TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ PHỨC PLATIN(II) CHỨA AXIT EUGENOXYAXETIC VÀ DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (4.95 MB, 95 trang )
BỘ GIÁO DỤC
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ ĐÀO TẠO
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------
TRẦN THỊ HẢI
TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ PHỨC PLATIN(II) CHỨA AXIT
EUGENOXYAXETIC VÀ DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN
LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC
Hà Nội - 2019
BỘ GIÁO DỤC
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ ĐÀO TẠO
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------
TRẦN THỊ HẢI
TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ PHỨC PLATIN(II) CHỨA AXIT
EUGENOXYAXETIC VÀ DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN
Chuyên ngành: Hóa vô cơ
Mã số: 8440113
LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Chi
Hà Nội – 2019
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan: Luận văn “Tổng hợp, xác định cấu trúc và đánh
giá hoạt tính gây độc tế bào của một số phức platin(II) chứa axit
eugenoxyaxetic và dẫn xuất của quinolin” là công trình nghiên cứu riêng
của tôi dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Chi. Các
số liệu trong luận văn là trung thực. Kết quả nghiên cứu được trình bày trong
luận văn chưa được công bố tại bất kì công trình nào khác.
Hà Nội, tháng 4 năm 2019
Tác giả luận văn
Trần Thị Hải
LỜI CẢM ƠN
Luận văn này được hoàn thành tại Phòng nghiên cứu 1, bộ môn Hoá Vô
cơ – khoa Hoá học - trường ĐHSP Hà Nội và Viện Hàn lâm Khoa học và
Công nghệ Việt Nam dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. TS Nguyễn Thị
Thanh Chi.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin gửi lời cám ơn chân
thành nhất tới PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Chi đã tận tình hướng dẫn, động
viên và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cám ơn NCS Phạm Văn Thống đã tận tình chỉ bảo,
giúp đỡ trong quá trình nghiên cứu khoa học tại Phòng nghiên cứu số 1.
Tôi xin cám ơn các thầy, các cô trong bộ môn Hoá Vô cơ - khoa Hoá
học Trường ĐHSP Hà Nội, các em sinh viên K64, K65 đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi, nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng tôi xin cám ơn những người thân trong gia đình và bạn bè đã
dành cho tôi sự khích lệ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập.
Hà Nội, ngày tháng 4 năm 2019
Học viên
Trần Thị Hải
1
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC ..................................................................................................... 1
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ............................................. 4
DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................. 5
DANH MỤC CÁC HÌNH .............................................................................. 6
MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 7
1. LÍ DO CHỌN ĐỀ TÀI ............................................................................... 7
2. NHIỆM VỤ CỦA ĐỀ TÀI ......................................................................... 8
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ........................................................................... 9
1.1. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT CỦA
PLATIN(II) CHỨA OLEFIN ......................................................................... 9
1.1.1. Các phương pháp tổng hợp muối Zeise................................................. 9
1.1.1.1.Tổng hợp Zeise nhờ phản ứng giữa hợp chất của platin với ancol............ 9
1.1.1.2. Tổng hợp Zeise nhờ phản ứng trực tiếp của platin(II) với etilen ...... 10
1.1.2. Tổng hợp phức chất dạng M[PtCl3(olefin)]......................................... 10
1.1.3. Tổng hợp phức chất [PtX2(Am)(olefin)] ............................................. 12
1.1.4. Tổng hợp phức chất hai nhân dạng [Pt2Cl2(olefin-1H)2] ..................... 14
1.1.5. Tổng hợp phức chất khép vòng của platin (II) ....................................... 16
1.1.6. Hoạt tính kháng tế bào ung thư của phức chất Pt(II) ........................... 20
1.2. BẢN CHẤT LIÊN KẾT VÀ TÍNH CHẤT PHỔ CỦA CÁC PHỨC
CHẤT PLATIN(II) – OLEFIN..................................................................... 23
