Đánh giá kết quả điều trị phác đồ pemetrexed carboplatin trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TRNG VN SNG

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị PHáC Đồ
PEMETREXED CARBOPLATIN TRÊN BệNH
NHÂN
UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN CủA PHổI GIAI
ĐOạN IV

LUN VN THC S Y HC


HÀ NỘI – 2019


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TRNG VN SNG

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị PHáC Đồ
PEMETREXED CARBOPLATIN TRÊN BệNH
NHÂN

UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN CủA PHổI GIAI
ĐOạN IV
Chuyờn ngnh: Ung Th
Mó s: 60720149

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
1. PGS.TS. V Hng Thng
2. TS. Phm Vn Thỏi


HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường
Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Phó giáo sư, Tiến sỹ Vũ Hồng Thăng –
Phó trưởng Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, phó trưởng Khoa nội 4
bệnh viện K Trung ương, người thầy hướng dẫn đã dành nhiều thời gian tận tình
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ Phạm Văn Thái - Phó Giám
đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, Chủ nhiệm Bộ
môn Y học hạt nhân Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình hướng dẫn, góp nhiều ý
kiến quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và
thực hiện luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Phó giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Văn
Hiếu - Chủ tịch Hội đồng và các thầy, cô trong Hội đồng đã dành cho em những lời
nhận xét quý báu, những góp ý xác đáng giúp em hoàn thành luận văn này.

Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến toàn thể các thầy cô trong bộ môn Ung thư Trường Đại Học Y Hà Nội, các thầy cô, các anh chị trong Bệnh viện K Trung ương và
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung Bướu Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình học tập và truyền đạt kiến thức cho tôi để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các đồng nghiệp tại Trường Cao đẳng Y tế Thái
Bình, Trung tâm Ung bướu tỉnh Thái Bình, bạn bè và gia đình đã giúp đỡ và động
viên tôi trong quá trình hoàn thành luận án.
Nhân dịp này, tôi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn
bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi học tập, phấn đấu và trưởng thành trong cuộc
sống và sự nghiệp.
Hà Nội, ngày….. tháng…… năm 2019

Trương Văn Sáng


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trương Văn Sáng, học viên lớp cao học khóa 26, chuyên ngành
Ung thư, trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Vũ Hồng Thăng và TS. Phạm Văn Thái.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày … tháng…. năm 2019
Người viết cam đoan

Trương Văn Sáng

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC

: American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban phối hợp ung thư Hoa Kỳ)

BN

: Bệnh nhân

CK

: Chu kỳ

CLVT

: Cắt lớp vi tính

ECOG

: Eastern Cooperative Oncology Group
(Liên hiệp hội ung thư học phía đông)

MBH

: Mô bệnh học

MRI

: Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)

OS

: Overall survival (thời gian sống thêm toàn bộ)

PFS

: Progressive-free survival
(thời gian sống thêm bệnh không tiến triển)

RECIST

: Respone Evaluation Criteria in Solid Tumour
(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)

UICC

: Union International Contre la Cancer
(Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế)

UT

: Ung thư

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTP

: Ung thư phổi

UTPKTBN

: Ung thư phổi không tế bào nhỏ

WHO

: World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)

EGFR

: Epidermal growth factor receptor
(Yếu tố phát triển biểu bì)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

3

1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ..........................................................3
1.1.1. Dịch tễ học........................................................................................3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ...........................................................................5
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng UTP loại biểu mô tuyến............6

1.2.1. Triệu chứng lâm sàng.......................................................................6
1.2.2. Cận lâm sàng....................................................................................9
1.2.3. Chẩn đoán xác định........................................................................13
1.3. Chẩn đoán giai đoạn UTP loại biểu mô tuyến......................................13
1.4.1. Hóa trị.............................................................................................17
1.4.2. Điều trị đích....................................................................................18
1.4.3. Điều trị miễn dịch...........................................................................19
1.5. Các thuốc hóa chất sử dụng trong nghiên cứu......................................19
1.5.1. Pemetrexed.....................................................................................19
1.5.2. Carboplatin.....................................................................................22
1.6. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả phác đồ pemetrexed
– carboplatin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn IV..................................24
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................26
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu..........................................26
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................26
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................27
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu..........................................................................27
2.2.2. Cỡ mẫu...........................................................................................27


