có phải mọi nghiên cứu thế giới thực về noac đều đáng tin cậy

Các giai đoạn chính trong quá trình phát triển thuốc mới

RCTs

Approval

RCT : Randomized Clinical Trial
RWE: Real World Evidence

/>
RWEs


Thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu thế giới thực
Pha 3
Trước khi được chấp thuận

Pha 4
Sau khi được chấp thuận

TNLS

NCTGT

Chấp thuận
cho lưu hành
Dân số
được kiểm soát, chọn lọc

Những dân số đa dạng
Bối cảnh chăm sóc y tế khác nhau

NCTGT bổ sung cho TNLS với những kết quả của
thực hành lâm sàng hàng ngày
Nallamothu BK et al, Circulation 2008;118:1294–1303


NCTGT giúp phát hiện những điều mà TNLS không ghi nhận

Mibefradil
(Posicor)
Calcium channel blocker

Rofecoxib
(Vioxx)

Rosiglitazone
(Avandia)

Ximelagatran
(Exanta)

COX-2 inhibitor

Thiazolidinedione

Direct thrombin inhibitor

Những thuốc được kỳ vọng là “game changer” khi được
FDA/EMA chấp thuận sau pha III
Nhưng đều bị ngưng lưu hành hoặc bị hạn chế dùng

SAU khi đã được chấp thuận!

Với các NOAC thì như thế nào?


Nghiên cứu thế giới thực có những hạn chế

•
•
•
•

Đặc điểm bệnh nhân phân bố không cân bằng
Bối cảnh chăm sóc y tế khác nhau
Quyết định dùng thuốc gì là do ý thích của bác sĩ
Không thể kết luận về quan hệ nhân quả của biện pháp
điều trị

Dùng propensity score matching để
ghép cặp một phần các dân số bệnh
nhân nhằm giúp cho việc so sánh

Nhưng cần phải lưu ý những cạm bẫy…
Sau đây là 2 ví dụ


Ví dụ 1: Cha et al, 2017
Hiệu quả và tính an toàn của NOAC so với Warfarin

Ví dụ 1: Cha et al, 2017
Các dân số dùng NOAC và dùng Warfarin khác nhau
Các đặc điểm bệnh
nhân khác nhau
khiến cho việc so
sánh không khả
thi và bị thiên lệch

Dùng “propensity
score matching”
(PSM) để cân
bằng các đặc điểm
của bệnh nhân


Ví dụ 1: Cha et al, 2017
Propensity score matching (1)

Bệnh nhân được phân nhóm dựa vào điểm propensity ước tính


Ví dụ 1: Cha et al, 2017
Propensity score matching (2)

Dân số tất cả BN
được điều trị bằng
NOAC

Dân số tất cả BN
được điều trị bằng

warfarin

Ghép cặp mỗi BN dùng NOAC với 2 BN dùng
warfarin có cùng điểm propensity score


Ví dụ 1: Cha et al, 2017
Các đặc điểm bệnh nhân sau khi thực hiện PSM
Các dân số được ghép cặp
theo điểm CHA2Ds2-VASc

NHƯNG

1

Sự khác biệt về các đặc
điểm khác vẫn còn

2

Không tính đến những
yếu tố nhà nghiên cứu
không biết hoặc những
yếu tố không được đo
đạc!


Ví dụ 1: Cha et al, 2017
So sánh nào có giá trị sau khi thực hiện PSM?
◆ Sau

khi thực hiện PSM của dân số BN dùng NOAC với
dân số BN dùng warfarin, so sánh nào sau đây là chấp
nhận được?
1. Dân số tất cả BN dùng NOAC với dân số BN dùng warfarin
2. 1 NOAC (dabigatran/rivaroxaban/apixaban) với warfarin

3. Giữa các NOAC với nhau (dabigatran vs rivaroxaban vs
apixaban)


Ví dụ 1: Cha et al, 2017
So sánh 1: Tất cả BN dùng NOAC với BN dùng Warfarin


Ví dụ 1: Cha et al, 2017
So sánh 1: Tất cả BN dùng NOAC với BN dùng warfarin
• ĐƯỢC. Sau khi thực hiện PSM, so sánh này là chấp nhận được vì
các đặc điểm của BN theo CHA2DS2-VASc score được cân bằng
• Nhưng có hạn chế / không có cân bằng về những đặc điểm quan
trọng như:
– Giới, tuổi, rối loạn lipid máu, suy tim, bệnh động mạch ngoại vi
“NOAC chứng tỏ được hiệu quả tương đương và có tính an toàn
cao hơn, giảm tử vong và TCĐG phối hợp so với warfarin”


Ví dụ 1: Cha et al, 2017
So sánh 2: Từng NOAC với warfarin
BN dùng từng NOAC không được ghép cặp với BN dùng warfarin
Ví dụ: BN dùng rivaroxaban và BN dùng warfarin

KHÔNG ĐƯỢC, không thể so sánh từng NOAC với warfarin


Ví dụ 1: Cha et al, 2017
So sánh 3: So sánh trực tiếp các NOAC với nhau
Không ghép cặp trong số
các BN dùng NOAC ➔
đặc điểm BN khác nhau,
với nhóm rivaroxaban
cao nhất về:
•

Nguy cơ đột quị

•

Tỉ lệ giới nữ

•

Tuổi trung bình

→ Không thể so sánh
trực tiếp giữa các NOAC
với nhau


Ví dụ 1: Cha et al, 2017
So sánh nào có giá trị sau khi thực hiện PSM?
◆ Sau

khi thực hiện PSM của dân số BN dùng NOAC với dân
số BN dùng warfarin, so sánh nào sau đây là chấp nhận
được?
1.

Dân số tất cả BN dùng NOAC với dân số BN dùng warfarin (Đúng)

2.

1 NOAC (dabigatran/rivaroxaban/apixaban) với warfarin

3.

Giữa các NOAC với nhau (dabigatran vs rivaroxaban vs apixaban)

Nhóm tác giả viết


Ví dụ 2: Graham 2016,
Có thể so sánh trực tiếp các NOAC với nhau?

Có thật là Rivaroxaban gây xuất huyết nặng
và XHTH nhiều hơn dabigatran ??


Ví dụ 2: Graham 2016,
“Nhiều” đặc điểm đã được hiệu chỉnh…

Ví dụ 2: Graham 2016,
… NHƯNG có những yếu tố quan trọng chưa hiệu chỉnh!

•
•
•
•
•

Không hiệu chỉnh về yếu tố dự báo/nguyên nhân XHTH
Hiệu chỉnh chưa đầy đủ về suy tim (NYHA, PSTM thất trái)
Có hơn 16.000 mã ICD-9-CM
> 1,500 thuốc được FDA chấp nhận được sử dụng
Các dữ liệu không được thu thập nhằm mục đích nghiên cứu
ngay từ đầu
• Có khả năng phân loại không đúng do thiên vị
Khi không có phân nhóm ngẫu nhiên, sẽ LUÔN LUÔN tồn tại những
yếu tố gây nhiễu.
→ Không thể so sánh các NOAC với nhau dựa trên NCTGT.


VẬY LÀM CÁCH NÀO ĐỂ SỬ DỤNG VÀ DIỄN GIẢI
NGHIÊN CỨU THẾ GIỚI THỰC

ĐÚNG?


Đánh giá chất lượng NCTGT rất quan trọng
QUICK CHECKLIST
Tất cả tiêu chuẩn phải được đáp ứng trước khi rút ra bất kỳ kết luận gì

G.MKT.GM.XA.09.2017.1749
Bayer AG October 2017


Các chứng cứ thế giới thực của rivaroxaban

(Europe)
I & II (US)

Dresden NOAC
(Germany)

US DoD PMSS
(Japan)

(Japan)


DIỄN GIẢI ĐÚNG NGHIÊN CỨU THẾ GIỚI THỰC
VÍ DỤ 1
NGHIÊN CỨU REVISIT - US


VÍ DỤ 1: REVISIT-US
Thiết kế nghiên cứu nhằm tối ưu hóa “giá trị bên trong”

• TCĐG phối hợp gồm đột quị dạng TMCB và XH nội sọ
– Được mã hóa chính xác hơn và ít thay đổi hơn cho phép đánh giá
tương quan lợi ích/nguy cơ

– Sử dụng những qui trình mã hóa theo ICD-9 đã được xác nhận và
những mã khu trú cho chẩn đoán chính để tăng độ tin cậy

Coleman CI et al, Curr Med Res Opin 2016 Sep 15 [Epub ahead of print]


VÍ DỤ 1 : Đặc điểm ban đầu của BN trong REVISIT-US
Ghép cặp apixaban với warfarin

Đặc điểm của bệnh nhân được lọc ra (các đoàn hệ
được ghép cặp)

Mới được cho dùng apixaban hoặc
warfarin, thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh

Tham số

N=18,591

Apixaban
(n=4,083)
2,125 PYs

Tuổi trung bình, năm (ĐLC) 71.15 (11.32)
Apixaban
n=4,332

Warfarin
n=14,259

Sau khi propensity-score matching, có
4,083 BN dùng warfarin và 4,083 BN
dùng apixaban được lọc ra

Nam giới %

Điểm CHADS2, 180 ngày;
trung bình (ĐLC)
Điểm CHA2DS2-VASc, 180
ngày; trung bình (ĐLC)
Điểm HASBLED, 180
ngày; trung bình (ĐLC)
Giảm liều %

Coleman CI et al, Curr Med Res Opin 2016 Sep 15 [Epub ahead of print]

Warfarin
(n=4,083)
1,951 PYs
71.00 (11.25)

53.2

53.6

1.93 (1.07)

1.92 (1.07)

3.47 (1.38)

3.47 (1.35)

1.65 (0.69)

1.66 (0.72)

15.5

NA


VÍ DỤ 1 : Đặc điểm ban đầu của BN trong REVISIT-US
Ghép cặp dabigatran với warfarin

Mới được cho dùng dabigatran hoặc
warfarin, thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh

Đặc điểm của bệnh nhân được lọc ra (các đoàn hệ
được ghép cặp)
Tham số

N=18,591

Dabigatran
(n=15,679)
12,057 PYs

Tuổi trung bình, năm (ĐLC) 69.96 (10.96)
Dabigaban

n=15908

Warfarin
n=40131

Sau khi propensity-score matching, có
15679 BN dùng warfarin và 15679 BN
dùng dabigatran được lọc ra

Nam giới %
Điểm CHADS2, 180 ngày;
trung bình (ĐLC)
Điểm CHA2DS2-VASc, 180
ngày; trung bình (ĐLC)
Điểm HASBLED, 180
ngày; trung bình (ĐLC)
Giảm liều %

Coleman CI et al, presented at ESC 2016

Warfarin
(n=15,679)
9,674 PYs
69.90 (11.30)

55.3

55.2

1.85 (1.05)

1.85 (1.05)

3.34 (1.33)

3.35 (1.30)

1.55 (0.70)

1.55 (0.69)

10.3

NA