1.2.1. Bản chất liên kết platin-olefin ............................................................. 23
1.2.2. Tính chất phổ của phức chất platin (II) chứa olefin và amin ............... 25
1.2.2.1. Phổ hồng ngoại ............................................................................... 25
1.2.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân............................................................ 27
2
1.3. TÍNH CHẤT CÁC PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU.................................... 28
1.3.1. Tính chất của axit eugenoxyaxetic ...................................................... 28
1.3.2. Tính chất của các amin dùng làm phối tử............................................ 29
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM .................................................................... 30
2.1. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU ................................. 31
2.1.1. Tổng hợp các phức chất đầu ............................................................... 31
2.1.1.1. Tổng hợp natri hexacloroplatinat (IV): Na 2[PtCl6].6H2O ................ 32
2.1.1.2. Tổng hợp muối Zeise: K[PtCl3(C2H4)].H2O ..................................... 32
2.1.1.3. Tổng hợp axit eugenoxyaxetic.......................................................... 33
2.1.1.4. Tổng hợp phức chất K[PtCl3(Aceug)].2H2O .................................... 33
2.1.1.5. Tổng hợp phức chất [PtCl(Aceug-1H)] 2.2H2O ................................ 34
2.1.2. Tổng hợp các phức chất chứa Aceug khép vòng và dẫn xuất của
quinolin ........................................................................................................ 34
2.1.2.1. Tổng hợp phức chất [PtCl(Aceug-1H)(C9H7N)] .............................. 34
2.1.2.2. Tổng hợp phức chất [Pt(Aceug-1H)(C 9H6NO)] ............................... 35
2.1.2.3. Tổng hợp phức chất [Pt(Aceug-1H)(C 10H8NO)] .............................. 35
2.1.2.4. Tổng hợp phức chất [Pt(Aceug-1H)(C 9H4NOCl2)] .......................... 36
2.2. THU HỒI PLATIN................................................................................ 36
2.3. NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN PHỨC CHẤT..................................... 36
2.3.1. Xác định hàm lượng nước kết tinh ...................................................... 36
2.3.2. Xác định hàm lượng platin. ................................................................ 37
2.3.3. Phương pháp ESI-MS ......................................................................... 37
2.4. KHẢO SÁT THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC PHỨC CHẤT ........... 38
2.4.1. Khảo sát phổ dao động IR................................................................... 38
2.4.2. Khảo sát phổ cộng hưởng từ hạt nhân ................................................. 38
2.5. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA PHỨC CHẤT................... 39
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................ 40
3.1. TỔNG HỢP PHỨC CHẤT ................................................................... 40
3
3.1.1. Tổng hợp chất đầu .............................................................................. 40
3.1.2. Tổng hợp phức chất Pt(II) khép vòng chứa Aceug với quinolin và một
số dẫn xuất của nó ........................................................................................ 41
3.2. XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC PHỨC CHẤT ........... 45
3.2.1. Xác định thành phần các phức chất nghiên cứu .................................. 45
3.2.1.1. Phương pháp sắc kí bản mỏng ......................................................... 45
3.2.1.2. Xác định hàm lượng platin và nước kết tinh..................................... 45
3.2.1.3. Phương pháp ESI-MS ...................................................................... 46
3.2.2. Xác định cấu trúc của các phức chất ................................................... 51
3.2.2.1. Phổ hồng ngoại IR ........................................................................... 51
3.2.2.2. Phổ cộng hưởng từ proton (1H NMR) .............................................. 55
3.2.2.3. NOESY và cấu trúc không gian của các phức chất .......................... 63
3.3. THĂM DÒ HOẠT TÍNH ỨC CHẾ TẾ BÀO UNG THƯ CỦA CÁC
PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU...................................................................... 65