2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu.........................................................27
2.2.4. Các bước tiến hành.........................................................................27
2.3. Phân tích và xử lí số liệu.......................................................................31
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................31
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.....................................................33
3.1.1. Tuổi và giới.....................................................................................33
3.1.2. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện...........................34
3.1.3. Tình trạng bệnh nhân theo ECOG:.................................................35

3.1.4. Tình trạng hút thuốc.......................................................................35
3.1.5. Triệu chứng lâm sàng.....................................................................36
3.1.6. Cận lâm sàng..................................................................................37
3.2. Kết quả điều trị phác đồ Pemetrexed - carboplatin trên bệnh nhân UTP
loại biểu mô tuyến giai đoạn IV...................................................................41
3.2.1. Đáp ứng điều trị..............................................................................41
3.2.2. Thời gian sống thêm.......................................................................44
3.3. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ pemetrexed –
carboplatin...................................................................................................50
3.3.1. Trên hệ tạo huyết............................................................................50
3.3.2. Ngoài hệ tạo huyết..........................................................................51
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

52

4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.....................................................52
4.1.1. Tuổi và giới.....................................................................................52
4.1.2. Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện.............53
4.1.3. Tình trạng hút thuốc.......................................................................54
4.1.4. Chỉ số toàn trạng theo ECOG.........................................................55
4.1.5. Triệu chứng lâm sàng.....................................................................56


4.1.6. Triệu chứng cận lâm sàng...............................................................58
4.1.7. Đặc điểm về chất chỉ điểm khối u..................................................60
4.2. Kết quả điều trị của phác đồ pemetrexed – carboplatin........................61
4.2.1. Đáp ứng điều trị..............................................................................61
4.2.2. Thời gian sống thêm.......................................................................64
4.3. Một số tác dụng phụ..............................................................................67
4.3.1. Một số tác dụng phụ trên hệ tạo huyết...........................................68

4.3.2. Một số tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết.........................................69
KẾT LUẬN

72

KIẾN NGHỊ74
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.

Đánh giá giai đoạn bệnh

15

Bảng 2.1.

Phân độ tác dụng không mong muốn theo WHO11

Bảng 3.1.

Tình trạng bệnh nhân theo ECOG 35

Bảng 3.2.

Đặc điểm về tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

Bảng 3.3.

Mức độ hút thuốc theo bao-năm

Bảng 3.4.

Các triệu chứng lâm sàng

Bảng 3.5.

Đặc điểm tổn thương u nguyên phát trên CT Scanner lồng

35

36

36

ngực 37
Bảng 3.6.

Kích thước khối u theo T

Bảng 3.7.

Tình trạng di căn hạch 38

Bảng 3.8.

Các vị trí di căn 39

Bảng 3.9.

Số lượng cơ quan di căn39

38

Bảng 3.10. Phương pháp lấy bệnh phẩm 40
Bảng 3.11. Đặc điểm về chất chỉ điểm khối u trong huyết thanh
Bảng 3.12. Số chu kỳ hóa chất

40

41

Bảng 3.13. Đáp ứng cơ năng 42
Bảng 3.14. Đáp ứng thực thể 42
Bảng 3.15. Đáp ứng theo nhóm tuổi

43

Bảng 3.16. Đáp ứng theo giới 43
Bảng 3.17. Đáp ứng theo tình trạng PS

44

Bảng 3.18. Sống thêm không tiến triển theo giới

47

Bảng 3.19. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết / tổng số BN
50
Bảng 3.20. Một số tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết / tổng số
BN

51



DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1.

Phân loại bệnh nhân theo nhóm tuổi

33

Biểu đồ 3.2.

Phân loại bệnh nhân theo giới

Biểu đồ 3.3.

Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện

34

34
Biểu đồ 3.4.

Vị trí u nguyên phát trên CLVT 37

Biểu đồ 3.5.

