Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, tổn thương cơ quan đích và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát có rối loạn glucose máu lúc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

--------------------------

NGUYỄN THỊ HỒNG VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, TỔN THƯƠNG
CƠ QUAN ĐÍCH VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN Ở
BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT
CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

--------------------------

NGUYỄN THỊ HỒNG VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, TỔN THƯƠNG

CƠ QUAN ĐÍCH VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN Ở
BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT
CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI
Chuyên ngành : NỘI TIM MẠCH
Mã số : 62720141

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa

học:

TS. VIÊN VĂN ĐOAN
PGS.TS. NGUYỄN VĂN QUÝNH

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc bệnh viện Bạch mai, Ban
giám đốc bệnh viện Trung Ương quân đội 108, Bộ môn Tim mạch, Phòng
sau đại học Viện nghiên cứu khoa học y dược lâm sàng 108 đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thiện luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Viên Văn Đoan,Trưởng
khoa Khám bệnh bệnh viện Bạch Mai, chủ nhiệm bộ môn Tim mạch trường
Đại học Quốc Gia. Thầy đã chỉ bảo, truyền đạt cho tôi những kiến thức quý
báu cũng như lương tâm, đạo đức nghề nghiệp, thầy cũng đã tận tình giúp
đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình làm việc, học tập.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS.TS Nguyễn Văn Quýnh -Viện 108

là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tận tình cho tôi trong quá trình hoàn
thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn thầy Vũ Điện Biên, thầy Phạm
Nguyên Sơn, thầy Phạm Thái Giang và toàn thể các thầy cô trong bộ môn tim
mạch và trong hội đồng chấm luận án đã hướng dẫn tôi trong quá trình hoàn
thành luận án.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tập thể cán bộ nhân viên khoa
Khám bệnh Bệnh viện Bạch Mai đã tận tình giúp tôi nuôi dưỡng đam mê với học
tập, với công việc trong suốt quá trình làm việc tại bệnh viện Bạch Mai.
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đối với gia đình là
nguồn động lực, cổ vũ cho tôi và tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới
bạn bè đã luôn giúp đỡ cho tôi hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 18 tháng 02 năm 2019
Nguyễn Thị Hồng Vân


LỜI CAM ĐOAN
Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện tại Khoa Khám bệnh
Bệnh viện Bạch Mai.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Hồng Vân


MỤC LỤC

Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Các chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................... 3
1.1. KHÁI NIỆM VỀ INSULIN VÀ KHÁNG INSULIN ............................... 3
1.1.1. Khái niệm về insulin....................................................................... 3
1.1.2. Khái niệm về kháng insulin ............................................................ 3
1.1.3. Các phương pháp xác định kháng insulin ....................................... 5
1.1.4. Các bệnh lý, hội chứng lâm sàng liên quan với kháng insulin ......... 8
1.2. TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP
CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI............................................... 18
1.2.1. Rối loạn chức năng nội mạc ......................................................... 18
1.2.2. Tổn thương hệ thống mạch máu lớn ............................................. 20
1.2.3. Tổn thương hệ thống mạch máu nhỏ ............................................ 25
1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ THA CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU
LÚC ĐÓI TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM .......................................... 31
1.3.1. Tình hình nghiên cứu trên Thế giới .............................................. 31
1.3.2. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam ................................................ 33


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 35
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................... 35
2.1.1. Nhóm bệnh:.................................................................................. 35
2.1.2. Nhóm chứng ................................................................................. 36

2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU........................................ 38
2.2.1. Thời gian nghiên cứu .................................................................... 38
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu .................................................................... 38
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................... 39
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ...................................................................... 39
2.3.2. Quy trình nghiên cứu .................................................................... 39
2.3.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu và tiêu chí đánh giá ................................. 40
2.4. XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU ......................................................... 51
2.5. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ..................................................... 52
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 54
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MỘT SỐ TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH,
KẾT QUẢ NGHIỆM PHÁP DUNG NẠP GLUCOSE VÀ TÌNH TRẠNG
KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP MỚI PHÁT HIỆN
CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI............................................... 54
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng ....................................................................... 54
3.1.2. Một số tổn thương cơ quan đích ................................................... 60
3.1.3. Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống của nhóm bệnh . 65
3.1.4. Tình trạng kháng insulin ở các nhóm nghiên cứu ......................... 66
3.2. ĐÁNH GIÁ MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG INSULIN VÀ TỔN
THƯƠNG MỘT SỐ CƠ QUAN ĐÍCH ........................................................ 75
3.2.1. Mối liên quan với tổn thương tim mạch ........................................ 75
3.2.2. Mối liên quan với tổn thương thận................................................ 79


3.2.3. Mối liên quan với tổn thương mắt ................................................ 82
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................... 86
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MỘT SỐ TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH,
KẾT QUẢ NGHIỆM PHÁP DUNG NẠP GLUCOSE, TÌNH TRẠNG
KHÁNG INSULIN CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU ....................................... 86
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu..................... 86