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN .......................................................................... 68
DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA LUẬN VĂN......69
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 70
PHỤ LỤC
4
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu
ESI MS
Chú giải
Electrospray Ionization Mass
Spectrometry
Kí hiệu
Chú giải
Eug
Eugenol
IR
Phổ hấp thụ hồng ngoại
Meug
Metyleugenol
NMR
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
Aceug
Axit eugenoxyaxetic
H NMR
Phổ cộng hưởng từ proton
Pip
Piperidin
iso-Preug
Isopropyl eugenoxyaxetat
1
XRD
NOESY
ttss
Phương pháp nhiễu xạ tia X
đơn tinh thể
Phổ tương quan H-H trong
không gian
iso-Preug-1H
isopropyl eugenoxyaxetat1H
tương tác spin-spin
Am
Amin
Độ chuyển dịch hóa học
Saf
Safrol
J
Hằng số tương tác spin-spin
Eug
Eugenol
s
singlet (vân đơn)
Meteug-1H
Metyleugeoxyaxetat-1H
d
Doublet (vân đôi)
Q
Quinolin
t
triplet (vân ba)
QOH
8-hidroxyquinolin
m
multipet (vân bội)
MeQOH
2-metyl-8-hidroxyquinolin
ov
overlap (che lấp)
ClQOH
5,7-diclo-8-hidroxyquinolin
MCF7
Dòng tế bào ung thư vú
H1
K[PtCl3(Aceug)]
KB
Dòng tế bào ung thư biểu mô
H2
[PtCl(Aceug-1H)]2
LU
Dòng tế bào ung thư phổi
H3
[PtCl(Aceug-1H)(C9H7N)]
H4
[Pt(Aceug-1H)(C9H6NO)]
[Pt(Aceug-1H)(C10H8NO)]
IC50
Nồng độ ức chế 50% đối
tượng thử
Ankeug
ankyl eugenoxyaxetat
H5
Eteug
etyl eugenoxyaxetat
H6
[Pt(Aceug-1H)
(C9H4NOCl2)]
5
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thư ở người của một số
phức chất Pt(II) có chứa amin và arylolefin .................................................. 23
Bảng 1.2. Tín hiệu 1H NMR của Aceug tự do và một số phức chất khép vòng
của platin(II) chứa axit eugenoxyaxetic ........................................................ 27
Bảng 1.3: Tính chất của các amin làm phối tử .............................................. 29
Bảng 2.1: Một số hóa chất và nguồn gốc xuất xứ ......................................... 30
Bảng 2.2. Các phương pháp phổ được sử dụng để xác định cấu trúc các phức . 38
Bảng 3.1: Một số thí nghiệm khảo sát khi tổng hợp phức chất H6 ................ 43
Bảng 3.2: Điều kiện thích hợp tổng hợp các phức chất nghiên cứu H3 ÷ H6 44
Bảng 3.3: Một số tính chất của các phức chất nghiên cứu H3 ÷ H6 .............. 45
Bảng 3.4: Kết quả phân tích hàm lượng Pt, nước kết tinh của các phức chất 46
Bảng 3.5: Một số ion phát hiện được trên phổ ESI-MS của H3 ÷ H6, m/z (au), % 49
Bảng 3.6: Các vân hấp thụ chính ở vùng nhóm chức của các phức chất ....... 52
H1 ÷ H6 ....................................................................................................... 52
Bảng 3.7: Các vân hấp thụ chính ở vùng dưới 1500 cm-1 của các phức chất H1
÷ H6 ............................................................................................................. 54
Bảng 3.8. Tín hiệu cộng hưởng của H8, H9, H10 trong Aceug và H2 ÷ H6,
(ppm), J(Hz) ............................................................................................... 58
Bảng 3.9: Tín hiệu của H3, H5, H6, H7a và H7b trong H2 ÷ H6, (ppm), J
(Hz) .............................................................................................................. 59
Bảng 3.10: Tín hiệu cộng hưởng các proton ở amin trong H3 H6, (ppm), J
(Hz) .............................................................................................................. 62
Bảng 3.11: Các pic giao (ppm) trên phổ NOESY của phức chất H5………..64
Bảng 3.12: Giá trị IC50 của phức chất nghiên cứu và một số hợp chất khác,
(µg/ml) ......................................................................................................... 66
6
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Đồng phân đối ảnh của cis-[PtCl2(C2H3R*)(Am*)] ....................... 13
Hình 1.2: Cơ chế tạo thành phức chất khép vòng hai nhân [Pt2Cl2(Eteug-1H)2] ... 16
Hình 1.3. Cơ chế tách hidro của 8-metylquinolin trong phức Pt(II) .............. 20
Hình 1.4: Cơ chế gây độc tính cho các tế bào ung thư của Cisplatin............. 21
Hình 1.5: Cấu trúc của một số phức chất platin có hoạt tính ức chế tế bào ung
thư cao. ........................................................................................................ 21
Hình 2: Sơ đồ nghiên cứu tổng hợp các phức chất ........................................ 31
Hình 3.1: Sơ đồ tổng hợp phức chất khép vòng hai nhân [Pt2Cl2(Aceug-1H)2]