Vị trí u nguyên phát trung tâm hay ngoại vi trên CLVT
37

Biểu đồ 3.6.

Thời gian sống thêm không tiến triển

44

Biểu đồ 3.7.

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng
đáp ứng 45

Biểu đồ 3.8.

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo thể trạng

PS

46

Biểu đồ 3.9.

Sống thêm không tiến triển theo giới

47

Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo nhóm tuổi
48
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm toàn bộ 49


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.

Minh họa ung thư phổi giai đoạn IV

16

Hình 1.2.

Công thức hóa học và dạng đóng gói của Pemetrexed
19

Hình 1.3.

Công thức hóa học và hình ảnh đóng gói của Carboplatin
22


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi nguyên phát (ung thư phế quản) thường gọi tắt là ung thư

phổi (UTP) là khối u ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản tận,
phế nang hoặc từ các tuyến phế quản [1]. Kể từ khi ung thư phổi được biết đến
vào giữa những năm 1900, bệnh luôn được nghiên cứu để tìm hiểu về đặc điểm
dịch tễ học, nguyên nhân gây bệnh, phương pháp chẩn đoán và các biện pháp
điều trị.
Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới,
và có xu hướng ngày càng gia tăng. Theo Globocan 2018, số ca mắc mới ung
thư phổi cả hai giới, ở mọi lứa tuổi tại Việt Nam là 23.667 người trong tổng số
164.171 trường hợp [2].
Theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhóm
chính là UTP tế bào nhỏ và UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN), trong đó
UTPKTBN chiếm khoảng 80 – 85%. UTPKTBN thường được phân loại thành
ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC) và ung thư biểu mô tế
bào lớn. Trong đó ung thư biểu mô tuyến thường gặp và có xu hướng tăng [3],
[4].
Biểu hiện lâm sàng ung thư phổi rất phong phú, nhưng giai đoạn đầu ung
thư phổi thường diễn biến âm thầm, biểu hiện kín đáo. Khi có biểu hiện lâm
sàng thì đa số bệnh đã ở giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị triệt căn
[1],[4]. Điều trị UTP là điều trị đa mô thức, kết hợp giữa các phương pháp điều trị
tùy thuộc vào giai đoạn bệnh. Ngoài chỉ định bổ trợ sau phẫu thuật, hóa chất và xạ
trị thường được áp dụng điều trị trong giai đoạn muộn không còn khả năng phẫu
thuật nhằm cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm. Biện pháp điều trị
chính đối với UTPKTBN giai đoạn di căn xa là điều trị toàn thân nhằm cải thiện
triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm. Cho đến nay, mặc dù đã có nhiều tiến


2

bộ trong điều trị nhóm bệnh nhân này nhưng hóa chất vẫn đóng vai trò quan
trọng trong điều trị UTP, đặc biệt ở những BN không biết hoặc có tình trạng đột