4.1.2. Một số tổn thương cơ quan đích ................................................... 96
4.1.3. Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose ở nhóm bệnh tăng huyết áp
có rối loạn glucose máu lúc đói .................................................... 104
4.1.4. Tình trạng kháng insulin ở các nhóm nghiên cứu ....................... 106
4.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG INSULIN VỚI TỔN THƯƠNG
MỘT SỐ CƠ QUAN ĐÍCH Ở NHÓM NGHIÊN CỨU ............................. 112
4.2.1. Mối liên quan với tim mạch ........................................................ 112
4.2.2. Mối liên quan giữa kháng insulin và một số tổn thương thận ...... 113
4.2.3. Mối liên quan với tổn thương đáy mắt ........................................ 115
KẾT LUẬN ............................................................................................... 117
KIẾN NGHỊ ............................................................................................... 119
CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN CỦA NGHIÊN CỨU SINH
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR:

Albumin Creatinin Ratio

BMI:

Chỉ số khối lượng cơ thể

BN:

Bệnh nhân

ĐTĐ:

Đái tháo đường

eGFR:

Mức lọc cầu thận ước tính

G 0:

Nồng độ Glucose máu lúc đói

G120:

Nồng độ Glucose tại thời điểm 120 phút sau NPDNG

I0:

Nồng độ Insulin lúc đói

I120:

Nồng độ Insulin tại thời điểm 120 phút sau NPDNG

LVMI:

Chỉ số khối cơ thất trái

MAU:

Microalbumin niệu

NPDNG:

Nghiệm pháp dung nạp glucose

RLDNG:

Rối loạn dung nạp glucose

RLGLĐ:

Rối loạn glucose máu lúc đói

RWT:

Relative Wall thickness – Bề dày thành thất tương đối

THA:

Tăng huyết áp

WHR:

Chỉ số vòng eo/ vòng hông


DANH MỤC BẢNG

Bảng

Tên bảng

Trang

Bảng 1.1.

Phân loại bệnh thận mạn theo 5 giai đoạn dựa vào mức lọc cầu
thận ước tính theo công thức tính có điều chỉnh trong bệnh lý
thận-MDRD phân loại albumin niệu theo KDIGO .................. 29

Bảng 2.1.

Phân độ THA theo Hội tim mạch học Việt Nam (2008)............ 45

Bảng 2.2.

Đánh giá BMI theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới áp dụng
cho khu vực châu Á - Thái Bình Dương ................................... 46

Bảng 2.3.

Phân loại rối loạn lipid máu theo khuyến cáo của Hội tim mạch
Việt Nam 2008 ......................................................................... 47

Bảng 3.1.

Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. .............................. 54

Bảng 3.2.

Đặc điểm về nhóm tuổi ............................................................. 55

Bảng 3.3.

Đặc điểm về giới giữa 2 nhóm nghiên cứu................................ 55

Bảng 3.4.

Đặc điểm chỉ số nhân trắc giữa 2 nhóm nghiên cứu .................. 56

Bảng 3.5.

Đặc điểm một số thói quen giữa 2 nhóm nghiên cứu ................ 57

Bảng 3.6.

Phân độ huyết áp giữa 2 nhóm nghiên cứu ............................... 57

Bảng 3.7.

Kết quả một số xét nghiệm sinh hoá giữa 2 nhóm nghiên cứu .. 58

Bảng 3.8.

Tỷ lệ rối loạn lipid máu giữa các nhóm nghiên cứu .................. 59

Bảng 3.9.

Tỷ lệ phì đại thất trái giữa 2 nhóm nghiên cứu.......................... 60

Bảng 3.10. Tỷ lệ phì đại thất trái giữa các phân nhóm trong nhóm bệnh.... 60
Bảng 3.11. Phân loại tổn thương thận giữa 2 nhóm nghiên cứu .................. 61
Bảng 3.12. Phân loại tổn thương thận giữa các phân nhóm của nhóm bệnh62
Bảng 3.13. Phân loại tổn thương đáy mắt giữa 2 nhóm nghiên cứu ............ 63
Bảng 3.14. Phân loại tổn thương đáy mắt giữa các phân nhóm của nhóm bệnh... 64
Bảng 3.15. Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose của nhóm bệnh ........... 65