(H2) .............................................................................................................. 40
Hình 3.2: Sơ đồ phản ứng của phức chất khép vòng hai nhân [Pt2Cl2(Aceug1H)2] (H2)với Quinolin ................................................................................ 42
Hình 3.3: Sơ đồ phản ứng của phức chất khép vòng hai nhân [Pt2Cl2(Aceug1H)2] (H2) với dẫn xuất của Quinolin........................................................... 42
Hình 3.4. Một phần phổ -MS của phức chất H6 ........................................... 48
Hình 3.5. Một phần phổ +MS của phức chất H6........................................... 48
Hình 3.6. Quá trình hình thành phức hai nhân [Pt2Cl2(Aceug-1H)2] từ phức
chất H3 ......................................................................................................... 50
Hình 3.7: Phổ IR của phức chất [Pt(Aceug-1H)(MeQO)] (H5)......................51
Hình 3.8: Một phần phổ 1H NMR của Aceug ............................................... 56
Hình 3.9: Một phần phổ 1H NMR của phức chất [Pt(Aceug-1H)(QO] (H4) . 57
Hình 3.10: Một phẩn phổ 1H NMR của H3 (a) và H4 (b) ............................. 61
Hình 3.11. Một phần phổ NOESY (a) và sự gần nhau trong không gian (---)
của một số proton không tương đương trong phức chất H5 .......................... 64
Hình 3.12. Cấu trúc của H3 ÷ H6 ................................................................. 65
Hình 3.13: Độc tính của H4, Cisplatin và QOH trên dòng tế bào Lu.............67
7
MỞ ĐẦU
1. LÍ DO CHỌN ĐỀ TÀI
Bệnh ung thư và sức khỏe cộng đồng là những vấn đề ngày càng được
quan tâm ở hầu hết các quốc gia trên thế giới. Theo ước tính và thống kê của
Tổ chức y tế thế giới (WHO) thì hàng năm trên toàn cầu có khoảng 9-10 triệu
người mắc bệnh ung thư và một nửa trong đó chết vì căn bệnh này. Theo số
liệu tại Hội thảo Quốc gia phòng chống ung thư năm 2016, số trường hợp mắc
ung thư mới ở Việt Nam tăng nhanh từ 68.000 ca năm 2000 lên 126.000 năm
2010 và dự kiến sẽ vượt qua 190.000 ca vào 2020. Mỗi năm trên thế giới có
khoảng 115.000 người chết vì ung thư, tương ứng 315 người/ngày [1]. Do
vậy, việc nghiên cứu tìm kiếm các giải pháp điều trị ung thư là một vấn đề
cấp bách đối với các nhà khoa học.
Cho đến nay đã có ba thế hệ thuốc với hoạt chất là phức chất của
platin(II) được sử dụng rộng rãi trên thế giới trong việc điều trị nhiều bệnh
ung thư khác nhau ở người với tên thương phẩm là Cisplatin, Cacboplatin và
Oxaliplatin. Tuy nhiên, do nhược điểm của chúng là độc tính cao nên việc
nghiên cứu tìm ra các phức chất mới của platin, đặc biệt là phức chất chứa
phối tử có nguồn gốc thiên nhiên với hi vọng hoạt tính tăng và độc tính giảm
đang thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới [2], [3].
Ở Việt Nam, cây hương nhu được trồng và mọc hoang ở nhiều nơi
trong cả nước, tinh dầu hương nhu chứa khoảng 70% eugenol [4] có hoạt tính
sinh học. Một số dẫn xuất của eugenol như metyleugenol, ankyl
eugenoxyaxetat (ankyl là metyl, etyl, n-propyl) đã được biết đến với hoạt tính
sinh học như dẫn dụ ruồi vàng hại cam, kích thích sinh trưởng ở thực
vật…[4]. Gần đây, axit eugenoxyaxetic (Aceug) đã được đưa vào cầu phối trí
của Pt(II) dưới dạng các phức chất mono axit eugenoxyaxetic
K[PtCl3(Aceug)] và hai nhân axit eugenoxyaxetic [Pt2Cl2(Aceug-1H)2]. Các
phức chất này đã bước đầu được nghiên cứu tương tác với các dẫn xuất của
quinolin tạo ra một số phức chất có hoạt tính sinh học tiềm năng [5], [6]. Do
vậy trong đề tài này, chúng tôi chọn một số dẫn xuất khác của quinolin làm
đối tượng nghiên cứu với hai nhân axit eugenoxyaxetic với tên đề tài cụ thể
8
là: “ Tổng hợp, xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của
một số phức platin(II) chứa axit eugenoxyaxetic và
quinolin”.
dẫn xuất của
2. NHIỆM VỤ CỦA ĐỀ TÀI
- Tổng hợp axit eugenoxyaxetic từ tinh dầu hương nhu.
- Từ platin, axit eugenoxyaxetic và các hóa chất cần thiết tổng hợp các
phức chất mono axit eugenoxyaxetic K[PtCl3(Aceug)] (H1) và hai nhân axit
eugenoxyaxetic [Pt2Cl2(Aceug-1H)2] (H2).
- Nghiên cứu tương tác của H2 với quinolin và một số dẫn xuất của nó
như:
8-hidroxyquinolin,
2-metyl-8-hidroxyquinolin,
5,7-điclo-8hidroxyquinolin.
- Sử dụng phương pháp hóa lý và vật lý để xác định thành phần và cấu
trúc của các phức chất thu được.
- Thăm dò hoạt tính kháng tế bào ung thư của một số phức chất thu
được.