biến gen EGFR âm tính, ALK âm tính, ROS 1 âm tính và PDL1 âm tính.
Các Platinum (bao gồm các Carboplatin, Cisplatin) là thuốc cơ bản trong
phác đồ hóa chất điều trị UTPKTBN. Theo nhiều nghiên cứu, Carboplatin có tác
dụng phụ ít hơn Cisplatin. Pemetrexed là một thuốc kháng folate thế hệ sau, có
hiệu lực mạnh hơn và hoạt tính chống khối u mạnh hơn 5-FU, metrotrexate hoặc
raltitrexed [5],[6].
Nghiên cứu của tác giả Zinner R.G và cộng sự (2005) cho thấy rằng sự kết
hợp giữa pemetrexed và carboplatin như một phương pháp điều trị đầu tiên ở
những bệnh nhân mắc UTPKTBN tiến triển, việc chuyển từ cisplatin sang
carboplatin không làm giảm hiệu quả của nghiên cứu về tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ
sống chung. Hơn nữa, nghiên cứu này cũng cho thấy việc sử dụng pemetrexed
cộng với carboplatin giúp cải thiện tỷ lệ sống trung bình hơn so với phác đồ
dùng carboplatin - gemcitabine (9,9 và 9,3 tháng). Ngoài ra, tác dụng phụ về
huyết học và ngoài huyết học của phác đồ cũng thấp hơn so với phác đồ
carboplatin - gemcitabine, và carboplatin – docetaxel [7].
Hiện nay, đã có một số báo cáo về hiệu quả của phác đồ Pemetrexed –
carboplatin trong điều trị UTPKTBN, nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh
giá về kết quả cũng như mức độ an toàn của phác đồ pemetrexed – carboplatin
trong điều trị bước 1 UTP loại biểu mô tuyến giai đoạn muộn. Vì vậy, chúng tôi
tiến hành làm đề tài này nhằm hai mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung
thư biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV.
2. Đánh giá kết quả điều trị phác đồ Pemetrexed – carboplatin của nhóm
bệnh nhân trên.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Ngày 12/9/2018, cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc Tế thuộc Tổ chức Y
tế thế giới (WHO) đã công bố bảng xếp hạng tỷ lệ ung thư đã hiệu chỉnh theo
tuổi (số trường hợp ung thư/100.000 dân) ở cả hai giới của 185 quốc gia và vùng
lãnh thổ trên thế giới. Theo đó, Australia xếp vị trí đầu bảng (468/1000.000), Mỹ
có tỷ lệ mắc Ung thư thứ 5 thế giới (352,2/100.000) và Việt Nam có tỷ lệ mắc
ung thư đứng thứ 99 thế giới (151,4/100.000) [8].
Số liệu cho thấy, tỷ lệ mắc ung thư có xu hướng gia tăng ở hầu hết các
nước trên thế giới, trong đó khoảng 70% ở các nước đang phát triển. Theo
WHO, năm 2018 sẽ có khoảng 18,1 triệu người bị phát hiện mắc ung thư, hơn
9,6 triệu người trong số này tử vong. Số ca ung thư mới ở nước ta tăng nhanh từ
68.000 người năm 2000 lên 164.671 người vào năm 2018, con số này sẽ tăng lên
khoảng 200.000 ca vào năm 2020. Năm bệnh ung thư phổ biến nhất ở Việt Nam
bao gồm: Ung thư gan, hơn 25.000 ca (15,4%), kế đó là ung thư phổi (14,4%),
ung thư dạ dày (10,6%), ung thư đại tràng và ung thư vú.
Tại Việt Nam và trên thế giới, UTP là loại ung thư phổ biến nhất trong vài
thập kỷ qua và tăng nhanh trong những năm gần đây [9]. UTP là loại ung thư
đứng hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới. Năm 2002, trên thế
giới có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc
UT, đến năm 2008 số người mới mắc UTP lên đến 1.608.800 người, trong đó có
1.378.400 người chết, nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là
34/100.000 dân và ở nữ là 13,5/100.000 dân [8],[9].


4

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc của ung thư phổi (tính trên 100.000 dân) tại các khu
vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2018)

Ghi nhận cho thấy UTP có tỉ lệ mắc cao ở cả 2 giới. Tại thành phố Hồ Chí
Minh giai đoạn 1995 – 1998, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là
26,9/100.000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân, tăng lên 29,5/100.000 dân ở nam
và 12,4/100.000 dân ở nữ năm 2003. Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của
UTP đã tăng từ 24,6/100.000 dân giai đoạn 1996 – 1999 lên 39,5/100.000 dân
giai đoạn 2001 – 2004 ở nam và từ 8,6 năm 1998 lên 10,5/100.000 dân giai đoạn
2001 – 2004 ở nữ [1],[61]. Theo SEER (Surveillance, Epidemiology, and End
Results) 2010, tỉ lệ sống thêm 5 năm của các bệnh nhân UTPKTBN giảm dần


