loạn chức năng gan, viêm tụy có thể xảy ra.
 Các phản ứng này cũng sẽ khỏi khi ngừng thuốc. Đây là những tác dụng phụ của thuốc,
những triệu chứng này có thể gặp ngay cả ở liều điều trị.
 Ngoài ra, các thuốc thuộc nhóm này còn gây tương tác với rất nhiều thuốc khác, vì vậy,
người bệnh không nên tự ý dùng thuốc mà phải tuân theo sự chỉ định của bác sĩ điều trị.
4. Chỉ định điều trị chung

Chỉ định điều trị chung của nhóm thuốc ức chế tiết acid như sau:
 Loét dạ dày - tá tràng lành tính, kể cả loét do dùng thuốc chống viêm không steroid.
 Bệnh trào ngược dạ dày - thực quản.
 Hội chứng tăng tiết acid dịch vị (hội chứng Zollinger - Ellison).
 Làm giảm tiết acid dịch vị trong một số trường hợp loét đường tiêu hóa khác có liên
quan đến tăng tiết dịch vị như loét miệng nối dạ dày - ruột.
 Làm giảm các triệu chứng rối loạn tiêu hóa (nóng rát, khó tiêu, ợ chua) do thừa acid
dịch vị.
 Làm giảm nguy cơ hít phải acid dịch vị khi gây mê hoặc khi sinh đẻ (hội chứng
Mendelson).
5. Các thông tin cập nhật khác

 Mặc dù còn thiếu dữ liệu nhưng việc sử dụng bất kỳ thuốc ức chế tiết acid nào cho
các bà mẹ đang cho con bú không gây ra nguy cơ đáng kể cho trẻ sơ sinh và không
có tác dụng phụ nào được báo.
 Thuốc ức chế tiết acid kém PPI trong việc điều trị loét dạ dày tá tràng, đồng thời
nhiều tác dụng phụ hơn nên thuốc PPI thường ưu tiên hơn. Tuy nhiên thuốc ức chế

tiết acid an toàn trong thai kỳ hơn là PPI.
II. Thuốc: Ranitidin
1. Tên quốc tế, tên khác

4


CTPT: C13H22N4O3S
Tên theo IUPAC: [4]
(E)-1-N'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-N-methyl-2nitroethene-1,1-diamine.
Tên chung quốc tế: Ranitidine
Tên thường gọi: ZANTAC hoặc Raticina
2. Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính

A. Nguồn gốc
Ranitidine được phát hiện vào năm 1976 tại Công ty Dược phẩm Glaxo, công ty này hiện là
một phần của GlaxoSmithKline. Ranitidine nằm trong danh sách các loại thuốc thiết yếu của
Tổ chức Y tế Thế giới WHO, từ khi được cấp phép thì đây là loại thuốc quan trọng nhất cần
có trong hệ thống y tế cơ sở. Ranitidine là kết quả của một quá trình nghiên cứu để tìm ra
cấu trúc thuốc hợp lý. Quá trình này sử dụng những ưu điểm trong cấu trúc trước đó của
cimetidine trong việc đối kháng thụ thể histamine H2 và kết hợp cùng với cấu trúc định
lượng tối ưu để tạo ra Ranitidine.

5


Cụ thể thì chất đối kháng thụ thể histamine H2 đầu tiên phải kể đến là cimetidine, được phát
triển bởi Sir James Black tại Smith, Kline & French (SKF). Sau đó, cimetidine được ra mắt
tại Vương quốc Anh với tên Tagamet vào tháng 11 năm 1976.[3]
Từ đó, Công ty Glaxo đã tinh chỉnh mô hình này hơn nữa bằng cách thay thế vòng imidazole

của cimetidine bằng vòng furan có một nhóm thế chứa nitơ, từ đó đã tạo ra ranitidine.

