Bước đầu nghiên cứu ứng dụng tính đa hình gen đột biến kháng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu clopidogrel trong điều trị các bệnh nhân sau đặt stent động mạch vành qua da

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Bước đầu nghiên cứu ứng dụng tính đa hình gen
đột biến kháng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu
clopidogrel trong điều trị các bệnh nhân sau đặt
stent động mạch vành qua da
Nguyễn Thị Mai Ngọc*, Nguyễn Thị Trang**, Kim Ngọc Thanh*,**
Nguyễn Tuấn Hải*,**, Lê Thanh Tùng*, Nguyễn Đoàn Thủy**, Bùi Đình Tùng**
Nguyễn Thị Ngọc Hồng**, Đỗ Doãn Lợi*,**, Trương Thanh Hương*,**
Viện Tim mạch Việt Nam*
Đại học Y Hà Nội**

TÓM TẮT
Cơ sở khoa học: Clopidogrel là thuốc kháng
ngưng tập tiểu cầu được sử dụng phổ biến trong liệu
pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép và được chuyển
hóa bởi CYP2C19. Đa hình gen CYP2C19 ảnh
hưởng đến chuyển hóa Clopidogel.
Mục tiêu: Nghiên cứu chúng tôi nhằm đánh giá
ảnh hưởng tính đa hình gen đột biến kháng thuốc
chống ngưng tập tiểu cầu Clopidogrel trong điều trị
các bệnh nhân sau đặt stent động mạch vành qua da.
Phương pháp: Chúng tôi tuyển chọn 30 bệnh
nhân đã được đặt stent động mạch vành qua da và
được dùng Clopidogel, xác định kiểu gen CYP2C19
và đánh giá tác dụng của đa hình gen CYP2C19 lên
độ ngưng tập tiểu cầu ở giai đoạn sớm và muộn sau
dùng thuốc.
Kết quả: Có 10/30 bệnh nhân (33,4%)
kiểu gen CYP2C19*1/*1, 18/30 ca (60%) kiểu
gen CY2C19*1*2, 1/30 ca (3.3%) kiểu gen

CY2C19*1*3, 1/30 ca (3.3%) kiểu gen CY2C19*2*2.
Độ ngưng tập tiểu cầu ở những bệnh nhân kiểu gen

CY2C19*1*1 trung bình là 19.2±13.6%; ở các bệnh
nhân có kiểu gen CY2C19*2*2 là 58% tại thời điểm
lúc trước khi làm xét nghiệm gen và được dùng
Clopidogrel 75mg/1 ngày, and 6% 30 ngày sau khi
chuyển sang dùng 90 mg Ticagrelor 2 lần/1 ngày.
Độ ngưng tập tiểu cầu ở những bệnh nhân có kiểu
gen CY2C19*1*2 và CY2C19*1*3 là 33.5± 8.7% trước
khi làm xét nghiệm gen dùng 75 mg Clopidogrel
mỗi ngày, và 19.5±5.9% 30 ngày sau khi tăng liều
Clopidogrel lên gấp 3 lần (225mg/1 ngày).
Kết luận: Có sự ảnh hưởng giữa kiểu gen
CYP2C19 và tác dụng của Clopidogrel. Xác định
được kiểu đa hình gen CYP2C19 giúp ích đánh
giá được tác dụng lên độ ngưng tập tiểu cầu của
clopidogrel trong điều trị .
Từ khóa: Đa hình gen CYP2C19, kháng
Clopidogrel.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đặt stent động mạch vành qua da là một kỹ thuật
can thiệp tim mạch tích cực. Tuy nhiên, sau khi đặt