5

theo giai đoạn, các BN phát hiện bệnh ở giai đoạn IV có thời gian sống thêm
trung bình dưới 12 tháng.
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
- Thuốc lá: Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính gây UTP. 90% trường hợp
UTP có liên quan đến hút thuốc lá. Những người hút trên 1 bao thuốc/ngày thì
nguy cơ tăng lên 10 – 20 lần. Mức độ tăng nguy cơ tùy theo loại tế bào ung thư,
nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở những
người hút thuốc tăng 5 – 20 lần, trong khi nguy cơ bị ung thư biểu mô tuyến
(UTBMT) và ung thư biểu mô tế bào lớn tăng 2 – 5 lần so với những người
không hút thuốc [10],[11]. Trong khói thuốc lá được xác định là có khoảng trên
4.700 chất hóa học và theo Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế có 78 chất gây
ung thư khác nhau. Những chất gây ung thư chính là: N – Nitrosonornicotine, 4
– (N – methyl – N – nitrosamin) 1– (3 – pyridiyl – butanone) và các polycylic
aromatic hydrocacbon như Benzopyrene. Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc
hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ sâu khi hút. Nguy cơ
bắt đầu giảm trong vòng 2 – 3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm đều đặn trong
10 năm sau. Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ mắc UTP với chỉ số
nguy cơ tương đối khoảng từ 1,2 đến 1,5 [10],[11].

- Tuổi: Ở cả hai giới, tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40.
Phần lớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 35 – 75, đỉnh cao là ở lứa tuổi 55 – 65.
Đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [10].
- Giới: Nam hay gặp nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ là 4/1. Tuy nhiên hiện
nay tỷ lệ ung thư phổi đã tăng nhanh ở nữ giới [2],[10],[44].
- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá: Do chất thải môi trường,
chất thải từ động cơ, xe máy, ô tô, các chất phóng xạ, arsen, hydrocacbon, các
yếu tố hóa học: khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với
khí Radon có khả năng tăng nguy cơ bị UTP, chất gây UT như amiăng,


6

benryllium, hydrocarbon thơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen
vô cơ.
- Bệnh lý mạn tính ở phổi: Các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao, các
viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì.
- Yếu tố gen trong UTP: Những bất thường di truyền học trong UTP rất đa
dạng. Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổi
bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Ngoài ra, đột biến gen p53 gặp ở 60%
BN UTKPTBN. Ngoài ra còn rất nhiều các biến đổi khác như gen KRAS,
EGFR, ROS1, BRAF,… đang được nghiên cứu để áp dụng những phương pháp
điều trị mới trong UTPKTBN [1],[10],[12],[13].
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng UTP loại biểu mô tuyến
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của UTP nói chung, trong đó có UTP loại biểu mô
tuyến rất khác nhau. Ở giai đoạn sớm bệnh thường không có triệu chứng. Các
triệu chứng lâm sàng đặc biệt ít ở các trường hợp khối u xuất phát từ ngoại vi
phổi. Có khoảng 5% – 10% bệnh nhân UTP không có biểu hiện triệu chứng
lâm sàng lúc chẩn đoán mà tình cờ khám sức khỏe hoặc đến viện vì một bệnh

khác và được chụp X quang phát hiện bệnh. Tuy nhiên đại đa số UTP được
phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú:
 Các biểu hiện tại chỗ của bệnh
 Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ
 Các hội chứng cận u
 Các biểu hiện di căn xa
 Các triệu chứng toàn thân [1],[10],[11].
1.2.1.1. Các biểu hiện tại chỗ của bệnh


7

- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP chiếm khoảng 50% số
bệnh nhân. Ho trong UTP do nhiều yếu tố, có thể do khối u ở trung tâm, viêm
phổi tắc nghẽn, đã di căn nhu mô hoặc tràn dịch màng phổi.
- Ho máu: Có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng ít, lẫn với đờm
thành dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc máu đơn thuần.
- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTP giai
đoạn rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất.
- Khó thở: Là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhân UTP và thường tăng
dần. Các nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm: khối u gây tắc
nghẽn khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim
hoặc ở bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo...
- Viêm phổi, áp xe phổi: Có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u
chèn ép gây ứ đọng đờm làm tăng khả năng nhiễm trùng.
1.2.1.2. Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ
- Khàn tiếng: khi khối u xâm lấn vào làm tổn thương dây thần kinh quặt
ngược trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái, đó thường là dấu hiệu báo trước UTP
không thể cắt bỏ được
- Nấc: Do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị.