9
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT CỦA
PLATIN(II) CHỨA OLEFIN
1.1.1. Các phương pháp tổng hợp muối Zeise
Phức chất bền đầu tiên của platin-olefin đã được dược sĩ William
Christopher Zeise người Đan Mạch tổng hợp thành công vào năm 1827 và có
công thức là K[PtCl3(C2H4].H2O, hiện nay được gọi với tên của ông đó là
muối Zeise. Nhưng vì bản chất liên kết và cấu trúc của hợp chất này phức tạp
cho nên nó đã bị quên lãng. Phải đến năm 1954, nhờ phương pháp nhiễu xạ
tia X đơn tinh thể người ta mới hiểu rõ được bản chất liên kết và cấu trúc của
phức chất này.
1.1.1.1.Tổng hợp Zeise nhờ phản ứng giữa hợp chất của platin với ancol
Muối Zeise được dược sĩ Zeise tổng hợp bằng cách đun sôi hỗn hợp
KCl và PtCl4 trong etanol:
KCl + PtCl4 + 2C2H5OH → K[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + 2HCl
Axit Zeise được tổng hợp bằng cách đun sôi 1 phần PtCl4 với 10 phần
etanol (theo tỉ lệ khối lượng) [7]:
PtCl4 + 2C2H5OH → H[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + HCl
hoặc khi đun sôi Na2[PtCl6] với etanol:
Na2[PtCl6] + 2C2H5OH → H[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + 2NaCl + HCl
Axit Zeise còn được Brucce A.Ashby và cộng sự tổng hợp bằng cách
đun sôi 1 phần H2[PtCl6] với 95 phần etanol (theo khối lượng) trong vòng 2
giờ [8]:
H2[PtCl6] + 2C2H5OH → H[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + 3HCl
Bằng một phương pháp khác, muối Zeise còn được tổng hợp bằng cách
đun sôi etanol với Na2[PtCl4] [9], [10]:
Na2[PtCl4] + C2H5OH → Na[PtCl3(C2H4)].H2O + NaCl
10
Cho axit Zeise hoặc muối Na[PtCl3(C2H4)].H2O tác dụng với dung dịch
KCl thu được muối Zeise:
H[PtCl3(C2H4)].H2O + KCl → K[PtCl3(C2H4)].H2O + HCl
Na[PtCl3(C2H4)].H2O + KCl → K[PtCl3(C2H4)].H2O + NaCl
1.1.1.2. Tổng hợp Zeise nhờ phản ứng trực tiếp của platin(II) với etilen
Axit Zeise được Karl Birnbuam tổng hợp bằng cách cho PtCl2 phản
ứng trực tiếp với etylen [11]:
PtCl2 + C2H4 + HCl + H2O
P=6mmHg
H[PtCl3(C2H4)].H2O
Còn khi sục etilen vào dung dịch K2[PtCl4] chứa HCl 0,01M, phản ứng
diễn ra chậm, nếu sử dụng xúc tác SnCl2 tốc độ phản ứng tăng 15 lần và cho
hiệu suất khoảng 70% [9], [12]:
SnCl3
K[PtCl3(C2H4)] + KCl
K2[PtCl4] + C2H4
Phương pháp tổng hợp này còn được thực hiện trong dung môi D2O và
áp suất cao trong 3 giờ [13].
1.1.2. Tổng hợp phức chất dạng M[PtCl3(olefin)]
Có hai phương pháp để tổng hợp phức chất mono dạng M[PtCl3
(olefin)]:
* Tổng hợp phức chất M[PtCl3(olefin)] bằng phản ứng của Pt(IV) với
ancol
Theo [14] khi cho PtCl4 phản ứng với ancol amylic, thu được phức chất
mono olefin chứa pent-1-en:
PtCl4 + 2C5H11OH → H[PtCl3(C5H10)].H2O + C4H9CHO + HCl
* Tổng hợp phức chất K[PtCl3(olefin)] bằng phản ứng thế olefin
Khi cho dư olefin vào dung dịch muối Zeise thu được sản phẩm tương
tự muối Zeise. Phản ứng xảy ra rất nhanh trong điều kiện êm dịu:
K[PtCl3(C2H4)] + olefin → K[PtCl3(olefin)] + C2H4↑
11
Các tác giả [14], [15] đã tổng hợp được phức chất chứa arylolefin thiên
nhiên bằng cách cho muối Zeise tác dụng với arylolefin như safrol,
metyleugenol với hiệu suất rất cao (khoảng 80 đến 90%).