Bảng 3.16. Nồng độ glucose và insulin trung bình tại thời điểm ban đầu của
các nhóm nghiên cứu ................................................................ 66
Bảng 3.17. Nồng độ glucose, insulin máu tại các thời điểm giữa các phân
nhóm của nhóm bệnh................................................................ 66
Bảng 3.18. Tương quan nồng độ glucose và insulin tại các thời điểm của
nhóm bệnh ................................................................................ 67
Bảng 3.19. Đánh giá kháng insulin và chức năng tế bào β của các nhóm
nghiên cứu ................................................................................ 69
Bảng 3.20. Đánh giá kháng insulin giữa các phân nhóm của nhóm bệnh ... 70
Bảng 3.21. Tứ phân vị chỉ số kháng insulin của nhóm chứng thường ......... 70
Bảng 3.22. Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA - IR của các nhóm nghiên cứu71
Bảng 3.23. Tỷ lệ kháng insulin theo QUICKI của các nhóm nghiên cứu .... 72
Bảng 3.24. Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA - IR giữa các phân nhóm ở
nhóm bệnh ................................................................................ 73
Bảng 3.25. Tỷ lệ kháng insulin theo QUICKI giữa các phân nhóm ở nhóm
bệnh .......................................................................................... 74
Bảng 3.26. Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (HOMA – IR) qua
phân tích hồi quy đơn biến logistic ........................................... 75
Bảng 3.27. Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (QUICKI) qua phân
tích hồi quy đơn biến Binary logistic ........................................ 76

Bảng 3.28. Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (HOMA – IR) qua
phân tích hồi quy đa biến Binary logistic .................................. 77
Bảng 3.29. Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (QUICKI) qua phân
tích hồi quy đa biến Binary logistic .......................................... 78
Bảng 3.30. Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo HOMA - IR
qua phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic ......................... 79


Bảng 3.31. Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo QUICKI
qua phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic ......................... 79
Bảng 3.32. Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo HOMA –
IR qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic ...................... 80
Bảng 3.33. Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo chỉ số
QUICKI qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic ............. 81
Bảng 3.34. Nguy cơ tổn thương mắt với kháng Insulin theo HOMA_ IR qua
phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic................................ 82
Bảng 3.35. Nguy cơ tổn thương mắt với kháng insulin theo QUICKI qua
phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic................................ 83
Bảng 3.36. Nguy cơ tổn thương mắt với kháng insulin tính theo chỉ số
HOMA_IR qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic......... 84
Bảng 3.37. Nguy cơ tổn thương mắt với kháng insulin theo chỉ số QUICKI
qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic ........................... 85


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ MAU (+) giữa 2 nhóm nghiên cứu ............................... 61
Biểu đồ 3.2. Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose của nhóm bệnh ........ 65
Biểu đồ 3.3. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ I0, G0 ............................ 68
Biểu đồ 3.4. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ G0, G120 ........................ 68
Biểu đồ 3.5. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ G0, I120 .......................... 69
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA - IR của các nhóm NC........ 72
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ kháng insulin theo QUICKI của các nhóm NC ............. 73
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA - IR giữa các phân nhóm ở
nhóm bệnh............................................................................. 74


DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

Sơ đồ 1.1. Các vị trí kháng insulin................................................................ 11
Sơ đồ 1.2. Liên quan kháng insulin và tăng huyết áp .................................... 14
Sơ đồ 1.3. Liên quan kháng insulin với béo phì ............................................ 15
Sơ đồ 1.4. Hình dạng tế bào cơ tim đáp ứng với quá tải về huyết động ........ 22


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Rối loạn glucose máu lúc đói là một khái niệm mới được Hội Đái Tháo

Đường Hoa Kỳ đưa ra 1997 và được Tổ chức Y thế Thế giới thông qua 1998
để chỉ những trường hợp “tiền đái tháo đường” là yếu tố nguy cơ gây ra đái
tháo đường type 2. Ban đầu tiêu chí chẩn đoán rối loạn glucose máu lúc đói khi
nồng độ glucose máu từ 6,1 - 6,9 mmol/l [31]. Đến năm 2003 Hội Đái tháo
đường Hoa Kỳ đề xuất hạ ngưỡng xuống 5,6 mmol/l và rối loạn glucose máu
lúc đói được định nghĩa khi nồng độ glucose lúc đói từ 5,6 - 6,9 mmol/l [32].
Theo báo cáo của Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới 2017 có khoảng
352,1 triệu người trên toàn thế giới từ 20-79 tuổi bị tiền đái tháo đường,
chiếm tỷ lệ 7,3% người trưởng thành. Khoảng gần một nửa người trưởng
thành có tiền đái tháo đường và có tới 28,8% người trong độ tuổi từ 20-39
tuổi có tiền đái tháo đường đây là những người có nguy cơ cao tiến triển
thành đái tháo đường thực sự trong tương lai. Tỷ lệ tiền đái tháo đường ở nam
cao hơn so với nữ trên 50 tuổi và ở đối tượng dưới 45 tuổi nữ lại cao hơn nam
[74]. Tỷ lệ tiền đái tháo đường đang gia tăng một cách nhanh chóng, đặc biệt
trên các đối tượng có yếu tố nguy cơ tim mạch cao. Nghiên cứu của Yu S. ở
người tăng huyết áp ghi nhận giai đoạn 2011 - 2013 tỷ lệ mắc rối loạn glucose
máu lúc đói chiếm tỷ lệ 13,6% cao hơn nhiều so với giai đoạn 2003 - 2005 tỷ
lệ rối loạn glucose máu lúc đói ở người tăng huyết áp là 9,7% (p<0,001)
[144]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Tạ Văn Bình năm 2002 trong điều tra
dịch tễ ở cộng đồng cho thấy tỷ lệ rối loạn glucose máu lúc đói là 2,2%.
Nghiên cứu của Phạm Thị Hồng Hoa 2007, tỷ lệ rối loạn glucose máu lúc đói
trên đối tượng có yếu tố nguy cơ cao chiếm tỷ lệ là 4,5% [22]. Mặc dù ở giai
đoạn tiền đái tháo đường nồng độ glucose máu tăng nhẹ, nhưng đã bắt đầu
gây tổn thương ở các cơ quan đích, nhất là khi tình trạng rối loạn glucose máu