- Khó nuốt hoặc nuốt đau: Do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản.
- Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào
khí quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên.
- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Là một biến chứng tương đối thường gặp
của UTP, chủ yếu là do các hạch cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối u
nguyên phát ở thùy trên lan rộng về trung tâm, biểu hiện gây sưng nề mặt, đỏ
mặt, ho, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn.


8

- Hội chứng Pancoast - Tobias: Đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi
gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay.
- Hội chứng Claude - Bernard - Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa
mặt da khô đỏ do u phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh
vùng cổ.
- Tràn dịch màng phổi, màng tim: Thường biểu hiện đau tức ngực, nhiều
hay ít tùy mức độ dịch, khó thở, lo âu, đặc biệt là khó thở tăng lên khi nằm.
- Viêm bạch huyết lan tỏa: Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u ra nhu mô là
một tiến triển đáng lưu ý. Thường biểu hiện khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo
mức độ lan rộng của sự xâm nhập.
1.2.1.3. Các hội chứng cận u
- Hội chứng tăng canxi huyết: Là hội chứng cận u thường gặp nhất. Những
triệu chứng sớm của tăng canxi huyết bao gồm: khát nước, đau đầu, sốt, cảm
giác gai rét, đa niệu, co giật, buồn nôn và nôn. Khi canxi máu tăng cao có thể
xuất hiện co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể tử vong.
- Hội chứng hạ natri máu ác tính: Còn gọi là hội chứng tiết hormon chống
bài niệu không phù hợp (SIADH): là biến chứng hay gặp ở những bệnh nhân
UT. Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máu thường không điển hình và được

chẩn đoán nhờ các kết quả xét nghiệm.
- Hội chứng tăng tiết ACTH: Tăng cân thường là triệu chứng sớm, sau thấy
mặt tròn như mặt trăng, da mặt đỏ, bụng béo phệ. Da toàn thân teo mỏng, dễ bị
tím khi va chạm, huyết áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ.
- Các hội chứng cơ xương khớp cận u: Bệnh xương khớp phì đại liên quan
với UTP có đặc trưng là ngón hình chùy và dày màng xương ở các xương ống.
- Hội chứng huyết học: Các hội chứng huyết học liên quan đến UTP đều
không đặc trưng và ít có biểu hiện lâm sàng như: tăng hồng cầu, thiếu máu, tăng
tiểu cầu, tăng bạch cầu đa nhân.


9

- Các biểu hiện về da: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa.
1.2.1.4. Các biểu hiện di căn xa
- Di căn não: Di căn thường gặp nhất của UTP là di căn não. Các biểu hiện
của di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương, mức độ phù não và chảy máu
não. Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, nôn, buồn nôn, kém tập trung, co giật,
lú lẫn, liệt các dây thần kinh sọ…
- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, tuy nhiên xương
sọ, cột sống và các xương dài thường bị di căn nhất.
- Di căn gan: Di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây
mệt mỏi, sút cân, khó chịu vùng thượng vị, đau vùng hạ sườn phải, nôn và
buồn nôn. Biểu hiện suy chức năng gan chỉ có khi khối di căn lớn hoặc nhiều
tổn thương di căn.
- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát hiện
trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương không có triệu
chứng.
- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: Da, mô mềm, tụy, ruột,
buồng trứng và tuyến giáp

1.2.1.5. Các biểu hiện toàn thân
- Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến.
- Thiếu máu, sốt.
Các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu nên chỉ
có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán.
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp X quang phổi thường thẳng – nghiêng: Chụp X quang phổi chuẩn
có vai trò quan trọng trong chẩn đoán cũng như phân biệt tính chất lành tính hay
ác tính của một tổn thương. Chụp X quang phổi chuẩn cung cấp nhiều thông tin