K[PtCl3(C2H4)] + arylolefin → K[PtCl3(arylolefin)] + C2H4 ↑
Các tác giả [16] đã tổng hợp được phức chất K[PtCl3(Aceug)] bằng
cách cho muối Zeise tác dụng với axit eugenoxyaxetic(Aceug):
K[PtCl3(C2H4)] + Aceug → K[PtCl3(Aceug)] + C2H4↑
Khi thay thế eten trong cầu phối trí của Zeise bằng olefin khác như
safrol (Saf) thu được phức chất K[PtCl3(Saf)] bằng cách: Hòa tan muối Zeise
trong etanol, sau đó cho từ từ safrol đã hòa tan trong etanol (theo tỉ lệ mol
Zeise : safrol là 1 : 1,5) ở nhiệt độ 40
450C [14], [17], [18]:
K[PtCl3(C2H4)] + Saf → K[PtCl3(Saf)] + C2H4↑
Với metyleugenol (Meug) (Meug là 4-allyl-1,2-dimetoxibenzen) thu
được K[PtCl3(Meug)] [17], [18], [19]:
K[PtCl3(C2H4)] + Meug → K[PtCl3(Meug)] + C2H4↑
Tương tự, tác giả [20] điều chế được K[PtCl3(Meteug)] (Meteug =
metyl eugenoxiacetate) và K[PtCl3(Eteug)] (Eteug = etyleugenoxiacetate).
Để tổng hợp phức M[PtCl3(olefin)] từ phức hai nhân [PtCl2(olefin)]2.
Jonhn R. Joy, Milton Orchin [21] cho 1,3-bis-(dodec-1-en)-2,4-dicloro-µdiclorodiplatin hòa tan trong dung dịch axit clohidric, sau đó cho X-C 6H4C2H3 (X: H, 4-CH3, 3-CH3O, 4-CH3O, 4-NO2, 3-Cl) vào hỗn hợp sẽ thu được
sản phẩm thế dodec-1-en:
[PtCl2(C12H24)]2 + 2HCl → 2H+ + 2[PtCl3(C12H24)][PtCl3(C12H24)]- + X-C6H4-C2H3 → [PtCl3(X-C6H4CH=CH2)]- + C12H24
12
1.1.3. Tổng hợp phức chất [PtX2(Am)(olefin)]
a) Tổng hợp phức chất trans-[PtCl2(Am)(olefin)]
* Từ muối Zeise hoặc K[PtCl3(olefin)] và amin
Phương trình tổng hợp phức chất trans-[PtCl2(Am)(olefin)] như sau:
K[PtCl3(olefin)] +Am → trans-[PtCl2(olefin)(Am)] + KCl
Năm 1974, các tác giả [22] tổng hợp được phức chất dạng trans[PtCl2(olefin)(L)] với L là quinolin và pyriđin.
Gần đây nhóm nghiên cứu về phức chất platin của ĐHSP Hà Nội đã
tổng hợp được phức chất dạng trans-[PtCl2(Am)(olefin)] với olefin là metyl
eugenol, axit eugenoxyaxetic, etyl eugenoxyaxetat; amin là quinolin, 2metylquinolin [20], [23], [24].
* Từ phức hai nhân [PtCl2(olefin)] 2 và amin.
Partenheimer tổng hợp dãy phức chất trans-[PtCl2(olefin)(C5H5N)] theo
phương trình phản ứng sau [25]:
[PtCl2(olefin)2]2 +2C5H5N
H C l3
C
2 trans-[PtCl2(olefin)(C5H5N)]
* Từ phức chất trans-[PtCl2(olefin)(Am)] và olefin khác.
Phương trình phản ứng tổng quát của phản ứng này như sau:
trans-[PtCl2(olefin A)(Am)] +olefinB trans-[PtCl2(olefinB)(Am)] +olefin A
Stephen S.Hupp và cộng sự đã tổng hợp được dãy phức chất trans[PtCl2(RCH=CH2)(p-NH2C6H4Z)] trong dung môi axeton:
trans-[PtCl2(C2H4)(p-NH2C6H4Z)]+olefin→trans-[PtCl2(olefin)(pNH2C6H4Z)]+ C2H4↑
b) Tổng hợp phức chất cis-[PtCl2(Am)(olefin)]
Tác giả Nguyễn Thị Thanh Chi [14], [26] khi cho phức chất
K[PtCl3(Am)] (Am = Piperidin, anilin, o-toluidin) phản ứng với safrol trong
hỗn hợp dung môi etanol-nước đã thu được phức chất dạng cisK[PtCl2(safrol)(Am)]:
13
K[PtCl3(Am)] + safrol → [PtCl2(Am)(safrol)] + KCl
Bằng phương pháp khá đơn giản khác tác giả Gloria và cộng sự [27]
khi đi từ cis-[PtCl2(C2H4)(Am*)] (Am*=PhCH(NH2)CH3) cho tác dụng với
olefin CH2=CHR* (R* = (R1)(R2)(RO)C(CH2)n với n = 0 hoặc 1 ; R = H hoặc
Me ; R1 = Ph, But ; R2 = Me, Pri) theo phương trình phản ứng sau :
Tác giả cho rằng sản phẩm là hỗn hợp của hai đồng phân đối ảnh, được
mô tả trong hình 1.1.