2

lúc đói xuất hiện ở người có yếu tố nguy cơ tim mạch cao như tăng huyết áp,
tình trạng kháng insulin, béo phì, rối loạn lipid máu… thì các tổn thương xuất

hiện sớm và nhiều hơn. Nghiên cứu của Novoa F.J. nhận thấy những người có
rối loạn glucose lúc đói có đề kháng insulin và tăng nguy cơ tổn thương cơ
quan đích hơn so với nhóm có nồng độ glucose lúc đói bình thường [104].
Nghiên cứu của Sarwar. N. dựa trên phân tích gộp ghi nhận nồng độ glucose
máu là yếu tố nguy cơ độc lập, làm tăng gấp đôi các bệnh lý mạch máu.Ở
những người nồng độ glucose dưới 5,6 mmol/l thì không có mối liên quan
tuyến tính đến nguy cơ bệnh mạch máu [118].
Tại Việt Nam tỷ lệ các bệnh không lây nhiễm như tăng huyết áp, đái
tháo đường đang gia tăng một cách nhanh chóng nhưng phần lớn người bệnh
cũng như thầy thuốc mới chỉ chú trọng điều trị bệnh khi đã xảy ra các biến
chứng mà chưa quan tâm một cách đúng mức đến dự phòng nguy cơ phát
triển bệnh. Nghiệm pháp dung nạp glucose chưa được áp dụng thường quy
đối với những trường hợp rối loạn glucose máu lúc đói vì vậy bỏ sót nhiều
trường hợp đái tháo đường. Hơn nữa, việc tầm soát các tổn thương đích ở
những người có yếu tố nguy cơ cao để can thiệp điều trị tích cực với mục đích
làm chậm xuất hiện hay giảm biến chứng chưa được quan tâm đúng mức. Vì
vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài này với hai mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, một số tổn thương cơ quan đích, kết quả
nghiệm pháp dung nạp glucose và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân tăng
huyết áp mới phát hiện có rối loạn glucose máu lúc đói.
2. Đánh giá mối liên quan giữa kháng insulin và một sốtổn thương cơ quan
đích ở bệnh nhân nhân tăng huyết áp mới phát hiện có rối loạn glucose máu lúc
đói.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. KHÁI NIỆM VỀ INSULIN VÀ KHÁNG INSULIN
1.1.1. Khái niệm về insulin
Insulin là hormon do tế bào β tuyến tụy tiết ra nhằm duy trì lượng
glucose trong máu bình thường. Insulin có vai trò điều hòa chuyển hóa
carbohydrate, chuyển hóa lipid và protein, thúc đẩy sự phân chia và tăng
trưởng tế bào.
Vai trò tác dụng của insulin.
- Tác dụng lên chuyển hóa glucid: insulin là hormon có tác dụng giảm
glucose máu do tăng thoái hóa glucose ở cơ, tăng dự trữ glycogen ở cơ, tăng
thu nhập, dự trữ, sử dụng glucose ở gan, ức chế quá trình tân tạo glucose.
- Tác dụng lên chuyển hóa lipid: tăng tổng hợp acid béo, triglycerid và
vận chuyển acid béo, tăng dự trữ lipid ở mô mỡ.
- Tác dụng lên chuyển hóa protein và sự tăng trưởng: insulin làm tăng
tổng hợp và dự trữ protein tham gia làm phát triển cơ thể.
Điều hòa bài tiết:
- Cơ chế thể dịch: phụ thuộc nồng độ glucose, acid amin, nồng độ các
hormon ống tiêu hóa như incretin, gastrin, secretin, cholecystokinin…
- Cơ chế thần kinh: kích thích thần kinh giao cảm và phó giao cảm có
thể tăng tiết insulin.
1.1.2. Khái niệm về kháng insulin
Đầu tiên kháng insulin là thuật ngữ dùng để chỉ những bệnh nhân đái tháo
đường type 1 khi điều trị phải dùng đến hay nhiều hơn 200 đơn vị insulin/ ngày
mới kiểm soát được glucose máu. Tình trạng này chủ yếu do sự xuất hiện các


4

kháng thể kháng lại insulin được chiết xuất từ insulin bò hay lợn.
Ngày nay thuật ngữ kháng insulin không còn mang ý nghĩa đơn thuần
trong điều trị mà chủ yếu dùng để chỉ tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân

đái tháo đường type 2 hay ở người có hội chứng chuyển hóa bao gồm tập hợp
các tình trạng hay hội chứng như tăng huyết áp, béo phì, rối loạn chuyển hóa
lipid, rối loạn chuyển hóa glucose, béo dạng nam…
“Kháng insulin là tình trạng giảm đáp ứng sinh học của các tế bào, cơ
quan, tổ chức đối với tác động của insulin". Khái niệm kháng insulin để chỉ
tình trạng suy giảm hiệu quả đáp ứng sinh học của insulin trên tế bào đích,
biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin trong máu. Có thể nói
cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc
bản thân tế bào chống lại sự tăng insulin máu. Insulin từ tế bào β lưu hành
trong máu tác dụng đến tế bào đích, các biến cố xảy ra ở bất kỳ khâu nào cũng
ảnh hưởng tác dụng của hormone này.
Nguyên nhân kháng insulin.
- Tế bào β bài tiết sản phẩm bất thường: Phân tử insulin có thể bị bất
thường về cấu trúc, đột biến gen cấu trúc insulin hay bất thường tại các vị trí
cắt C - peptide của phân tử oroinsulin làm tăng proinsulin dẫn tới bất thường
về tác dụng sinh học.
- Xuất hiện kháng thể kháng insulin: ở người điều trị Insulin động vật
lâu ngày.
- Xuất hiện kháng thể kháng receptor insulin: gặp chủ yếu ở nữ và có
các bệnh tự miễn khác như lupus ban đỏ hệ thống, bệnh gai đen, dày sừng...
- Rối loạn dẫn truyền tín hiệu insulin: khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ
thể, do giảm số lượng các thụ thể gắn với insulin tại các tế bào nhưng hiếm gặp.
Giảm hoạt tính của kinase ở thụ thể, giảm các chất vận chuyển glucose (GLUT)
tại tế bào mỡ và tế bào cơ là cơ chế chính trong đề kháng insulin ở bệnh nhân


5

tăng glucose máu. Giảm gắn insulin là vấn đề chính trên người có rối loạn dung
nạp glucose và tăng glucose máu nhẹ. Khi nồng độ glucose máu vượt quá 7,8

mmol/l thì khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế [17].
- Giảm tác dụng của insulin tại mô đích: kháng insulin được đặc trưng
bởi giảm tác dụng của insulin tại rất nhiều cơ quan đích. Ở người khoẻ mạnh
bình thường mô cơ sử dụng khoảng 70 - 80% nguồn glucose được cung cấp
và mô mỡ sử dụng khoảng 10%. Sự thu nạp glucose ở các cơ quan nội tạng
chiếm khoảng 7% liên quan mật thiết với insulin và các acid béo. Giảm sử
dụng glucose qua trung gian insulin chủ yếu ở mô cơ, là cơ chế bệnh sinh chủ
yếu trong rối loạn chuyển hóa glucose.
1.1.3. Các phương pháp xác định kháng insulin
Hiện nay vì không có chỉ số nào đánh giá tình trạng kháng insulin
chính xác tuyệt đối nên người ta sử dụng nhiều phương pháp và chỉ số để
đánh giá tình trạng kháng insulin.
Các phương pháp nội sinh
Đây là những phương pháp đánh giá hoạt động insulin nội sinh có kết
hợp với đưa glucose vào cơ thể hoặc không.
- Định lượng insulin máu cơ bản lúc đói: là phương pháp đơn giản và
được áp dụng rộng rãi nhất để xác định tình trạng kháng insulin (I0).
- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống: định lượng nồng độ
glucose và insulin lúc đói (G0, I0), sau uống 75g glucose trong vòng 5-10
phút. Sau 120 phút, lấy lại máu để định lượng nồng độ glucose và insulin
(G120, I120 ) lần 2.
Các phương pháp ngoại sinh
Đây là phương pháp đánh giá đáp ứng glucose máu đối với một lượng
insulin nhất định được đưa từ ngoài vào trong cơ thể.


6

- Kỹ thuật "kẹp" glucose (the glucose clamp): phương pháp này được coi
là chính xác nhất hay "tiêu chuẩn vàng". Nồng độ glucose được "kẹp" chặt

hay cố định ở một mức nhất định trong khi đánh giá sự tiết của insulin. Tiêm
insulin vào tĩnh mạch để nâng cao nồng độ insulin lúc đói, sau đó truyền tĩnh
mạch liên tục để duy trì nồng độ insulin vào khoảng 100 U/ml. Đồng thời
truyền cả glucose tĩnh mạch để ngăn không cho giảm glucose máu và "kẹp"
hay duy trì nồng độ glucose 100mg/dl (5,5 mmol/l). Ở tình trạng này lượng
glucose truyền vào tương ứng với sự thu nạp glucose ở các mô và qua đó tính
được sự chuyển hóa glucose qua trung gian insulin hay nói cách khác tình
trạng nhạy cảm với insulin tại mô.
Nếu khi làm nghiệm pháp người tiến hành thực nghiệm cần một lượng
lớn glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ
trường hợp đó không kháng insulin. Ngược lại nếu chỉ cần một lượng nhỏ
glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ
trường hợp đó kháng mạnh với insulin.
- Nghiệm pháp dung nạp insulin hay ức chế insulin: tiêm vào tĩnh mạch
insulin hoặc epinephrine và propranolol, tiến hành định lượng glucose và
insulin, kỹ thuật này hiện nay ít được áp dụng vì có nhiều tác dụng phụ [44].
Một số chỉ số đánh giá kháng insulin
- Chỉ số HOMA - IR (Homeostasis Model Assessment Insulin
Resistance): Phương pháp đánh giá kháng insulin nội sinh theo tác giả
Matthew đề xuất. HOMA -IR =

(

/

)×

( /

)

,

- Tổ chức Y tế Thế giới đã công nhận công thức tính này để làm tiêu
chuẩn chẩn đoán kháng insulin vì đã được tính toán có giá trị tương đương
với kỹ thuật kẹp insulin – glucose [89].


7

- Nhược điểm: đối với các đối tượng có giảm nặng hoặc mất chức năng
tế bào β thì chỉ số HOMA –IR không cho kết quả dự báo chính xác nữa.
- Chỉ số QUICKI: Quantitative Insulin Sensitivity Check Index.
QUICKI = 1/log (I0 + G0)
- Chỉ số đánh giá chức năng tiết của tế bào ß (β cell function
Homeostasis Model Assessment) theo công thức do Matthew D đề xuất [89]
+ HOMA - %β =

×
( /

(

/
)

)
,

Để đánh giá giảm chức năng tế bào β đa số các tác giả chọn điểm trên

giới hạn < – 1SD.
- Chỉ số ISI0-120 (Chỉ số độ nhạy của insulin).
ISI0-120 = (m/MPG)/log (MSI).
ISI: Insulin Sensitivity Index.
m = [75000 mg + (G0 - G120 ) x 0,19 x cân nặng (kg)]/120 phút.
MPG = (G0 + G120 )/2: Giá trị trung bình của nồng độ glucose lúc đói
(G0 ) và glucose tại thời điểm 120 phút (G120 ) khi thực hiện NPDNG (mg/dl).
MSI = (I0 + I120)/2: Giá trị trung bình của nồng độ insulin lúc đói (I0) và
insulin tại thời điểm 120 phút (I120 ) khi thực hiện NPDNG (mU/l).
- Chỉ số I0/G0 (tỷ lệ insulin và glucose lúc đói), chỉ số AUC (Area Under
the Curve - tỉ số diện tích dưới đường biểu diễn).
- Chỉ số glucose/insulin (G/I): Một số nghiên cứu sử dụng chỉ số G/I để
đánh giá kháng insulin (đặc biệt là sử dụng cho các bệnh nhân mắc hội chứng
buồng trứng đa nang). Tuy nhiên, đối với bệnh nhân đái tháo đường chỉ số
này ít có giá trị vì nồng độ glucose và insulin có sai số lớn giữa các thời điểm
lấy máu xét nghiệm.


8

- Chỉ số MMAMG (Minimal Model Approximation of the Metabolism of
Glucose). Công thức tối thiểu này được tác giả Bergman và cộng sự đề xuất
từ năm 1979, cung cấp một phương pháp gián tiếp tính độ nhạy/kháng insulin
trên cơ sở thông số glucose, insulin thu được trong suốt nghiệm pháp dung
nạp glucose bằng đường truyền tĩnh mạch. Công thức tối thiểu được tính bằng
hai phép tính với 4 thông số. Phép tính thứ nhất thể hiện động học glucose
huyết tương. Phép tính thứ hai mô tả động học của insulin.
- Chỉ số McAuley (dựa vào sự gia tăng của nồng độ triglycerid và insulin
máu lúc đói do McAuley đề xuất), công thức tính:
f(x) = exp [2,63 - 0,28ln) I0 U/ml) - 0,31ln (TG mmol/l),

- Chỉ số Bennett = 1/[ln(i0 U/ml) x ln(G0mmol/l).
1.1.4. Các bệnh lý, hội chứng lâm sàng liên quan với kháng insulin
Kháng insulin có mối liên quan chặt chẽ với bệnh đái tháo đường type
2 và hội chứng chuyển hóa như tình trạng béo phì, tăng huyết áp, hội chứng
buồng trứng đa nang, gan nhiễm mỡ không do rượu, chứng ngưng thở khi ngủ
và một số bệnh lý ung thư.... Kháng insulin thứ phát do tăng sản xuất các
hormone điều hòa ngược như trong các bệnh cấp tính, xơ gan, suy thận, mang
thai, cường giáp, bệnh Cushing, bệnh to đầu chi, u tủy thượng thận… tuy
nhiên ít gặp hơn.
1.1.4.1. Vai trò của kháng insulin trong bệnh đái tháo đường type 2
Kháng insulin là yếu tố tiên quyết trong rối loạn chuyển hóa glucose.
Người ta nhận thấy kháng insulin ở người tiền đái tháo đường như rối loạn
glucose máu lúc đói hay rối loạn dung nạp glucose cũng gần tương đương
như trong đái tháo đường type 2 mới phát hiện, insulin máu tăng kèm glucose
máu tăng. Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm: giảm khả
năng ức chế sản xuất glucose ở gan, giảm khả năng thu nạp glucose ở mô
ngoại vi và giảm khả năng sử dụng glucose ở các cơ quan. Pha sớm tiết


9

insulin bị suy giảm ở cả người rối loạn glucose máu lúc đói và rối loạn dung
nạp glucose. Pha muộn tiết insulin thì người rối loạn glucose máu lúc đói bình
thường, người rối loạn dung nạp glucose bị suy giảm. Ở người đái tháo
đường, nồng độ glucose máu khi đói tăng cao, dẫn đến nồng độ insulin máu
tăng cao ức chế gan sản xuất glucose. Do cơ chế tự điều chỉnh tại gan sinh ra
tình trạng kháng insulin tại gan tiếp tục sản xuất glucose đáp ứng theo yêu cầu
của cơ thể. Nồng độ đường máu lúc đói tăng cao ở mức nhẹ hoặc trung bình,
lượng các sản phẩm glucose từ gan sẽ tăng khoảng 0,5 mg/kg/phút. Ngay tại
thời điểm ban đêm, lượng glucose từ gan tiếp tục đưa vào máu khá cao do đó

gây bất thường chuyển hóa ngay cả trong lúc ngủ. Chính tình trạng tăng
glucose máu trên cũng bắt buộc gan sinh ra phản ứng kháng lại sự tăng
glucose máu. Hậu quả của rối loạn trên là sự suy giảm khả năng ức chế sản
xuất glucose tại gan nặng lên song hành với tiến triển của bệnh đái tháo
đường type 2. Ngay cả khi nồng độ glucose máu và insulin máu thấp thì
những khiếm khuyết trong việc ức chế sản xuất glucose tại gan vẫn tiếp tục
xảy ra. Tăng sản xuất glucose tại gan là do hoặc tăng sản xuất đường mới
hoặc tăng phân hủy glycogen hoặc cả hai [43].
Các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp tăng insulin bình đường đã chứng
minh ở những người kháng insulin kèm theo có hoặc không có đái tháo đường
type 2 thấy có tình trạng suy giảm quá trình chuyển hóa glucose theo con
đường không oxy hóa liên quan trước tiên đến khiếm khuyết tổng hợp
glycogen. Sử dụng kỹ thuật kẹp insulin để đánh giá tình trạng sử dụng glucose
của các cơ quan nội tạng cũng nhận thấy độ nhạy insulin ở các mô này bị
giảm đáng kể.
Phóng thích glucose tại gan có thể bị ức chế hoàn toàn bởi nồng độ cao
insulin sinh lý và insulin quá mức sinh lý ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.
Kháng insulin tại gan góp phần làm tăng quá mức tốc độ sản xuất glucose,


10

tăng glucose máu. Giảm khả năng phóng thích glucose tại gan ở bệnh nhân
đái tháo đường type 2 có thể thứ phát sau rối loạn tác dụng ức chế sinh acid
béo tự do của insulin. Tăng lượng acid béo chưa este hóa tới gan làm tăng
lượng triglyceride trong gan, tăng tổng hợp glucose và triglyceride, giải
phóng VLDL, tạo vòng xoắn bệnh lý. Thêm vào đó, gia tăng luồng tiền chất
của glucose như lactate, alanine và glycerol từ tổ chức ngoại biên đến gan
cũng tham gia vào sự duy trì gia tăng tốc độ phóng thích glucose tại gan trong
tình trạng có đề kháng insulin [78].

Tại mô và các cơ quan: mô cơ xương là mô ngoại vi quan trọng nhất
trong đề kháng insulin gây tăng glucose máu. Các nghiên cứu trên mô hình
thực nghiệm cũng như trên cơ thể cho thấy giảm dẫn truyền tín hiệu insulin
gây giảm vận chuyển glucose ở cơ xương. Nguyên nhân gây đề kháng insulin
tại các mô cơ xương là sự thay đổi đặc hiệu các con đường dẫn truyền tín hiệu
insulin, bao gồm giảm chất lượng protein IRS- 1, rối loạn phosphoryl hóa IRS
-1, giảm hoạt tính PI3K hoặc thay đổi trình diện protein của tiểu đơn vị điều
hòa PI3K. Thay đổi sự trình diện hoặc di chuyển GLUT4 đến màng tế bào là
cơ chế sinh bệnh chính. Tuy nhiên sự thay đổi này là tiên phát hay thứ phát
sau một chuỗi các rối loạn chuyển hóa thì chưa rõ ràng. Kháng insulin ở cơ
xương là hậu quả của các tương tác phức tạp giữa các yếu tố nội – ngoại sinh.
Giảm quá trình chuyển GLUT4 từ khoang trong bào tương ra màng tế
bào để vận chuyển glucose dưới tác dụng của insulin. Nồng độ GLUT4 trong
tế bào và khả năng vận chuyển glucose của các tế bào cơ và tế bào mỡ giảm
đi 40% ở những người béo không bị bệnh đái tháo đường và 85% ở những
người béo có đái tháo đường type 2. Giảm hoạt động của men chịu trách
nhiệm tổng hợp glycogen (enzym glycogen synthase) giảm khả năng
phosphoryl hóa để chuyển glucose thành G6P ở cơ. Ngoài ra còn thấy có hiện
tượng giảm hoạt tính enzym chủ yếu trong quá trình oxy hóa glucose (enzyme


11

pyruvate – dehydrogenase – PHD) do tăng acid béo tự do sinh ra từ phân hủy
lipid. Quá thừa lượng acid béo tự do trong cơ thể gây đề kháng insulin. Cơ
chế chưa rõ ràng. Các acid béo tự do cũng làm giảm độ nhạy insulin ở cơ do
ức chế thu nhận glucose, tăng sản xuất PAI – 1 và fibrinogen. Các acid béo tự
do ức chế hoạt động của insulin lên quá trình tạo ra glucose nội sinh. Chuyển
hóa acid béo ở các cơ vân có liên quan chặt chẽ tới kháng insulin và ngược lại
chính nồng độ glucose huyết thanh lại ảnh hưởng lên quá trình chuyển hóa

acid béo. Quá trình ức chế tiết insulin ở người béo, ở những đối tượng kháng
insulin sẽ gây tăng độ nhạy của insulin.

Sơ đồ 1.1. Các vị trí kháng insulin
Đối với các trường hợp rối loạn chuyển hóa carbohydrate mà chưa đủ
các tiêu chuẩn xét nghiệm để chẩn đoán đái tháo đường, chưa có biểu hiện
lâm sàng trước đây người ta dùng các thuật ngữ như “Đái tháo đường tiềm
tàng”, “Đái tháo đường đường sinh hóa”, “Đái tháo đường tiền lâm sàng”
hay “Tiền đái tháo đường”. Ngày nay Tổ chức Y tế Thế giới đã đưa ra hai
khái niệm chỉ các hình thái rối loạn này là rối loạn dung nạp glucose và rối
loạn glucose máu lúc đói.


12

Rối loạn glucose máu lúc đói
Rối loạn glucose máu lúc đói là một khái niệm mới được Hiệp hội Đái
tháo đường Hoa Kỳ đề nghị vào năm 1997 và sau đó được Tổ chức Y tế Thế
giới công nhận vào năm 1998. Trong nghiên cứu Paris Prospective Study,
Charles và cộng sự đã chọn một nhóm có glucose lúc đói (6,1 - 7,8 mmol/l)
để dự báo nguy cơ đái tháo đường. Qua nghiên cứu tác giả nhận thấy nhóm có
glucose lúc đói từ 6,1 - 7,8 mmol/l và nhóm rối loạn dung nạp glucose đều có
nguy cơ tiến triển thành đái tháo đường như nhau. Cũng xuất phát từ các
nghiên cứu điều tra dịch tễ người ta thấy rằng tần suất tổn thương mạch máu
nhỏ tương ứng với mức tăng glucose máu, với mức glucose lúc đói từ 6,1
mmol/l (110 mg/dl) trở lên thì thấy tần suất tổn thương mạch máu cũng tăng
lên rõ rệt [47].
Rối loạn dung nạp glucose
Rối loạn dung nạp glucose là khái niệm được Tổ chức Y tế Thế giới
thống nhất năm 1980 đưa ra để áp dụng cho những trường hợp tiền đái tháo

đường và quy định sử dụng nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống để
chẩn đoán, định lượng nồng độ glucose lúc đói sau đó dùng 75g glucose hòa
tan trong 250 - 300ml nước uống trong vòng 5 - 10 phút. Sau 120 phút, lấy lại
máu để định lượng nồng độ glucose để đánh giá kết quả.
- Nồng độ glucose sau 2 giờ nghiệm pháp dung nạp glucose < 7.8
mmol/l: dung nạp glucose bình thường.
- Nếu nồng độ glucose sau 2 giờ nghiệm pháp dung nạp glucose từ 7,8 –
đến 11 mmol/l: rối loạn dung nạp glucose.
- Nếu nồng độ glucose sau 2 giờ nghiệm pháp dung nạp glucose ≥ 11,1
mmol/l: đái tháo đường.
Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ năm 1997 đưa ra khái niệm rối loạn
glucose máu lúc đói, và đề nghị bỏ nghiệm pháp dung nạp glucose vì cho rằng