166 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018


NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

stent vẫn có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân bị tái hẹp
do các mảng xơ vữa phát triển vào lòng stent. Do đó,
việc điều trị duy trì bằng thuốc chống kết tập tiểu
cầu là liệu pháp bắt buộc đối với các bệnh nhân đặt
stent động mạch vành. Clopidogrel là thuốc chống
kết tập tiểu cầu được chỉ định để dự phòng huyết
khối cũng như các biến cố tim mạch khác cho người
bệnh sau can thiệp stent mạch vành [1].
Clopidgrel là một tiền thuốc chưa có tác dụng,
sau quá trình chuyển hóa bởi CYP2C19 ở gan,
clopidogrel sẽ được chuyển hóa thành chất có
tác dụng chống kết tập tiểu cầu, ngăn ngừa cục máu
đông và giảm hình thành huyết khối. Ở những người
có kiểu gen CYP2C19 chuyển hóa bình thường
hoặc siêu nhanh, sử dụng liều clopidogrel 75mg/
ngày, dùng hàng ngày với thời gian tối ưu 1 năm có
thể làm giảm đáng kể các biến cố tim mạch [1, 2].
Tuy nhiên, ở những người có kiểu gen CYP2C19
chuyển hóa chậm hoặc trung gian thì cần phải tăng
liều clopidogrel hoặc chuyển thuốc khác mới có tác
dụng [1],[2].
Có thể nói việc xác định được kiểu gen CYP2C19
có vai trò rất quan trọng trong tiên lượng đáp ứng
thuốc, đặc biệt những thuốc chịu sự chuyển hóa qua
enzym này như clopidogrel. Một số hướng dẫn điều
trị về can thiệp tim mạch thậm chí đã đề cập đến việc
cần làm xét nghiệm gen CYP2C19 trước khi chỉ định
dùng clopidogrel [1]. Với mong muốn góp phần nâng
cao hiệu quả điều trị chống ngưng tập tiểu cầu ở người
bệnh sau đặt stent động mạch vành qua da, giảm biến

chứng và nâng cao chất lượng cuộc sống người bệnh,
chúng tôi thực hiện đề tài: “Bước đầu nghiên cứu ứng
dụng tính đa hình gen đột biến kháng thuốc chống
ngưng tập tiểu cầu Clopidogrel trong điều trị các
bệnh nhân sau đặt stent động mạch vành qua da”.
Đề tài được tiến hành với 2 mục tiêu sau:
1. Tỷ lệ mang đột biến gen kháng Clopidogrel
trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu
2. Ứng dụng hiệu chỉnh liều Clopidogrel ở các

bệnh nhân có mang gen kháng Clopidogrel này.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Tất cả các bệnh nhân sau đặt stent động mạch
vành qua da, tình trạng ổn định có chỉ định dùng
Clopidogrel đồng ý làm xét nghiệm gen tìm đột
biến kháng Clopidogrel trong thời gian từ tháng
10/2016 – tháng 10/2017.
Địa điểm nghiên cứu
Viện Tim mạch Việt Nam - Bệnh viện Bạch Mai.
Tìm đột biến gen kháng Clopidogrel tại Bộ môn Y
sinh học di truyền - Đại học Y Hà Nội.
Chọn mẫu nghiên cứu
- Cỡ mẫu: 30 bệnh nhân mạch vành đã được đặt
stent.
- Tất cả các mẫu nghiên cứu đều được xác định
các đa hình gen CYP2C19 bằng phương pháp
Real-time PCR: Phản ứng PCR được thực hiện
bởi bộ kit Realtime DNA - express Cardiogenetics

(CYP2C19), Lytech, Nga (IVD).
Thu thập và xử lý mẫu
Thu thập mẫu: 3 ml máu lấy từ tĩnh mạch bệnh
nhân được chứa vào ống chuyên dụng chứa sẵn
EDTA chống đông, đảm bảo không bị nhiễm bẩn
và không bị lẫn các mẫu với nhau. Mẫu được bảo
quản trong điều kiện -20oC cho đến khi được sử
dụng. Ống chứa máu phải có đầy đủ thông tin: mã
bệnh nhân, tên, tuổi, ngày lấy mẫu.
Xử lí và phân tích số liệu
Dựa trên kiểu gen đã được xác định thông qua
phương pháp Real - time PCR,tiến hành phân tích
và xác định tính đa hình dựa trên các thông số:
- Tần số kiểu gen: để tính tần số kiểu gen của
một locut gen, ta tính số cá thể mang kiểu gen cần
tính rồi chia cho tổng số cá thể trong quần thể.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm chung các bệnh nhân nghiên cứu

TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018

167


NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Bảng 1. Đặc điểm chung các bệnh nhân nghiên cứu:
Các đặc điểm

X ± SD (n = 30)

Tuổi (năm)

63,1 ± 9,2

Nam/Nữ (n,%)

27/3 (90%/10%)

Chiều cao (cm)

159,8 ± 3,3

Cân nặng (kg)

59,2 ± 7,5

Nhận xét: Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu là
63 (lớn nhất 72, nhỏ nhất 54); tỷ lệ Nam chiếm đến
90%.
Đặc điểm phân bố kiểu hình gen CYP2C19
Bảng 2. Đặc điểm phân bố kiểu gen CYP2C19 và tần
số các allens
Kiểu gen CYP2C19

N

%

*1*1

10

33,4

*1*2

18

60

*1*3

1

3,3

*2*2

1

3,3

Alleles

n

%

*1

39

65

*2

20

33,3

*3

1

1,7

Nhận xét: Đa số là dạng đa hình dị hợp tử kiểu
Cyp2C19*2 (chiếm đến 60%; chỉ có 1 trường hợp
đa hình dị hợp tử kiểu CYP2C19 *3; 1 trường hợp
đa hình đồng hợp tử).
Hình ảnh các đa hình gen CYP2C19 theo
phương pháp Realtime PCR
30 mẫu nghiên cứu được tiến hành xác định đa
hình gen CYP2C19 bằng bộ kít Realtime – PCR
của hãng Lytech, Nga. Tất cả 30 mẫu đều cho kết
quả với hình ảnh rõ nét, không có đường ảo hay
đường nhiễu.

Hình ảnh kết quả Real – time PCR của một số mẫu

nghiên cứu

Mồi bình
thường

Mồi đa
hình

Biểu đồ 1. Kết quả Real – time PCR với kiểu gen đồng
hợp tử bình thường CYP2C19

Mồi bình
thường
Mồi đa
hình

Biểu đồ 2. Kết quả Real – time PCR mang kiểu gen dị
hợp tử đa hình CYP2C19

Mồi đa
hình

Mồi bình
thường

Biểu đồ 3. Kết quả Real - time PCR mang kiểu gen
đồng hợp tử đa hình với gen CYP2C19
Đáp ứng độ ngưng tập tiểu cầu trên các nhóm
gen CYP2C19

168 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018


NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Bảng 3. So sánh độ ngưng tập tiểu cầu giữa nhóm CYP2C19 bình thường và nhóm đa hình dị hợp tử CYP2C19
Agonists

Đa hình dị hợp tử CYP2C19

Gen CYP2C19 bình thường

p

ADP

33.5 ± 8.7

19.2 ± 13.6

0.03

Ristocetin

58.75 ± 21.27

51.5 ± 28.19

0.21

Nhận xét: Về chất lượng tiểu cầu của 2 nhóm là như nhau (đánh giá theo Ristocetin khác nhau không có
ý nghĩa thống kê). Nhóm đa hình dị hợp tử CYP2C19 có độ ngưng tập tiểu cầu cao hơn có ý nghĩa thống
kê so với nhóm gen CYP2C19 bình thường (p = 0,03).
Bảng 4. So sánh độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau khi tăng liều thuốc Clopidogrel nhóm đa hình dị hợp tử CYP2C19
Agonists

Dị hợp tử CYP2C19 liều 75 mg/ngày

Dị hợp tử CYP2C19 liều 225 mg/ngày

p

ADP

33.5 ± 8.7

19.5 ± 5.9

0.01

Ristocetin

58.75 ± 21.27

60.25 ± 38.03

0.53

Nhận xét: Nhóm sau tăng liều Clopidogrel lên 225 mg/1 ngày có độ ngưng tập tiểu thấp hơn hẳn có ý
nghĩa thống kê so với lúc đầu (p = 0,01)

Bảng 5. So sánh độ ngưng tập tiểu cầu nhóm đa hình dị hợp tử CYP2C19 sau khi tăng liều Clopidogrel với nhóm
CYP2C19 bình thường
Agonists