Hình 1.1. Đồng phân đối ảnh của cis-[PtCl2(C2H3R*)(Am*)]
Tác giả [28] đã điều chế và nghiên cứu một loạt phức chất cis theo sơ
đồ sau :
Am* và R* đã được mô tả ở [27]. Trong công trình tác giả còn thay
olefin CH2=CHR*
bằng
(Me)(R)C=CHPh
(R
= But,
Et),
(R)(R1)CHOCH=CH2 (R = Me, But ; R1 = Me, Ph)…
14
1.1.4. Tổng hợp phức chất hai nhân dạng [Pt2Cl2(olefin-1H)2]
Phức chất [PtCl(Saf-1H)]2 đã được các tác giả [23] tổng hợp tại khoa
Hóa học – trường ĐHSP Hà Nội bằng cách cho K[PtCl3(Saf)] trong dung môi
etanol – nước tỉ lệ 1 : 10 về thể tích hoặc 1 : 2 về thể tích đồng thời sử dụng
tác nhân AgNO3. Phản ứng xảy ra theo sơ đồ sau:
Theo [24], [29] từ phức chất K[PtCl3(Meug)] với Meug là
metyleugenol bằng các tác nhân đimetylamin, AgNO3, NaHCO3, Na2CO3 tác
giả đã tổng hợp được phức chất hai nhân [Pt2Cl2(Meug-1H)2], ở đó Meug thể
hiện dung lượng phối trí 2. Phản ứng xảy ra theo sơ đồ:
Khi thay olefin là safrol (Saf), tác giả [23] cũng tổng hợp được phức
chất khép vòng hai nhân tương tự [24], [29]. Tác giả tiến hành phản ứng của
K[PtCl3(Saf)] trong dung môi etanol-nước tỉ lệ 1 : 10 về thể tích hoặc trong
dung môi etanol-nước tỉ lệ 1 : 2 về thể tích đồng thời sử dụng tác nhân
AgNO3...thu được sản phẩm có công thức [Pt2Cl2(Saf-1H)2] theo sơ đồ:
15
Các tác giả [20], [30] đã tổng hợp được phức chất khép vòng hai nhân,
trong đó Pt(II) không chỉ liên kết với nối đôi C=C của olefin mà còn liên kết
với nguyên tử C của vòng benzen. Ở đây đã xảy ra quá trình tách một nguyên
tử H của vòng benzen, liên kết C-H thơm đã được hoạt hóa bởi Pt(II).
Ví dụ với phức K[PtCl3(Ankeug)] (Ank = -CH3, -C2H5, -CH2CH2CH3):
Các tác giả cho rằng chính Pt(II) đã tạo điều kiện thuận lợi cho phản
ứng đeproton hóa. Cơ chế của quá trình tạo phức chất hai nhân này được được
mô tả ở hình 1.2.
16
Hình 1.2: Cơ chế tạo thành phức chất khép vòng hai nhân
[Pt2Cl2(Eteug-1H)2]
Gần đây, đi từ phức chất K[PtCl3(Eug)] (Eug: eugenol) tác giả [31],
[32] cũng đã tổng hợp được phức chất khép vòng hai nhân có công thức
[Pt2Cl2(Eug-1H)2].
1.1.5. Tổng hợp phức chất khép vòng của platin (II)
a) Tổng hợp phức chất khép vòng của platin (II) chứa arylolefin và
amin
Khi cho phức chất K[PtCl3(Saf)] tác dụng với piperiđin (Pip), tác giả
[14] không thu được phức chất [PtCl2(Saf)(Pip)] (trong đó platin chỉ phối trí
với safrol qua liên kết C=C của nhánh allyl), mà sản phẩm là [PtCl(Saf1H)(Pip)] (trong đó safrol tách 1 nguyên tử H và phối trí với platin qua nối
đôi C=C của nhánh allyl và nguyên tử C5) với hiệu suất rất là thấp, khoảng
20% [13].
17
Điều đáng chú ý là safrol lúc đầu chỉ có dung lượng phối trí 1 nhưng
sản phẩm phản ứng lại có dung lượng phối trí 2.
Khi cho phức chất K[PtCl3(olefin)] với olefin là safrol, Ankeug,
eugenol tác dụng với 8-hiđroxyquinolin, axit quinaldic, etilendiamin các tác
giả [31], [33] thu được sản phẩm phức khép vòng trong đó amin thể hiện dung
lượng phối trí 2.
Đặc biệt, khi cho Aceug tác dụng với muối Zeise trong dung môi nbutanol ở nhiệt độ 75 ÷ 800C, các tác giả [20] không thu được K[PtCl3
(Aceug)] mà lại thu được phức chất đơn nhân khép vòng. Trong đó, phối tử
Aceug vừa bị este hóa vừa thể hiện dung lượng phối trí 2.
Theo [20], [23], [24] khi cho các amin (Am): piperidin, piridin, anilin,
đimeylamin, metylamin, đietylamin... tác dụng với phức chất khép vòng 2
nhân thu được sản phẩm đơn nhân khép vòng. Ví dụ cho phức chất khép vòng
2 nhân của axit eugenoxyaxetic và ankyleugenoxyaxetat tác dụng với amin,
phản ứng xảy ra theo sơ đồ:
18
Với R là : H, CH3, C2H5.
b) Tổng hợp phức chất Pt(II) chứa các phối tử khép vòng khác
Tác giả [34] tổng hợp được một số phức chất phức tạp theo sơ đồ sau:
Các tác giả [35] khi cho các phức chất cation của Pt(II) dạng (1) tác
dụng với KOH trong dung môi metanol, phản ứng trong khoảng 15 phút thì
19
thu được sản phẩm dạng (2), hiệu suất của phản ứng đạt tới 78-80% theo sơ
đồ:
(R = H, CH3, C6H5, CH2OH, C(O)Me, CO2Me).
Richard [9] thực hiện phản ứng trao đổi eten, E, trong cầu phối trí bằng
một eten, E* xảy ra qua giai đoạn trung gian hình thành phức hoạt động dạng
lưỡng tháp tam giác, được mô tả như sau:
Cơ chế của phản ứng ion Zeise ([PtCl3(C2H4)]-) để tạo ra N-trans[PtCl(Ala)-(C2H4)] theo tác giả [36] xảy ra theo 2 giai đoạn:
Trước tiên nhóm amin của aminoaxit ngay lập tức phản ứng ở vị trí
trans để tạo ra sản phẩm (I), tiếp theo do hiệu ứng đóng vòng mà nhóm
cacboxilat sẽ tham gia tạo phức để tạo ra sản phẩm (II). Tác giả đưa ra cơ chế
cho phản ứng này như sau:
20
Nếu chất đầu dùng là [PtCl2(C2H4)]2 thì cơ chế xảy ra là:
Tác giả [37] dự kiến cơ chế tách hidro của nhóm metyl trong phản ứng của
phức chất [Pt( -Cl)Cl(PR3)]2 (R = Et, Ph, (p-toluidin) với 8-metylquinolin (mq)
như ở hình 1.3.
Hình 1.3. Cơ chế tách hidro của 8-metylquinolin trong phức Pt(II)
1.1.6. Hoạt tính kháng tế bào ung thư của phức chất Pt(II)
Platin và hợp chất của nó được biết đến với nhiều ứng dụng thực tiễn
21
như xúc tác, điện cực,… nhưng điều quan trọng hơn cả đó là phức chất của
Pt(II) được sử dụng rộng rãi trong quá trình điều trị hàng loạt bệnh ung thư.
Các nhà khoa học đã chỉ ra cơ chế hoạt động của các thuốc platin như sau: khi
thâm nhập vào tế bào ung thư, một hoặc hai phối tử sẽ “ra đi’’ để Pt(II) liên
kết chặt chẽ với nitơ của bazơ Guanin trong ADN tạo liên kết chéo giữa hai
chuỗi ADN hoặc các liên kết ngang giữa các bazơ nitơ gần nhau, từ đó ngăn
cản hoạt động sao chép của ADN (hình 1.4).
Hình 1.4: Cơ chế gây độc tính cho các tế bào ung thư của Cisplatin
Cho đến nay đã có ba thế hệ thuốc với hoạt chất là phức chất của
platin(II) được sử dụng rộng rãi trên thế giới trong việc điều trị nhiều bệnh
ung thư khác nhau ở người với tên thương phẩm là Cisplatin, Cacboplatin và
Oxaliplatin.
Hình 1.5: Cấu trúc của một số phức chất platin có hoạt tính ức chế tế bào ung
thư cao.
Cis-[Pt(NH3)2Cl2] với tên thương phẩm là Cisplatin hay còn gọi là
Platinol được biết đến với công dụng điều trị ung thư ở nhiều bộ phận khác