Theo các nghiên cứu sau khi được tìm ra thì Ranitidine có khả năng dung nạp rất tốt nên ít
gây ra các phản ứng có hại cho người sử dụng. Hơn nữa chất này còn có tác dụng kéo dài
hơn so với cimetidine gấp 10 lần. Khả năng liên kết của Ranitidine với CYP450 chỉ bằng
10% so với cimetidine với CYP450 [3], do đó ranitidine gây ra ít tác dụng không mong
muốn hơn.
Ranitidine được giới thiệu vào năm 1981 và là thuốc kê đơn bán chạy nhất thế giới vào năm
1987 trong việc điều trị bệnh loét dạ dày, bệnh trào ngược dạ dày thực quản và hội chứng
Zollinger - Ellison. Nhưng sau đó thuốc này đã thay thế bởi phần lớn các thuốc ức chế bơm
proton hiệu quả hơn như omeprazole.[3]
B. Các phương pháp điều chế chính

6


Phương pháp 1:
Sơ đồ hóa quy trình điều chế:

7


Quy trình tổng hợp:
Cho 5-dimethylaminomethyl-2-furanylmethanol (I) phản ứng với 2-mercaptoethylamine (II)
bằng dung dịch HCl tạo ra 2 - [[(5-dimethylamino-methyl-2-furanyl) methylthio]
ethaneamine (III). Sau đó cho chất III kết hợp với N-methyl-1-methylthio-2-nitrotheneamine
(IV) bằng cách đun nóng ở 120 ० C.
Trong đó thì hợp chất (IV) thu được bằng phản ứng của 1,1-bis (methylthio) -2-nitroethene
(V) với methylamine với sợ có mặt của ethanol trong hỗn hợp phản ứng.[5]
Phương pháp 2:

Sơ đồ quy trình điều chế:

8


Quy trình tổng hợp:
Furfural (1) bị khử tạo thành furfuryl alcohol (2). Chất (2) này được methyl hóa để tạo thành
chất (3). Sau đó (3) phản ứng với cysteamine trong HCl đặc để tạo thành chất (4). Sau đó
chất (4) được cho phản ứng với 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroetylen để tạo ra sản
phẩm cuối cùng là Ranitidine.[5]
3.Tính chất lý hóa
Tính chất lý hóa chung của Ranitidine:
Ranitidine là một chất đối kháng thụ thể histamin H2, dạng bột kết tinh màu trắng. Dạng
base ít tan trong nước, tan trong acid vô cơ loãng.
 Khối lượng phân tử: 314,40 đvC
 Nhiệt độ nóng chảy: 69-70 ० C
 Nhân thơm: Hấp thụ UV có ứng dụng:

- Định tính bằng phương pháp quét UV, đo độ hấp thủiêng, SKLM.
- Định lượng bằng phương pháp đo quang, HPLCM
 Tính base: Tan trong acid vô cơ loãng có ứng dụng:

- Pha chế phẩm tiêm với dạng kết hợp chính hiện nay đang được sử dụng là kết hợp
với HCl.
- Định tính bằng phản ứng với thuốc thử Alcaloid
- Định lượng bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan.
Định tính:
-

IR, UV, SKLM, đo nhiệt độ nóng chảy Tnc

9


-

Phản ứng với thuốc thử alcaloid

-

Phản ứng của ion Cl- (nếu là muối HCl)

-

Tác dụng với acid citric/anhydrid acetic ra màu đỏ tím (BP2007)

Định lượng:
-

Đo quang, HPLC

-

Đo acid trong môi trường khan.

Ứng dụng của tính chất lý hóa trong kiểm nghiệm như sau:
* Nhiệt độ nóng chảy:
Đo bằng máy đo điểm chảy nhiệt điện (Electrothermal digital), tiến hành đo nhiệt độ nóng
chảy của ranitidin, so sánh với số liệu đã công bố (69-70oC).
* Sắc ký lớp mỏng:

- Sắc ký lớp mỏng được tiến hành trên bản mỏng silicagel 60 F254 tráng sẵn (Merck), hoạt
hóa ở 110oC trong 30 phút. Hệ dung môi tùy thuộc vào đặc điểm của từng chất. Mẫu thử
được hòa tan trong dung môi thích hợp. Chấm khoảng 2 μl.
- Để bản mỏng trong bình sắc ký đã bão hòa dung môi ở nhiệt độ phòng, cho dung môi chạy
khoảng 8 cm.
- Quan sát kết quả dưới đèn tử ngoại ở bước sóng thích hợp.
* Xác định cấu trúc phân tử dựa vào:
Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ khối lượng (MS)
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
4. Phương pháp kiểm nghiệm dược chất

4.1. RANITIDIN HYDROCLORID (Ranitidine hydrochloridum)
Định tính
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại
của ranitidin hydroclorid chuẩn. Nếu phổ hấp thụ của chế phẩm và chuẩn khác nhau thì hòa tan
riêng rẽ 10mg chế phẩm và 10 mg ranitidin hydroclorid chuẩn trong 0,5 ml methanol (TT) trong
cối mã não, bốc hơi đến khô dưới luồng khí nitrogen (TT). Sấy cắn trong chân không trong 30
phút, thêm 3 giọt parafin lỏng (TT) vào cắn và nghiền đến khi thành hỗn hợp bột nhão có màu
trắng đục, nén hỗn hợp thu được vào giữa hai đĩa trong suốt và ghi phổ mới.
B. Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1).

10


Độ trong và màu sắc của dung dịch
Dung dịch S: Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng
thành 100,0 ml với cùng dung môi. Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không được có màu
đậm hơn dung dịch màu mẫu VN5 (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).
pH

Từ 4,5 đến 6,0 (Phụ lục 6.2).
Dùng dung dịch S để đo.
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động A: Acetonitril - dung dịch đệm (2:98).
Pha động B: Acetonitril - dung dịch đệm (22:78).
Dung dịch đệm: Hòa tan 6,8 g kali dihydrophosphat (TT) trong 950ml nước, điều chỉnh đến pH
7,1 bằng dung dịch natri hydroxyd 10 M (TT) và pha loãng thành 1000ml bằng nước.
Dung dịch thử: Hòa tan 13 mg chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 100,0 ml với cùng
dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 6,5 mg tạp chất A chuẩn của ranitidin trong pha động A và pha
loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động A.
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan tạp chất J chuẩn của ranitidin có trong một lọ chuẩn trong 1,0
ml dung dịch thử.
Dung dịch đối chiếu (4): Để tạo tạp chất D và H, Hòa tan 6,5 mg chế phẩm trong 2,5 ml dung
dịch natri hydroxyd 1M (TT) và đun nóng đến 60°C trong 5 phút, rồi pha loãng thành 50,0 ml
bằng pha động A.
Điều kiện sắc ký:

11


Cột kích thước (10cm x 4,6mm) được nhồi pha tĩnh octadecylsilyl amorphous organosilica
polymer (3,5 µm).
Nhiệt độ cột: 35°C
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 230nm.
Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút.
Thể tích tiêm: 10 µl
Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

(min)

(%tt/tt)

(%tt/tt)

0-10

100→0

0→100

10-15

0

100

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1), (2), (3) và mẫu trắng là pha động A.
Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo tạp chất A chuẩn của ranitidin dùng
và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất A. Sử dụng sắc ký đồ của
dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của tạp chất J. Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối

chiếu (4) để xác định pic của tạp chất D và H.
Thời gian lưu tương đối so với ranitidin (thời gian lưu khoảng 7 phút): Tạp chất H khoảng 0,1;
tạp chất G khoảng 0,2; tạp chất F khoảng 0,4; tạp chất B khoảng 0,5; tạp chất C khoảng 0,6; tạp
chất E khoảng 0,7; tạp chất D khoảng 0,8; tạp chất J khoảng 0,9; tạp chất I khoảng 1,3; tạp chất
A khoảng 1,7

12


Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải
giữa pic của tạp chất J và pic của ranitidin ít nhất là 1,5. Sắc ký đồ của mẫu trắng không được, có
bất kỳ pic nào có cùng thời gian với pic của tạp chất A trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1).
Giới hạn:
Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất J với 2.
Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên
sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5 %).
Tạp chất B, C, D, E, F, G, H, I, J: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh, nếu cần, không
được lớn hơn 0,2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,2
%).
Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,1 lần diện tích pic chính
trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10%).
Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất trừ tạp chất A không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic
chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5%).
Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,05 lẩn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của
dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).
Ghi chú:
Tạp chất A: N, N’ – bis [2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2- yl]methyl]sulfanyl]ethyl]-2nitroethen-1,1 -diamin.
Tạp chất B: 2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2- yl]methyl] sulfanyl]ethanamin.
Tạp chất C: N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl] methyl] sulfinyl]ethyl]-N’-methyl-2nitroethen-l,l-diamin.
Tạp chất D: N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl] methyl]sulfanyl]ethyl]-2nitroacetamid.

Tạp chất E: N-[2-[[[5-[(dimethyloxidoamino)methyl]furan-2- yl] methyl]sulfanyl]ethyl]-N’methyl-2-nitroethen-l,l-diamin.

13


Tạp chất F: [5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methanol.
Tạp chất G: 3-(methylamino)-5,6-dihydro-2H-l,4-thiazin-2-on-oxim.
Tạp chất H: N-methyl-2-nitroacetamid.
Tạp chất I: 2,2’-methylenbis[N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methy1] furan-2-yl] methyl] sulfanyl]
ethyl]-N’-methyl-2-nitroethen-1,1- diamin].
Tạp chất J: 1,1’-N'-[methylenbis(sulfandiylethylen)]bis(N’-methyl- 2-nitroethen-1,1 -diamin).
Tạp chất K: N-methyl-l-methylthio-2-nitroethenamin.
Kim loại nặng
Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).
Lấy 1,0 g chế phẩm để thử theo phương pháp 3. Dùng 2 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb
(TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.
Mất khối lượng do làm khô
Không được quá 0,75 % (Phụ lục 9.6).
(1,000 g; 60 °C; trong chân không).
Tro sulfat
Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).
Dùng 1,0 g chế phẩm.
Định lượng
Hòa tan 0,280 g chế phẩm trong 35ml nước. Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N
(CĐ). Xác định điểm kết thúc bẳng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). 1 ml dung
dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 35,09 mg C13H23ClN4O3S.
Bảo quản
Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.
Loại thuốc

14


Kháng thụ thể H2-histamin; điều trị loét dạ dày.
Chế phẩm
Viên nén.
4.2. VIÊN NÉN RANITIDIN (Tabellae Ranitidine)
Là viên nén bao phim chứa ranitidin hydroclorid.
Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các
yêu cầu sau đây:
Hàm lượng ranitidin C13H22N4O3S từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.
Định tính
A. Trong phần Tạp chất liên quan, vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2) phải tương ứng
về vị trí, màu sắc và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1).
B. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải
tương ứng với thời gian lưu của pic ranitidin hydroclorid trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.
C. Lắc một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,1 g ranitidin với 2 ml nước và lọc. Dịch lọc
phải cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1).
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)
Bản mỏng: Silicagel GF

254

Dung môi triển khai: Nước - amoniac 18 M - 2-propanol - ethyl acetat ( 2 :4 :15 : 25).
Dung dịch thử (1): Lắc một lượng bột viên tương úng với 0,45g ranitidin với 20ml methanol
(TT), lọc (giấy lọc Whatman số 1 là thích hợp).
Dung dịch thử (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (1) thành 10ml bằng methanol (TT).
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 50 mg ranitidin hydroclorid chuẩn trong 20 ml methanol (TT).
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (1) thành 200ml bằng methanol (TT).

15


Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (1) thành 20ml bằng methanol (TT), lấy
3 ml dung dịch này pha loãng thành 50ml bằng methanol (TT).
Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (1) thành 20ml bằng methanol (TT), lấy
1 ml dung dịch này pha loãng thành 50ml bằng methanol (TT).
Dung dịch đối chiếu (5): Chứa 0,10 % tạp chất ranitidin B chuẩn trong methanol (TT).
Dung dịch đối chiếu (6): Chứa 0,10 % tạp chất ranitidin B chuẩn trong dung dịch thử (1).
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến
khi dung môi đi được ít nhất khoảng 15cm, lấy bản mỏng ra để khô ngoài không khí, đặt bản
mỏng vào bình chứa hơi iod đến khi xuất hiện các vết trên bản mỏng.
Bất kỳ vết phụ nào trên sắc ký đồ của dung dịch thử (1) không được đậm màu hơn vết trên sắc
ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5 %), không có quá 1 vết đậm màu hơn vết trên sắc ký đồ
dung dịch đối chiếu (3) (0,3 %) và không có quá 3 vết đậm màu hơn vết trên sắc ký đồ dung dịch
đối chiếu (4) (0.1 %). Phép thử chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (6) có 2
vết tương ứng với ranitidin và tạp chất ranitidin B tách ra rõ ràng.
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3)
Pha động: Dung dịch amoni acetat 0,1 M - methanol (15:85).
Dung dịch chuẩn: Dung dịch ranitidin hydroclorid chuẩn 0,0112 % trong pha động.
Dung dịch thử: Cho 10 viên chế phẩm vào bình định mức 500ml, thêm 400ml pha động lắc cho
các viên rã hoàn toàn (khoảng 15 phút) thêm pha động đến định mức, lắc đều, lọc (giấy lọc
Whatman GF/C là thích hợp). Pha loãng dịch lọc bằng pha động để được dung dịch có nồng độ
0,01% ranitidin.
Dung dịch phân giải: Chứa 0,0112 % ranitidin hydroclorid chuẩn và 0,0002 % dimethyl{5-[2-(lmethylamino-2- nitrovinylamino)ethylsulfinylmethyl]furfuryl}amin chuẩn trong pha động.
Điều kiện sắc ký
Cột kích thước (25cm x 4,6mm) được nhồi pha tĩnh C (10 µm).

16


Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 322 nm.
Tốc độ dòng: 2 ml/phút.
Thể tích tiêm: 20 µl.
Cách tiến hành:
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn. Độ lệch chuẩn tương
đối của các diện tích đáp ứng từ 6 lần tiêm lặp lại không được lớn 2 %. Tiến hành sắc ký với
dung dịch phân giải, trên sắc ký đồ thu được của dung dịch phân giải pic ranitidin phải tách rõ so
với pic của dimethyl {5-[2-( 1 -methylamino-2-nitrovinylamino) ethylsulfinylmethyl]
furfuryl}amin chuẩn.
Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.
Tính hàm lượng ranitidin C13H22N4O3S có trong viên dựa vào diện tích pic thu được từ dung dịch
thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C H N O S của ranitidin hydroclorid chuẩn.
13

22

4

3

Hệ số chuyển đổi từ ranitidin hydroclorid (C13H22N4O3S.HCl) sang ranitidin (C13H22N4O3S) là
0,8961.
Bảo quản
Trong bao bì kín, để nơi khô mát, tránh ánh sáng.
Loại thuốc
Đối kháng thụ thể Histamin H .
2

Hàm lượng thường dùng
150 mg, 300 mg.
(Nguồn: Dược điển Việt Nam 5, trang 826, 827, 828)
5. Tác dụng, cơ chế tác dụng

Tác dụng:

17


Ranitidin là thuốc đối kháng thụ thể H2 histamin. Ranitidin ức chế cạnh tranh với thụ thể H2
của vách tế bào vách, làm giảm lượng acid dịch vị tiết ra cả ngày và đêm, cả trong tình trạng
bị kích thích bởi thức ăn, insulin, amino acid, histamin hoặc pentagastrin.
Cơ chế tác dụng:
Hiện này có 4 thụ thể histamine đã được phát hiện là H1, H2, H3 và H4. Trong đó 2 thụ thể
đầu H1 và H2 là được hiểu rõ hơn cả. Nếu như làm mất tác dụng của thụ thể H1 ta được các
thuốc chống dị ứng, thì làm mất tác dụng của thụ thể H2 cho ta một nhóm thuốc làm giảm
tiết acid dạ dày.
Cơ chế tác dụng của histamin lên bài tiết acid dạ dày.
Histamine khi gắn vào thụ thể H2 sẽ gây ra đáp ứng qua trung gian cAMP (AMP vòng), từ
đó hoạt hóa bơm proton (H+-K+ ATPase) tăng cường hoạt động và tăng đẩy H+ vào lòng dạ
dày, do đó tăng acid dạ dày.

18


Ranitidine cũng như các thuốc kháng histamine H2 khác ức chế thụ thể H2 theo cơ chế cạnh
tranh với histamine, làm histamine không gắn được với thụ thể và không gây ra được đáp
ứng tăng tiết acid. Như vậy acid dạ dày sẽ giảm.

6.Dược động học
Hấp thu: Sinh khả dụng (F) đường uống là 50%, tiêm bắp là 90-100%. Thời gian khởi phát
tác dụng là 1 giờ (đường tĩnh mạch hoặc đường uống). Thời gian tác dụng là 4-5 giờ với tiêm
bắp hoặc tĩnh mạch và 4-6 giờ với đường uống. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết
tương (Tmax) là 15 phút với tiêm bắp và 2-3 giờ với đường uống.

19


Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 10-19%. Thể tích phân bố là 1,4 L/kg (đối với
người có chức năng thận bình thường).
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa ở gan. Các chất chuyển hóa: ranitidine N-oxide,
desmethyl ranitidine, ranitidine S-oxide (không hoạt động). Không giống cimetidine,
ranitidine ức chế enzym gan không đáng kể.

(Các sản phẩm chuyển hóa trong cơ thể của Ranitidine)
Thải trừ: Thời gian bán hủy (t1/2) là 2-2.5 giờ với đường tĩnh mạch và 2.5-3 giờ với đường
uống (có thể tăng lên 4.8 giờ nếu CrCl 25-35 mL/phút). Độ thanh thải thận (ClR) là 25 L/h.
Tổng thanh thải toàn cơ thể (ClT) là 1.29-1.44 L/h/kg. Bài xuất qua nước tiểu (30% với
đường uống và 70% với đường tĩnh mạch).
7. Chỉ định điều trị

Ranitidine được chỉ đinh điều trị trong một số trường hợp sau đây:

20


 Điều trị loét tá tràng, loét dạ dày lành tính, loét sau phẫu thuật, bệnh trào ngược thực
quản, hội chứng Zollinger - Elison.

 Dùng trong các trường hợp giảm tiết dịch vị và giảm tiết acid như: Phòng chảy máu dạ dày
- ruột, loét do stress ở người bệnh nặng, phòng chảy máu tái phát ở người bệnh đã bị loét dạ
dày - tá tràng có xuất huyết và dự phòng trước khi gây mê toàn thân ở người bệnh có nguy
cơ hít phải acid (hội chứng Mendelson) đặc biệt ở người bệnh mang thai đang chuyển dạ.

21


 Ngoài ra, Ranitidin còn được chỉ định dùng trong điều
trị chứng khó tiêu.

8. Tác dụng không mong muốn

Thường gặp: ADR > 1/100
 Nhức đầu, chóng mặt xuất hiện ở một số ít bệnh
nhân được điều trị bằng Dudine
 Ỉa chảy
 Ban đỏ.
Ít gặp: 1/1000 < ADR < 1/100
 Hiện tượng giảm tiểu cầu và bạch cầu.
Hiếm khi xảy ra và hồi phục hoàn toàn khi ngừng thuốc. Các xét nghiệm huyết học
và trên thận không cho thấy bất thường nào liên quan đến thuốc.
 Ngứa, đau ở chỗ tiêm.
 Tăng men transaminase.
Hiếm gặp: ADR < 1/1000
 Mất bạch cầu hạt, giảm toàn bộ huyết cầu, kể cả giảm sản tủy xương.
 Đã có báo cáo về một vài trường hợp gia tăng men gan nhưng đã trở về trạng thái
bình thường trong cả hai trường hợp tiếp tục trị liệu hay ngưng thuốc. Các trường
hợp viêm gan hiếm khi xảy ra cũng đã được báo cáo nhưng chỉ thoáng qua và không
xác định được mối liên hệ nhân quả với việc sử dụng.

 Hiện tượng dị ứng như mày đay, phù mạch thần kinh… có thể gặp khi sử dụng
ranitidin dạng bào chế dùng đường uống.
 Làm chậm nhịp tim, hạ huyết áp, suy tâm thu sau khi tiêm nhanh.
 To vú ở đàn ông.
 Rối loạn điều tiết mắt.
 Da: ban đỏ đa dạng.

22


9. Chống chỉ định

 Chống chỉ định dùng Ranitidine ở người bệnh có tiền sử quá mẫn với bất kì thành
phần nào của thuốc.
 Có tiền sử quá mẫn với các thành phần chẹn H2 khác (Cimetidine, Famotidine, ...)
 Rối loạn máu.
 Bệnh phổi nặng.
 Khối u ác tính ở dạ dày.
10. Các dạng bào chế thường gặp

Dạng bào chế của các biệt dược chứa ranitidin thường gặp là dạng viên nén hoặc dạng tiêm
tĩnh mạch. Tuy nhiên, ngày càng xuất hiện nhiều dạng bào chế khác như: viên nhai, viên giải
phóng kéo dài, syrup…
 Viên nén:

 Dạng tiêm:

23

 Dạng syrup uống:

24


Không những xuất hiện trong các dạng bào chế khác nhau, kết hợp với các hoạt chất khác
nhau, nhằm thực hiện chiến lược kéo dài bản quyền, thời gian bảo hộ sản phẩm, GSK còn
đưa ra thị trường các sản phẩm có chứa các dạng thù hình mới của Ranitidine.
11. Một số sản phẩm có chứa hoạt chất trên

Ngoài ra, trên thị trường cũng lưu hành nhiều biệt dược chứa ranitidin dạng phối hợp như:
1.

Tritec®

25