Dị hợp tử CYP2C19 liều 225 mg/ngày

Gen CYP2C19 bình thường

p

ADP

19.5 ± 5.9

19.2 ± 13.6

0.81

Ristocetin

60.25 ± 38.03

51.5 ± 28.19

0.54

Nhận xét: Độ ngưng tập tiểu cầu cầu nhóm đa hình dị hợp tử CYP2C19 sau khi tăng liều Clopidogrel
thấy không có sự khác biệt gì với nhóm CYP2C19 bình thường (p = 0,81).
Bảng 6. So sánh độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau khi tăng liều thuốc Clopidogrel nhóm đa hình đồng hợp tử
CYP2C19:

Agonists

Đồng hợp tử CYP2C19 liều 75 mg/ngày

Đồng hợp tử CYP2C19 thay thuốc

ADP (%)

52

6

Ristocetin (%)

13

27

Nhận xét: Nhóm sau thay thuốc khác có độ ngưng tập tiểu thấp hơn hẳn so với lúc đầu (vì chỉ có 01 case
nên so sánh trược tiếp kết quả độ ngưng tập tiểu cầu)
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018

169


NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

BÀN LUẬN
Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi trung bình

của đối tượng nghiên cứu là 63,1 ± 9,2 không có sự
khác biệt về tuổi trung bình của hai giới. Năm 2006,
theo số liệu thống kê ở Anh, nghiên cứu trên 71. 470
bệnh nhân, ghi nhận tuổi trung bình của bệnh nhân
mạch vành là 62,9 ± 8,6 [3]. Nghiên cứu của Quách
Hữu Trung (2014) cũng chỉ ra độ tuổi trung bình
của các bệnh nhân mạch vành là 66,2 ± 10,1 [4].
Độ tuổi từ 39 – 79 phù hợp với tuổi mắc các bệnh
tim mạch và bệnh chuyển hóa theo các nghiên cứu
trong nước và trên thế giới.
Phân bố theo giới tính của nghiên cứu thì tỷ lệ
bệnh nhân nam chiếm đa số so với bệnh nhân nữ,
với 90 % là bệnh nhân nam. Theo nhiều nghiên cứu
trong nước và trên thế giới thì bệnh mạch vành cũng
hay gặp ở nam giới hơn là nữ giới.
Về tình trạng kháng clopidogrel
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra sự đề kháng với
clopidogrel, làm giảm hiệu quả điều trị. Theo nghiên
cứu của Boris T. và cs (2009), tỷ lệ không đáp ứng
với clopidogrel 6 - 25% [5]. Ở Việt Nam, Đỗ Quang
Huân (2013) khi khảo sát 174 bệnh nhân mạch
vành thấy tỷ lệ không đáp ứng clopidogrel là 26,4%
[6]. Từ những yêu cầu đặt ra trong thực hành lâm
sàng cũng như kết quả của các nghiên cứu đi trước
cho thấy việc tìm hiểu về các yếu tố liên quan đến
sự đề kháng clopidogrel, đặc biệt yếu tố di truyền
là rất cần thiết trong việc phòng và điều trị bệnh
mạch vành.
Tỷ lệ các đa hình gen CYP2C19
Tình trạng chuyển hóa thuốc được phân loại

dựa trên kiểu gen CYP2C19 với các allele *2, *3
và *17. Những người mang 2 allele *2 hoặc 2 allele
*3 hoặc phối hợp allele *2 và *3 (kiểu gen *2/*2,
*2/*3 hoặc *3/*3) được phân loại là chuyển hóa
kém (poor metabolizers), những người có 1 allele
* 2 hoặc * 3 (*1/*2 hoặc *1/*3) được phân loại là

chuyển hóa trung gian (intermediate metabolizers)
và những người không mang allele *2, *3, hoặc *17
(kiểu gen *1/*1) được phân loại là chuyển hoá nhanh
(extensive metabolizers). Những người mang ít nhất
một allele *17 (*1/*17 hoặc *17/*17) được phân
loại là chuyển hóa siêu nhanh (ultra - metabolizers).
Những người mang kiểu gen *2/*17 hoặc *3/*17
được coi là chuyển hóa chưa rõ ràng (unknown metabolizers).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 63,3% số
BN có mang ít nhất 1 alen CYP2C19 làm giảm khả
năng chuyển hóa clopidogrel (CYP2C19*2 hoặc
CYP2C19*3). Kết quả này tương đồng với nghiên
cứu của Liu Mao và cộng sự (2013): có khoảng 55%
người Châu Á mang ít nhất 1 alen làm giảm hoạt
tính của enzym CYP2C19 [7]. Trong đó, chủ yếu là
các bệnh nhân có kiểu gen dị hợp CYP2C19*2 (18
bệnh nhân - 60%) và dị hợp tử CYP2C19*3 (1bệnh
nhân – 3,3%). Như vậy, kiểu gen chuyển hóa ở mức
trung gian clopidogrel chiếm tỷ lệ tương đối lớn.
Bên cạnh đó, nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi
nhận có 1 bệnh nhân (chiếm tỉ lệ 3,3 % số bệnh nhân
nghiên cứu) có kiểu gen đồng hợp CYP2C19*2 và
đồng hợp CY2C19*3 – kiểu gen chuyển hóa kém.

Theo kết quả một số nghiên cứu cho thấy, biến cố
tim mạch hay gặp hơn ở các bệnh nhân mang allen
giảm chức năng chuyển hóa, đặc biệt những người có
bất kỳ 2 allen nào trong số các allele mã hóa enzym
CYP2C19 khiếm khuyết (*2, *3, *4, *5) có tần suất
các biến cố tim mạch nặng sau 1 năm cao hơn rất có
ý nghĩa so với những người không mang allen nào
trong số này (21,5% so với 13,3%). Khảo sát riêng ở
1535 bệnh nhân đã được can thiệp mạch vành qua
da trong thời gian nằm viện cho thấy những người
có bất kỳ 2 allen nào trong số các gen mã hóa enzym
CYP2C19 khiếm khuyết có nguy cơ bị các biến cố
tim mạch nặng tăng gấp 3 lần (p = 0,005) [8].
Trong một nghiên cứu tại Hoa Kỳ, Mega và
cộng sự tiến hành theo hai phần. Ở phần đầu các

170 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018


NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

tác giả tìm hiểu mối liên quan giữa các kiểu gen
mã hóa enzym CYP với nồng độ huyết tương của
chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và độ
kết tập tiểu cầu bởi clopidogrel ở 162 người tình
nguyện khỏe mạnh. Trong phần sau, các tác giả
khảo sát mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa
CYP với tần suất các biến cố tim mạch nặng (chết
do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột
quỵ) ở 1477 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp

tham gia vào thử nghiệm TRITON-TIMI 38 (Trial
to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes
by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel
– Thrombolysis in Myocardial infarction – 38)
được điều trị bằng clopidogrel. Kết quả phần đầu
chỉ ra so với những người không mang gen allele
CYP2C19*2, những người mang gen này (chiếm
30% quần thể nghiên cứu) có nồng độ huyết tương
của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel

thấp hơn 32,4% (p < 0,001) và mức ức chế tiểu cầu
tối đa thấp hơn 9% (p < 0,001). Ở phần sau, các tác
giả nhận thấy trong số những bệnh nhân hội chứng
mạch vành cấp tham gia TRITON-TIMI 38 được
điều trị bằng clopidogrel, những người mang gen
allen CYP2C19*2 có tần suất tử vong do nguyên
nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quị
cao hơn so với những người không mang gen này
(12,1% so với 8,0%, p = 0,01). Tần suất huyết khối
gây tắc stent của người mang gen CYP2C19*2 cũng
cao hơn rõ rệt (2,6% so với 0,8%, p = 0,02) [9].
Theo khuyến cáo của Hội dược lí lâm sàng và
điều trị Hoa Kỳ (ASCPT) năm 2013 về sử dụng
thuốc chống ngưng tập tiểu cầu dựa trên kiểu gen
CYP2C19 [1], thì các bệnh nhân có kiểu gen
CYP2C19 chuyển hóa trung gian hoặc chuyển hóa
kém cần xem xét tăng liều clopidogrel hoặc điều trị
thay thế prasugrel, ticagrelor…

Bảng 7. Kết quả một số nghiên cứu đa hình gen CYP2C19 ở bệnh nhân mạch vành

Nguyễn Thị Minh Ngọc Kavita K. và cs
Karin Badavievich
và cs (2017) [16]
(2013) [17] Mizaev và cs (2013) [15]
Chủng tộc
Cỡ mẫu
Tuổi trung bình
Kỹ thuật sử dụng phát
hiện đa hình

Xiang Xie và cs
(2013)[18]

Việt Nam

Ấn Độ

Nga

Trung Quốc

50

26

53

1068

62,92 ± 9,29

51,0 ± 10,0

66,0 ± 10,2

59,46 ± 11,04

Real – time PCR

Multiplex PCR

TaqMan PCR

PCR- RFLP

Tỷ lệ đa hình CYP2C19*2 (G681A)
GG

54,0%

27,0%

66,7%

49,06%

GA

38,0%

61,5%

33,3%

43,54%

AA

8,0%

11,5%

0%

7,40%

681A = 0,27

681A = 0,423

681A = 0,167

681A = 0,292

Tần số alen đa hình

Tỷ lệ đa hình CYP2C19*3 (G636A)
GG

90,0%

100%

93,3%

88,67%

GA

10,0%

0%

6,7%

9,36%

AA

0%

0%

0%

1,97%

636A = 0,05

636A= 0

636A=0,033

636A = 0,057

Tần số alen đa hình

TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018

171


NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tần số allen
CYP2C19*2 là 33,3% và tần số allen CYP2C19*3
là 1,7%.
Nghiên cứu của Lee Sang Seop và cộng sự (năm
2007) trên 165 người Việt Nam và 377 người Hàn
Quốc khỏe mạnh cho thấy tần số phân bố của các
alen CYP2C19*1, *2 và *3 ở người Việt Nam lần
lượt là 69%, 24% và 5%. Tần số kiểu gen chuyển
hóa kém (*2/*2; *2/*3; *3/*3 ở người Việt Nam
lần lượt là 4,2%; 2,4% và 0,6%). Không có sự khác
biệt về tần số alen và tần số kiểu gen chuyển hóa
kém giữa người Hàn Quốc và người Việt Nam (p
= 0,074) [10].
Ngoài ra, dự án giải mã 1000 gen người (1000
Genomes Project) giai đoạn 3 phân tích tất cả
các gen trên nhiều chủng tộc, trong đó có chủng

tộc người Kinh sống ở thành phố Hồ Chí Minh
(198 người) cho thấy tần số phân bố của các alen
CYP2C19 *2, *3 và *17 ở người Việt Nam lần lượt là
28%, 4% và 2% [11].
Các nghiên cứu trước đây trên quần thể người
châu Á, như nghiên cứu của Desta Z. (2002), Xie
H. G (2001)...chỉ ra rằng tần số allen CYP2C19 * 2
là xấp xỉ 30% và tần số allen CYP2C19*3 là khoảng
10%. [12],[13] hay nghiên cứu của Yeong Y. H trên
các bệnh nhân Hàn Quốc cũng cho thấy tần số
allen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 lần lượt là 28,6%
và 8,3% [14] , nghiên cứu của Xiang xie trên đối
tượng bệnh nhân Trung Quốc thì tần số allen
CYP2C19*2 và CYP2C19* là 29,2% và 5,7% [13].
Như vậy có thể thấy kết quả nghiên cứu của
chúng tôi là phù hợp với các nghiên cứu trước đó.
Đặc biệt có sự tương đồng giữa các nghiên cứu
trên đối tượng bệnh nhân Việt Nam với nghiên
cứu của Xiang Xie và cộng sự trên đối tượng bệnh
nhân Trung Quốc nhất, có thể giải thích sự tương
đồng này do đặc điểm chủng tộc người Việt Nam và
người Trung Quốc khá gần gũi.
Tần số allen CYP2C19*2 ở người da trắng và

người Mỹ gốc Phi lần lượt là 13% và 18%, còn tần
số allen CYP2C19*3 ở các quần thể này là ít hơn
1% [12],[13]. Theo nghiên cứu của Karin trên các
bệnh nhân Nga thì tần sồ allen CYP2C19*2 và
CYP2C19*3 là 16,7% và 3,3% [15]. Nhiều nghiên
cứu khác cũng chỉ ra rằng các allen CYP2C19 giảm

chức năng thường gặp ở chủng tộc châu Á hơn các
chủng tộc khác.
Những kết quả nghiên cứu trên của chúng tôi
bước đầu cho thấy tỉ lệ mang đa hình gen CYP2C19
làm giảm khả năng chuyển hóa clopidogrel ở nhóm
bệnh nhân mạch vành Việt Nam là tương đối
lớn, cần có sự quan tâm cần thiết từ phía các bác
sĩ lâm sàng trước khi điều trị phác đồ chống kết
tập tiểu cầu.

KẾT LUẬN
Tỷ lệ bệnh nhân mang đa hình gen CYP2C19 là
66,6% trong đó chủ yếu là kiểu CYP2C19*2 (60%);
CYP2C19*3 (3,3%) và đa hình gen loại đồng hợp
tử (3,3%).
Ứng dụng hiệu chỉnh liều Clopidogrel ở các
bệnh nhân có mang gen kháng Clopidogrel:
- Clopidogrel 75mg/ngày theo khuyến cáo
cho các bệnh nhân có kiểu hình gen CYP2C19
bình thường, nghĩa là không mang allen nào làm
mất chức năng của CYP2C19 (CYP2C19 *1/*1).
- Tăng liều Clopidogrel lên gấp 3 lần thông
thường (225 mg/1 ngày) cho các bệnh nhân có
kiểu hình đột biến dị hợp tử gen CYP2C19, nghĩa là
những người này mang 1 allen làm mất chức năng của
CYP2C19 (CYP2C19 *1/*2; CYP2C19 *1/*3).
- Đổi sang 1 loại thuốc chống ngưng tập tiểu
cầu thế hệ ra sau Clopidogrel cho các bệnh nhân
có kiểu hình đột biến đồng hợp tử gen CYP2C19,
nghĩa là những người này mang cả 2 allens làm

mất chức năng của CYP2C19 (CYP2C19 *2/*2).
Nhóm này không uống được Clopidogrel nữa vì
thuốc sẽ bị làm mất tác dụng hoàn toàn.

172 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018


NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

SUMMARY
A study on the impact of genetic polymorphisms on the Clopidogrel Response in Patients with
Percutaneous Coronary Intervention
Background: Clopidogrel is a widely used antiplatelet agent for dual antiplatelet therapy and metabolized
by CYP2C19. Polymorphism of CYP2C19 gene affects the metabolism of clopidogrel.
Objectives: This study sought to evaluate the influence of the genetic polymorphisms on platelet
reactivity in patients with percutaneous coronary intervention (PCI) receiving antiplatelet therapy.
Methods: The study included 30 patients with PCI receiving clopidogrel. We determined CYP2C19
genotype, and evaluated the effect of CYP2C19 polymorphism on platelet reactivity at the early and late
phases of treatment using a conventional light transmission aggregometry.
Results: The study recorded 10/30 cases (33.4%) with genotype CYP2C19*1/*1, 18/30 cases (60%)
with genotype CY2C19*1*2, 1/30 case (3.3%) with genotype CY2C19*1*3, 1/30 case (3.3%) with genotype CY2C19*2*2. Platelet reactivity levels (PRL) in patients with CY2C19*1*1 was 19.2±13.6%. PRL of
patient with genotype CY2C19*2*2 was 58% with the use of 75mg Clopidogrel daily, and 6% 30 days after
using 90 mg Ticagrelor bid. PRL in patients with genotype CY2C19*1*2 and genotype CY2C19*1*3 was
33.5± 8.7% with the use of 75 mg Clopidogrel daily, and 19.5±5.9% 30 days after increasing Clopidogrel
dose to 225mg daily.
Conclusion: There was an association between CYP2C19 genotype and clopidogrel responsiveness. CYP2C19 polymorphisms might be a significant contributor to the variability in the platelet response to clopidogrel therapy.
Key words: Polymorphism of CYP2C19 gene, clopidogrel resistance.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Scott S. A., Sangkuhl K., S tein C. M. et al. (2013). Clinical Pharmacogenetics Implementation

Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol
Ther, 94(3), 317 - 323.
2. Mega J. L., Simon T., Collet J. P. et al. (2010). Reduced – function CYP2C19 genotype and risk of
adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI : a meta analysis. JAMA. 304 (16), 1821 - 1830.
3. Baskett R. J., Cafferty F. H., Powell S. J., Kinsman R., Keogh B. E., Nashef S. A. (2006). Total arterial
revascularization is safe: multicenter ten-year analysis of 71,470 coronary procedures. Ann Thorac Surg.
81(4), 1243 - 1248.
4. Quách Hữu Trung (2014), Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao,
Viện Nghiên cứu khoa học y dược lâm sàng 108. Hà Nội.
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018

173


NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

5. Boris T. I., Mareike Sausemuth H. I., Evangelos G. et al (2009). Dual Antiplatelet Drug Resistance Is
a Risk Factor for Cardiovascular Events after Percutaneous Coronary Intervention. Clinical Chemistry. 55,
1171 - 1176.
6. Đỗ Quang Huân, Hồ Tấn Thịnh (2013). Tỷ lệ không đáp ứng với điều trị thuốc chống kết tập tiểu cầu
trên bệnh nhân được can thiệp động mạch vành qua da. Tạp chí Y học thực hành (878), 9 - 13.
7. Liu Mao et al (2013). Cytochrome CYP2C19 polymorphism and risk of adverse clinical events in
clopidogrel-treated patients: A meta-analysis based on 23035 subjects. Archives of Cardiovascular Disease.
106, 517-527.
8. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M. et al. (2009). French Registry of Acute ST-elevation and
Non-ST-elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Investigators. N Engl J Med. 360, 363 - 375.
9. Mega J. L., Close S. L., Wiviott S. D., Shen L., Walker J. R., Simon T., Antman E. M., Braunwald
E., Sabatine M. S. (2010). Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after
treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis.
Lancet. 376(9749), 1312 - 1319.

10. Lee S. S., Lee S. J. et al., (2007). Comparisons of CYP2C19 Genetic Polymorphisms Between Korean
and Vietnamese Populations. Therapeutic Drug Monitoring. 29(4), 455 - 459.
11. Veiga M. I., Asimus S., et al. (2009). Pharmacogenomics of CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6,
CYP3A4, CYP3A5 and MDR1 in Vietnam. Eur J ClinPharmacol. 65(4), 355 - 363.
12. Desta Z., Zhao X., Shin J. G. & Flockhart D. A. (2002). Clinical significance of the cytochrome P450
2C19 genetic polymorphism. Clin Pharmacokinet. 41, 913 - 958.
13. Xie H. G., Kim R. B., Wood A. J. & Stein C. M. (2001). Molecular basis of ethnic differences in drug
disposition and response. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 41, 815 - 850.
14. Jeong, Y. H. et al. (2011). Effect of CYP2C19*2 and *3 loss-of-function alleles on platelet reactivity
and adverse clinical events in East Asian acute myocardial infarction survivors treated with clopidogrel and
aspirin. Circ Cardiovasc Interv. 4, 585 - 594.
15. Karin Badavievich Mirzaev et al (2013). CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 allele and
genotype frequencies in clopidogrel – treated patients with coronary heart disease from the Russian
population. Biomeditsina. 2, 117 - 128
16. Nguyễn Thị Minh Ngọc và cs. Xây dựng quy trình xác định đa hình gen CYP2C19 và gen ITGB3 ở
bệnh nhân mạch vành. Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ Nội trú. 2017.
17. Kavita K. Shalia, Vinod K. Shah, Poonam Pawar et al (2013), Polymorphisms of MDR1, CYP2C19
and P2Y12 genes in Indian population: Effects on clopidogrel response. Indian Heart Journal. 65, 158 – 167
18. Xiang Xie, Yi - Tong Ma, Yi - Ning Yang.(2013). CYP2C19 Phenotype, Stent Thrombosis, Myocardial
Infarction, and Mortality in Patients with Coronary Stent Placement in a Chinese Population. PLoS One.
8(3), 59344 - 59349.

174 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018