10

quan trọng như vị trí, kích thước, ranh giới, sự xâm lấn của tổn thương, tình
trạng tràn dịch màng phổi. Tuy nhiên, khó xác định được khối u nằm ở thuỳ sau,
thùy giữa hay những hạch cạnh rốn phổi di căn. Phim X quang thường cho phép
phát hiện khối u có kích thước ≥ 1cm [16].
- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có thể xác định được vị trí, mật độ, cấu trúc,
sự phát triển, xâm lấn, mức độ lan tràn của tế bào ung thư vào hạch trung thất, di
căn xa và góp phần xếp loại giai đoạn bệnh [12],[17].
- Chụp cộng hưởng từ: Cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging –
MRI) được chỉ định khi có di căn xa, đặc biệt là di căn não, các tổn thương ở
đỉnh phổi hay ống sống, thành ngực hay mạch máu lớn. Trong các trường hợp
này, MRI có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn chụp CLVT. Tuy nhiên, một số
nghiên cứu cho thấy MRI không tỏ ra vượt trội hơn CLVT trong việc đánh giá
đường kính khối u ở trung tâm và thua kém chụp CLVT khi xác định những khối
u phổi ngoại vi [18]. Tuy nhiên, 3 vùng mà MRI tỏ ra vượt trội chụp CLVT đó
là:
+ Đánh giá khối u vùng đỉnh phổi: Xác định tình trạng xâm lấn thành

ngực, xương sườn, các mạch máu lớn, đám rối cánh tay, ống tủy với độ nhạy
94% so với 63% trong chụp CLVT.
+ Đánh giá xâm lấn thành ngực: Vượt trội chụp CLVT trong việc xác định
mô mỡ ngoài màng phổi với những thâm nhiễm khó thấy.
+ Đánh giá xâm lấn màng ngoài tim biểu hiện là hình ảnh tín hiệu thấp
trên cổng điện tim không cản quang của MRI
- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, tuyến thượng thận, hạch ổ bụng
1.2.2.2. Chẩn đoán Y học hạt nhân
- Chụp PET/ CT: Là phương pháp rất có giá trị trong đánh giá di căn hạch,
các di căn xa mà không phát hiện được bằng các phương pháp chẩn đoán hình


11

ảnh qui ước. Tuy nhiên, PET/CT bị hạn chế trong trường hợp BN có đái tháo
đường và đánh giá di căn não [19].
Hiện nay, trên 90 – 95 % số trường hợp chụp PET, PET/CT được sử dụng
trong chẩn đoán và điều trị ung thư và đã được Cơ quan quản lý thực phẩm và
dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn. Theo Hội Y học hạt nhân Hoa Kỳ, PET
được chỉ định trong ung thư nhằm:
+ Phân biệt tổn thương lành tính với ác tính
+ Tìm tổn thương ung thư nguyên phát ở các BN được phát hiện di căn xa
hoặc có hội chứng cận ung thư
+ Đánh giá giai đoạn bệnh
+ Theo dõi hiệu quả điều trị của ung thư đã được chẩn đoán
+ Phân biệt những bất thường sau điều trị là tổn thương ung thư còn lại
hay tổ chức hoại tử, xơ hóa
+ Phát hiện ung thư tái phát, đặc biệt là ở các BN có tăng các dấu ấn
ung thư
+ Lựa chọn vị trí thích hợp để sinh thiết chẩn đoán

+ Hướng dẫn xạ trị ung thư [19],[20].
- Xạ hình xương bằng máy SPECT:
Giúp phát hiện các tổn thương di căn xương, kể cả những tổn thương mà
trên chẩn đoán hình ảnh (X quang, CT) chưa thấy, đánh giá được toàn bộ hệ
thống xương của cơ thể. Từ đó, giúp cho việc chẩn đoán giai đoạn bệnh được
chính xác, lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp [20].
1.2.2.3. Nội soi phế quản
Nội soi phế quản ống mềm là phương pháp an toàn, hiệu quả cao, cho phép
quan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ
u tới carina, do đó giúp phân loại UTP chính xác hơn. Nội soi phế quản là một
thủ thuật quan trọng và cần thiết, qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học,
mô bệnh học. Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh