TỔNG QUAN VỀ CÁC ĐÍCH CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ CÁC NGHIÊN CỨU VỀ CÂY CHUỐI TIÊU (MUSA PARADISIACA L)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ ĐÔNG
TỔNG QUAN VỀ CÁC ĐÍCH CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
VÀ CÁC NGHIÊN CỨU VỀ CÂY CHUỐI TIÊU (MUSA PARADISIACA L)

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI, NĂM 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ ĐÔNG
TỔNG QUAN VỀ CÁC ĐÍCH CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
VÀ CÁC NGHIÊN CỨU VỀ CÂY CHUỐI TIÊU (MUSA PARADISIACA L)

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

CHUYÊN NGÀNH: HÓA SINH DƯỢC
Mã số: 62 72 04 08

HÀ NỘI, NĂM 2016

MỤC LỤC

TRANG


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT


TT

VIẾT TẮT

TÊN ĐẦY ĐỦ


1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11

12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37

DPP-4
LXR
Akt

AMPK
ARB
CXCL
Db/db
ĐTĐ
ECLIA
F1,6BPase
FDA
FFA
G6Pase
GDH
GIP
GK
GLP-1
GLUT
GOD
GP
GOAT
GPR
GSK-3
HbA1c
HDACs
HMGB1
HOMA
IKK
IL
IR
IRS
ISI
JNK

LDL
LPS
MAPK
MCP-1

Dipeptidyl peptidase-4
Liver X receptor
The serine/threonine kinase
AMP-activated protein kinase
Angiotensin receptor blocker
Chemokine Ligand ()
Diabetes
ĐTĐ
Electro Chemiluminessance Immuno Assay),
Fructose-1,6-biphosphatase
Food and Drug Administration
Free fatty acids
Glucose 6 phosphatase
Glucose dehydrogenase
Glucose-dependent insulinotropic polypeptide
Glucokinase
Glucagon-like peptide 1
Glucose-transporter
Glucose oxidase
Glycogen phosphorylase
ghrelin O-acyltransferase
G protein-coupled receptors
Glycogen synthase kinase-3
hemoglobin A1c
Histone deacetylase

High-mobility-group 1
Homeostasis Model Assessment
Inhibitory κB kinase
Interleukin
Insulin receptor
Insulin receptor substrate
(insulin sensitivity index
Jun N-terminal kinase
Low dentist cholesterol
Lipopolysaccharide
Mitogen –activated protein kinase
Monocyte chemoattractant protein-1


38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52

MDA – GSH
miRNA
MyD88
NF-κB
NOD
OB/OB
PI3
POD
PPAR
PTP1B
QUICKI
RAGE
ROS
STZ
TLR6

Oxidative stress markers
MicroRNA
Myeloid differentiation factor 88
Nuclear factor κB
nonobese diabetic
Obese
Phosphatidylinositol 3
Peroxydase
Peroxisome proliferator-activated receptors
protein-tyrosine phosphatase 1B
Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
Receptor for AGEs
Reactive oxygen species
Streptozocin

Toll-like receptor-6

DANH MỤC HÌNH
TT

Hình

Trang


1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ 1
Hình 1.2. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ 2
Hình 2.1. Cơ chế bài tiết insulin
Hình 2.2. Sự chia cắt phân tử proglucagon tại tế bào alpha và tế bào L
Hình 2.3. Sự truyền tín hiệu thông qua receptor liên kết với protein G
Hình 2.4. Ảnh hưởng của insulin lên chuyển hoá glucose
Hình 2.5. Vai trò sinh lý của GLUT4
Hình 2.6. Vai trò của G6Pase trong chuyển hóa glucose
Hình 2.7. Vai trò của F1,6Bpase trong quá trình chuyển hóa glucose
Hình 2.8. Vai trò của GP trong quá trình tân tạo glucose
Hình 2.9. Vai trò sinh lý của glucosekinase
Hình 2.10. Con đường truyền tín hiệu của insulin
Hình 2.11. Chuỗi truyền tín hiệu của IP3 và Akt trong chuyển hóa
glucose
Hình 2.12. Vai trò sinh lý của AMPK
Hình 2.13. Cơ chế truyền tín hiệu của PPAR
Hình 2.14. Vai trò điều hòa âm tính của PTP-1B với hoạt động của
insulin và leptin ở tế bào đích
Hình 2.15. Sự truyền tin của insulin và hoạt động của GSK-3
Hình 2.16. Vai trò của HDACs trong đái tháo đường
Hình 2.17. Vai trò của glucagon trong chuyển hóa glucose

Hình 3.1. Cây chuối tiêu (Musa paradisiaca L.)

3
5
7
9
11

14
15
16
17
18
19
19
21
22
23
24
25
26
27
36


ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh nội tiết đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose máu
kèm theo nhiều biểu hiện rối loạn chuyển hoá. Hậu quả của sự tăng glucose máu là những
biến chứng nghiêm trọng có thể đe dọa đến tính mạng của người bệnh. Theo nghiên cứu của
Hiệp hội ĐTĐ Quốc tế, năm 2015 số lượng bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ là 415 triệu người,
chiếm 8,8% dân số thế giới và vẫn tiếp tục gia tăng mạnh, ước tính đến năm 2040 có khoảng
642 triệu người mắc bệnh ĐTĐ. Sự gia tăng đột biến về tỷ lệ người mắc bệnh ĐTĐ hiện nay
đang là một gánh nặng cho ngành y tế. Chi phí để quản lý, chăm sóc và điều trị bệnh rất tốn
kém. Theo công bố của tổ chức y tế thế giới, chi phí trực tiếp mỗi năm cho bệnh nhân ĐTĐ
ước tính khoảng 673 tỷ đô la, chiếm khoảng 16,2% ngân sách chăm sóc sức khoẻ của thế giới
[85].
Trong những năm qua, số nghiên cứu về đái tháo đường đã tăng lên nhanh chóng. Sự ra
đời của các thuốc mới và ứng dụng trong điều trị cho phép thầy thuốc cũng như bệnh nhân có

nhiều sự lựa chọn hơn. Các thuốc điều trị đái tháo đường đang được sử dụng đã cho thấy
những hiệu quả nhất định [32], [178]. Tuy nhiên, hiệu quả lâu dài trong việc ngăn ngừa các
biến chứng của đái tháo đường thông qua kiểm soát glucose máu vẫn hạn chế, đồng thời
những phản ứng bất lợi khi sử dụng thuốc vẫn là một vấn đề đáng lưu ý [165]. Do đó, một
trong những mối quan tâm hàng đầu của các nhà khoa học hiện nay là việc tìm ra những
thuốc mới điều trị đái tháo đường, dựa trên sự khám phá các đích tác dụng mới, nhằm nâng
cao hiệu quả điều trị đái tháo đường, đồng thời giảm được những phản ứng bất lợi. Kế thừa
nền y học cổ truyền của dân tộc để từ đó nghiên cứu, sản xuất ra các loại thuốc có nguồn gốc
từ thảo dược thiên nhiên hiệu quả và an toàn cao đang là hướng lựa chọn hợp lý để giải quyết
vấn đề này [6]. Từ hướng nghiên cứu đó, đã có nhiều loại thảo dược được nghiên cứu và
chứng minh tác dụng hạ glucose máu như: dây đau xương, chè xanh, thổ phục linh... [4],[5],
[9].
Cây Chuối tiêu (Musa paradisiaca L) được biết đến như một loại thực phẩm và cũng
là một vị thuốc. Theo y học cổ truyền, quả chuối tiêu xanh chữa tiêu chảy, kiết lỵ. Chuối tiêu
chín chữa nhuận tràng, táo bón, vỏ quả chuối tiêu chữa lỵ, đau bụng bằng cách sắc uống hoặc
sắc lấy nước rửa chỗ mẩn ngứa, lở loét, bột quả chuối tiêu xanh phòng loét dạ dày, vỏ quả
chuối tiêu có tác dụng làm săn se diệt nấm, nhựa quả chuối tiêu xanh chữa hắc lào, lá chuối
tiêu non giã nát cầm máu vết thương làm dịu vết bỏng. [2]... Nhiều bộ phận của cây chuối
tiêu đã được nghiên cứu và chứng minh tác dụng chữa bệnh [74], [126], [171]. Theo kinh
nghiệm dân gian của đồng bào dân tộc thiểu số phía bắc Việt Nam và một số quốc gia trên thế
giới [62], phần thân chuối ép lấy nước uống để điều trị ĐTĐ, kết quả hạ glucose máu rất tốt.
Tuy nhiên, cho đến thời điểm này chưa có tài liệu khoa học của Việt Nam nghiên cứu về tác
dụng sinh học của thân cây chuối tiêu. Hiện nay, trên thế giới có một vài nghiên cứu về tác
dụng chữa ĐTĐ của thân cây chuối tiêu nhưng chỉ mới ở mức độ sàng lọc, kết quả chưa
8


thống nhất, chưa có một nghiên cứu có hệ thống nào đánh giá được tác dụng và cơ chế tác
dụng hạ glucose máu của dược liệu này [171]. Để có những bằng chứng khoa học về tác dụng
và cơ chế tác dụng của thân cây chuối tiêu trong điều trị ĐTĐ chúng tôi tiến hành tìm hiểu

các đích tác dụng của thuốc điều trị ĐTĐ và các nghiên cứu về cây chuối tiêu để từ đó có
những định hường nghiên cứu cho luận án “Nghiên cứu tác dụng và cơ chế tác dụng của
thân cây chuối tiêu (Musa paradisiaca. L) trong điều trị ĐTĐ trên thực nghiệm”. Xuất
phát từ các lý do nêu trên tiểu luận tổng quan được thực hiện với 2 mục tiêu:
1. Tìm hiểu tổng quan về các đích của thuốc điều trị ĐTĐ.
2. Tìm hiểu về các nghiên cứu trong và ngoài nước về cây chuối tiêu trong điều trị ĐTĐ trên
thực nghiệm.

9


1. BỆNH SINH CỦA BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

10


1.1. Bệnh sinh của ĐTĐ typ 1
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 1
Khởi động

- Di truyền
- Môi trường
- Di truyền + môi trường + miễn dịch
Phơi nhiễm

Chết tế bào beta
Chết TB beta

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ 1[]
ĐTĐ typ 1 là tình trạng thiếu insulin tuyệt đối do tế bào beta của đảo tụy bị tổn thương

gây nên [39], [86]. Hầu hết các trường hợp ĐTĐ typ 1 là hậu quả của sự phá hủy tế bào beta
đảo tụy tự miễn gây thiếu hụt không hồi phục nồng độ insulin trong máu [70].
Bệnh sinh của ĐTĐ typ 1 đầu tiên phải kể đến di truyền có liên quan chặt chẽ với yếu
tố kháng nguyên bạch cầu người (human leucocyte antigen -HLA). HLA là những phân tử
nằm trên bề mặt các tế bào trình diện kháng nguyên (MHC [29]. Các cá thể có kiểu gen chứa
2 tập hợp gen này có nguy cơ mắc ĐTĐ typ 1 cao nhất và khởi phát bệnh từ rất sớm. Có
nhiều giả thiết cho rằng các tập hợp gen HLA nguy cơ cao nói trên có vai trò trình diện những
đoạn peptid đặc hiệu của tiểu đảo tụy cho lympho T. Gen có vai trò quan trọng thứ hai trong
các yếu tố di truyền liên quan đến bệnh ĐTĐ typ 1 là gen mã hóa insulin nằm trên nhiễm sắc
thể số 11. Đầu 5’ của gen này có các đoạn polynucleotid lặp lại. Các nghiên cứu cho thấy độ
dài của các đoạn lặp này sẽ quyết định nguy cơ mắc ĐTĐ typ 1. Các đoạn lặp có độ dài càng
lớn thì nguy cơ mắc ĐTĐ càng thấp và ngược lại [29]. Trong thực tế, nguyên nhân liên quan
đến gen mã hóa insulin chiếm 10% tổng số các trường hợp nhạy cảm về di truyền của bệnh
ĐTĐ typ 1 [78],[135]. Các nghiên cứu sàng lọc về di truyền học đã chỉ ra ít nhất 15 vị trí gen
khác liên quan đến bệnh ĐTĐ typ 1 [57], trong đó, có 2 gen liên quan tới cơ chế hoạt hóa
lympho T. Đó là gen mã hóa kháng nguyên lympho T gây độc tế bào (CTLA-4), thuộc nhiễm
sắc thể số 2 và gen mã hóa lymphoid tyrosine phosphatase (PTPN22), được biểu thị đặc hiệu
ở tế bào lympho T [95].
11


Yếu tố thứ hai phải kể đến trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 1 là sự tác động của
môi trường. Một trong những yếu tố môi trường được chứng minh có liên quan đến bệnh
ĐTĐ là virus. Sở dĩ nhiễm virus được coi là nhân tố quan trọng trong các nguyên nhân gây
ĐTĐ typ 1 ở người vì tỉ lệ phát bệnh tăng theo mùa, đặc biệt trong mùa có dịch cúm. Mặc
khác, từ tiểu đảo tụy của một số bệnh nhân ĐTĐ typ 1 tử vong do nhiễm toan ceton, người ta
đã phân lập được virus Coxsacki loại B4. Khi tiến hành gây nhiễm với virus Coxsacki ở động
vật thí nhiệm cho thấy tế bào beta bị nhiễm virus và xuất hiện ĐTĐ ở những động vật này
[65].
Cuối cùng là sự kết hợp của 3 yếu tố: di truyền, môi trường và miễn dịch: sau khi xuất

hiện các yếu tố khởi phát của môi trường, hiện tượng thâm nhiễm đảo tụy ở các cá thể nhạy
cảm về di truyền với bệnh bắt đầu xảy ra ở tế bào beta, từ đó sẽ tiếp tục dẫn đến quá trình phá
hủy của toàn bộ tiểu đảo tụy. Tế bào beta có thể bị phá hủy bởi 2 cơ chế:
Các lympho T hiệu ứng giải phóng các hạt chứa perforin vào tế bào đích. Cơ chế này
cần có sự liên kết giữa receptor của lympho T đặc hiệu với tự kháng nguyên và phức hợp hòa
hợp tổ chức của tế bào đích.
Cơ chế làm chết tế bào beta theo chương trình (apoptosis) thông qua Fas (CD95) và
FasL (CD95L). Cơ chế này không cần sự liên kết giữa receptor của tế bào T với phức hợp hòa
hợp tổ chức [78].
Sau khi “khởi động”, một loạt phản ứng miễn dịch sẽ diễn ra: các tiểu đảo tụy bị thâm
nhiễm bởi các tế bào đơn nhân, các đại thực bào và tế bào lympho T độc (quá trình thâm
nhiễm này được gọi là viêm tiểu đảo tụy). Ở giai đoạn này, trong huyết thanh người bệnh xuất
hiện rất nhiều kháng thể kháng tiểu đảo tụy, đây gọi là giai đoạn tiền ĐTĐ typ 1. Tế bào beta
bị tổn thương làm cho quá trình sản xuất insulin giảm dần, cho đến khi nồng độ insulin không
đủ để duy trì nồng độ glucose trong máu ở mức bình thường, bệnh ĐTĐ thật sự sẽ xuất hiện
[36].
1.2. Bệnh sinh của ĐTĐ typ 2
ĐTĐ typ 2 thuộc bệnh rối loạn chuyển với đặc hóa đặc điểm là tăng glucose máu mạn
tính với sự đề kháng insulin ở mô đích [1],[86].
- Hiện tượng kháng insulin
Kháng insulin là tình trạng giảm hoặc làm mất tính nhạy cảm của cơ quan đích với
insulin [1]. Insulin sau khi được tiết ra từ tế bào β đảo tụy, gắn với tiểu đơn vị α của insulin
receptor (IR), thông tin sẽ được truyền qua màng tế bào tới vùng bào tương của các tiểu đơn
vị β, vùng này có hoạt tính tyrosin kinase nội tại. Tiểu đơn vị β tự phosphoryl hoá tại các đuôi
tyrosin gây ra hàng loạt các phản ứng trong tế bào thể hiện trong hình 1.2

12


Cơ

Gan
Tăng phosphoryl hóa serin
Giảm phosphoryl hóa tyroxin

Giảm phosphoryl hóa tyroxin / IRS1 và IRS2

giam
Sự phosphoryl hóa tyroxin

Nồng độ glucose

FFA

Nồng độ glucose

FFA

Hình 1.2. Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2
Trong thực tế, hiện tượng kháng insulin đã được chứng minh theo các cơ chế sau: Bất
hoạt insulin receptor (IR) thông qua tăng hoạt tính của các enzym khử phosphoryl của tyrosin
trong con đường truyền tin nội bào của insulin. Một số enzym đã được nghiên cứu như các
protein tyrosin phosphatase (PTP) trong đó chủ yếu là PTP1B. PTP1B có trong lưới nội chất
và trong tế bào mô đích của insulin với tác dụng tăng hoạt tính các enzym khử phosphoryl (ức
chế quá trình phosphoryl hoá) của tyrosin trong IR và trong insulin receptor substrate (IRS)
do đó giảm tính nhạy cảm của insulin trên tế bào [37], [73]. Sự gia tăng phosphoryl hoá các
phân tử serin hoặc threonin không những làm giảm khả năng hoạt hoá IP3 mà còn làm giảm
quá trình phosphoryl hoá tyrosin của insulin receptor, tăng thoái hoá IRS do đó làm giảm tác
dụng của IRS và tăng kháng insulin [41], [58]. Bất hoạt IP3 thông qua ức chế tiểu đơn vị điều
hoà ngược p85 nằm trên IP3K: Sự thể hiện quá mức dạng hoạt động p100 trên PI3K hoặc

kích thích quá mức Akt đều ức chế p85 làm giảm tác dụng sinh học của insulin [114].
Yếu tố quan trọng làm gia tăng tình trạng kháng insulin là thừa cân, béo phì [160].
Theo Venables, khoảng 80% bệnh nhân ĐTĐ typ 2 liên quan đến béo phì và lối sống ít vận
động [169]. Theo báo cáo của trung tâm kiểm soát và phòng bệnh Mỹ, khoảng 55% bệnh
nhân ĐTĐ đồng thời mắc béo phì, 85% bệnh nhân ĐTĐ bị thừa cân. Một trong các nguyên
nhân gây béo phì là do chế độ ăn nhiều chất béo và ít vận động. Ở những bệnh nhân béo phì,
nồng độ acid béo tự do (FFA) tăng cao cạnh tranh với glucose trong chuyển hóa tại cơ vân,
gia tăng FFA gây rối loạn sử dụng glucose ở ngoại biên. FFA còn có vai trò trong việc điều
hòa, phóng thích glucose ở gan và góp phần làm kháng insulin ở gan trên người béo phì. Sự
gia tăng FFA gây đề kháng insulin [86].
- Hiện tượng bù và sự suy kiệt tiếp theo của tế bào beta
13


Tình trạng kháng insulin làm giảm tác dụng điều hòa chuyển hóa của insulin ở các mô
đích, với biểu hiện rõ ràng nhất là sự tăng glucose máu. Khi nồng độ glucose máu cao sẽ kích
thích tế bào beta của đảo tụy tăng tiết insulin. Bên cạnh đó, các yếu tố nguy cơ còn có tác
động trực tiếp đến tế bào beta. Sự kết hợp của hai tác động này đôi khi dẫn đến hiện tượng
kích thích quá mức tế bào beta, sau một thời gian sẽ dẫn đến sự suy giảm của tế bào beta.
Ngoài ra, nồng độ FFA và glucose trong máu tăng làm tăng chuyển hoá tại ty thể, tăng các
gốc tự do gây gia tăng tình trạng viêm. Mặt khác, tăng tổng hợp insulin ở tế bào beta gây ra
hiện tượng stress lưới nội chất. Cả hai nguyên nhân này đều dẫn đến sự chết theo chương
trình của tế bào beta. Ở giai đoạn này, sự sản xuất và bài tiết insulin ở tụy giảm đi kèm theo
hiện tượng kháng insulin sẵn có làm tình trạng mất kiểm soát nồng độ glucose máu tiếp tục
xấu đi kèm theo nhiều biến chứng nghiêm trọng [86].
2. CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
2.1. Các đích làm tăng sản xuất insulin
2.1.1. Cơ chế bài tiết insulin
Sự bài tiết insulin được khái quát (hình 2.1), theo đó sự tiết insulin phụ thuộc vào các
yếu tố sau: Kênh KATP, các incretin, Receptor của protein G, Glucose kinase, CXC

Chemokine Ligand , Ghrelin, biểu hiện gen mã hóa insulin Quá trình bài tiết insulin được
khái quát theo hình 1.1. Trong đó đặc biệt quan trọng là kênh K + phụ thuộc ATP (kênh
K+ATPase, KATP) ở những tế bào beta tiết insulin. Sự tăng các cơ chất có khả năng oxi hóa là
glucose và G6P làm tăng sản xuất ATP trong tế bào, dẫn tới tăng tỉ lệ ATP/ADP, làm ức chế
kênh KATP. Sự ức chế kênh KATP làm giảm K+ nội bào và gây khử cực màng tế bào, dẫn tới mở
kênh Ca2+. Ca2+ nội bào có hoạt tính như một chất kích thích tiết insulin, tăng giải phóng
insulin từ các túi nội bào ra khỏi tế bào beta [32].

14


R. của Protein G

Incretin

Insulin chứa
trong các bọc

Hình 2.1. Cơ chế bài tiết insulin [].
2.1.2. Các đích tác dụng liên quan đến sự tăng sản xuất insulin
2.1.2.1. Kênh KATP
Kênh KATP ở những tế bào beta tiết insulin là một protein xuyên màng gồm 4 tiểu đơn vị
KIr 6.2 và 4 tiểu đơn vị Sur1. Cả 2 loại tiểu đơn vị đều chứa những phần gắn với các chất
điều hòa hoạt động của kênh. Do đó, kênh K ATP là một đích tác dụng quan trọng của những
thuốc ĐTĐ theo cơ chế tăng tiết insulin từ tế bào beta hiện đang được sử dụng rộng rãi.
Những thuốc này bao gồm các nhóm sulfonylure và meglitinid [32]. Khi làm giảm nồng độ
K+, gây khử cực màng và mở kênh Ca 2+ phụ thuộc điện thế. Kết quả là làm tăng giải phóng
insulin từ tế bào beta. Với cơ chế tác dụng đó, các thuốc này được dùng trong ĐTĐ typ 2, khi
tuỵ vẫn còn khả năng bài tiết insulin [31]. Trong số các thuốc làm tăng sản xuất insulin ở tuỵ,
nhóm sulfonylure là thuốc điển hình nhất và được sử dụng rộng rãi. Ngoài các sulfonylurea,

có 2 hoạt chất mới cũng đã được đưa vào sử dụng. Đó là 2 dẫn chất thuộc nhóm meglitinid là
repaglinid và nateglinid. Hai chất này có cùng cơ chế tác dụng, kiểu tác dụng và tác dụng phụ
như sulfonylurea. Sự khác biệt của các thuốc trên so với các sulfonyure ở vị trí gắn với Sur,
tạo nên sự khác biệt về dược lý, do đó tạo tác dụng nhanh hơn đồng thời thời gian bán thải
cũng ngắn hơn. Trong nhóm này riêng nateglinid có tỷ lệ tai biến tụt glucose máu thấp nhất.
Trong thực tế lâm sàng, các thuốc làm tăng sản xuất insulin có thể dùng đơn độc hoặc phối
hợp với insulin để mang lại hiệu quả điều trị tốt nhất cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [32].
2.1.2.2. Các đích liên quan đến incretin
Những kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch đã chứng tỏ tác động của glucose tại tụy không
phải là yếu tố duy nhất gây tăng tiết insulin. Nghiên cứu của M. Nauck cho thấy đáp ứng
insulin với glucose đường uống vượt xa so với glucose đưa vào bằng đường tiêm tĩnh mạch,
hiện tượng này gọi là hiệu ứng incretin (incretin effect). Hiệu ứng này đã được định lượng khi
so sánh lượng insulin và peptid C đáp ứng với glucose khi dùng đường uống và đường tiêm
15


tĩnh mạch, kết quả là hơn 70% lượng insulin tiết ra để đáp ứng lại glucose đường uống là do
hiệu ứng incretin [124].
Một số hormon được phân lập từ ruột đã được chứng minh là có thể gây ra hiệu ứng
incretin, gọi chung là các hormon incretin. Trong số đó, hai incretin quan trọng nhất là
glucose-dependent insulinotropic peptid (GIP) và glucagon-like peptid (GLP)-1. Đây là hai
hormon có tác dụng tăng sinh và hoạt hóa insulin. Tác dụng của hai hormon này trên sự
chuyển hóa glucose đã được chứng minh bằng nhiều thử nghiệm [124].
a) Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)
GIP được tiết ra từ tế bào K ở vùng giữa của hỗng tràng khi có tín hiệu hấp thu
carbohydrat và lipid ở tá tràng. Những nghiên cứu trên người và động vật cho thấy tác dụng
tăng sinh và hoạt hóa insulin của GIP là để đáp ứng lại mức glucose máu cao. GIP không ức
chế tiết glucagon mà trên thực tế trong tình trạng glucose máu bình thường, nó còn kích thích
tiết glucagon. GIP kích thích các con đường truyền tín hiệu qua trung gian PKA/AMP,
MAPK, PI3K/PKB theo cơ chế phụ thuộc insulin và phụ thuộc liều dùng. Do đó GIP làm

tăng sinh và tăng tỉ lệ sống sót của tế bào beta. GIP không có tác dụng trên tốc độ rỗng của dạ
dày, các thuốc tác dụng trên đích này hầu như không còn được sử dụng [185].
b) Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
GLP-1 là một hormon tách ra từ phân tử proglucagon nhờ các enzym prohormon
convertase-1 và -3. Proglucagon là một tiền hormon gồm 160 acid amin, có chủ yếu ở tế bào
alpha của tụy và tế bào L, một loại tế bào nội tiết có nhiều ở hồi tràng và kết tràng. Gần đây
GLP-1 còn được chứng minh là có ở các dòng tế bào nội tiết GLUTag, STC-1 ở ruột. Tại tế
bào alpha và tế bào L có những dạng enzym convertase đặc trưng khác nhau, quyết định sự
chia cắt thành các loại hormon khác nhau từ phân tử proglucagon ban đầu, gọi chung là các
peptid có nguồn gốc từ proglucagon (PGDPs) (Hình 2.2).

Tế bào Alpha

Tế bào L

Hình 2.2. Sự chia cắt phân tử proglucagon tại tế bào alpha và tế bào L [170]
16


Nhiều nghiên cứu trên cả người và động vật đã chứng tỏ rằng GLP-1 có thể thúc đẩy sự
sinh trưởng và phân chia tế bào beta, tăng tỉ lệ sống sót và tăng hình thành mô mới. [90],
[162]. Ngoài tác dụng chủ yếu của GLP1 trên tế bào beta, GLP-1 cũng biểu hiện nhiều tác
dụng ngoài tụy khác. Một số nghiên cứu về hoạt động của GLP-1 đã chỉ ra rằng tiêm hoặc
tiêm truyền GLP-1 sẽ ức chế đáng kể nhu động của dạ dày, giảm tốc độ rỗng dạ dày dẫn tới
chậm hấp thu các chất dinh dưỡng sau bữa ăn. Trên gan, GLP-1 có tác dụng làm giảm lượng
glucose hình thành tại gan do làm giảm sinh tổng hợp glucose và tăng sinh tổng hợp glycogen
[182].
c) Receptor TAS2R38
Receptor TAS2R38 là một protein trong cơ thể người, được mã hóa bởi gen TAS2R38.
Là một thụ thể giúp cơ thể nhận biết được vị đắng. Receptor TAS2R38 có vai trò kích thích

sản xuất GLP 1 từ tế bào L, một loại tế bào nội tiết có nhiều ở hồi tràng và kết tràng. Nghiên
cứu thử nghiệm in vitro kết quả cho thấy thụ thể TAS2R38 đóng một vai trò quan trọng trong
việc sản xuất GLP-1 từ tế bào L.
Thử nghiệm trên chuột đực BALB/c 6-8 tuần tuổi với chất chủ vận của TAS2R38 (PTUcellulose). Kết quả của nghiên cứu này chỉ ra rằng kích hoạt TAS2R38 làm tăng sản xuất GLP
-1. Các chất kích hoạt sử dụng trong nghiên cứu là các thành phần có vị đắng (an toàn) của
thực phẩm có thể kích hoạt thụ thể TAS2R38 có thể trở thành ứng cử viên điều trị ĐTĐ trong
tương lai [83].
d) Các chất tương tự GLP-1
Mặc dù GLP-1 có nhiều tiềm năng trong điều trị ĐTĐ, nhưng lại bị bất hoạt rất nhanh
chóng bởi DPP-4. Tuy nhiên, những chất tương tự GLP-1 là exenatid và liraglutid không bị
bất hoạt bởi DPP-4 và do đó chúng có những tác dụng sinh lý như một chất chủ vận trên
receptor của GLP-1. Hiện nay, hai hợp chất này đã được FDA phê duyệt để điều trị bệnh
ĐTĐ là Exenatid và Liraglutid [68].
Ngoài exenatid và liraglutid, hiện nay có nhiều chất cấu trúc tương tự GLP-1 khác đang được
nghiên cứu và thử nghiệm như: Taspoglutid, Albiglutide [68] .
e) Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)
Như đã nói ở phần trước, các incretin mặc dù có nhiều tiềm năng trong điều trị ĐTĐ
nhưng không thể duy trì được những tác dụng sinh lý của mình, vì khi đã vào vòng tuần hoàn,
các incretin bị thoái hóa rất nhanh bởi enzym dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) [105]. Quá trình
phân cắt các incretin bởi DPP-4 diễn ra rất nhanh, do đó thời gian bán hủy của các incretin
nội sinh là rất ngắn, với GIP là 5-7 phút, còn với GLP-1 chỉ vào khoảng 1 đến 2 phút [68],
[66].
Sự ức chế DPP-4
Các incretin và DPP-4 có tác dụng sinh lý liên quan mật thiết với nhau đồng thời những
tác dụng sinh lý đó có tiềm năng rất lớn để trở thành các đích tác dụng mới trong điều trị
ĐTĐ. Do đó, hiện nay có một phương hướng mới để điều trị bệnh ĐTĐ, gọi là phương thức
17


điều trị dựa trên incretin (incretin-based therapy), trong đó GLP-1 và DPP-4 là các đích mang

tính chiến lược. Phương thức điều trị này bao gồm các chất tương tự GLP-1 (chủ vận trên
GLP-1R) như exenatid, liraglutid; các chất ức chế DPP-4 bao gồm sitagliptin, vildagliptin,
Alogliptin, Linagliptin và Saxagliptin[155]. Ngoài ra còn nhiều hợp chất khác thuộc hai
nhóm điều trị này hiện nay đang được nghiên cứu và phát triển trong lâm sàng [179], [92],
[112].
2.1.2.3. Các receptor liên kết với protein G
Protein G nằm sát bên trong màng tế bào, có liên quan đến sự truyền tín hiệu hóa học
từ bên ngoài tế bào và gây ra những thay đổi bên trong tế bào. Các protein G nhận và truyền
tín hiệu từ các hormon, các chất trung gian dẫn truyền thần kinh và các chất truyền tín hiệu
khác để từ đó điều hòa hoạt động của các enzym chuyển hóa, các kênh ion, các chất vận
chuyển và các phần khác của bộ máy tế bào, sự vận chuyển và bài tiết, và do đó chúng điều
hòa nhiều chức năng, quá trình của cơ thể [104].

Hình 2.3. Sự truyền tín hiệu thông qua receptor liên kết với protein G [130].
Nghiên cứu của Brian cho thấy trong các protein G thì, Gα s, Gαq có tác dụng kích thích
bài tiết insulin và Gαi thì ức chế còn Gα12/13 chưa có cơ chế rõ ràng liên quan đến việc ức chế
hay kích thích bài tiết insulin [42].
- GPR119 và các chất chủ vận trên GPR119
GPR119 là một receptor thuộc nhóm A trong các receptor liên kết với protein G. Có tác giả
gọi là receptor gây tăng tiết và hoạt hóa insulin phụ thuộc glucose (GDIR) [100]. Ở người và
loài gặm nhấm, GPR119 phân bố ở một phạm vi khá hẹp, tập trung ở tụy và những tế bào L ở
ruột, ngoài ra còn thấy ở một số vùng não với mật độ thấp. Ở tụy của loài gặm nhấm,
GPR119 phân bố chủ yếu trên các tế bào beta tiết insulin, mật độ của nó đặc biệt tăng lên ở
những dòng tế bào insulinoma (một loại khối u tuyến tụy có nguồn gốc từ các tế bào beta)
như HIT-T15, NIT-1 và MIN6 [153]. Ở những tế bào có mật độ GPR119 cao, nồng độ AMP
vòng nội bào cao hơn mức bình thường, điều này chứng tỏ có khả năng GPR119 liên kết với
protein Gs. Trong nhiều nghiên cứu, các chất chủ vận trên GPR119 cũng được ghi nhận là làm
tăng AMP vòng, kích thích adenylyl cyclase và hoạt hóa protein kinase A ở những tế bào có
GPR119 tự nhiên hoặc tái tổ hợp [44, 143].
18

Các chất chủ vận trên GPR119 làm tăng tiết insulin khi có mặt glucose theo một cơ
chế gần giống với GLP-1, đó là liên kết với protein Gα s trong tế bào beta, làm tăng AMP
vòng [44]. Nghiên cứu của Soga (2005) đã chứng minh rằng oleyl-LPC làm tăng GSIS cả ở tế
bào đảo tụy và đặc biệt là dòng tế bào NIT-1 thuộc các tế bào beta đảo tụy [153]. Chu (2007)
đã sử dụng một chất chủ vận trên GPR119 là AR231453 và thấy sự tăng GSIS ở các tế bào
insulinoma dòng HIT-T15[44]. GPR119 làm tăng tiết GLP-1 và GIP từ các tế bào ruột. Một
số chất chủ vận phân tử nhỏ của GPR119 được chứng tỏ là có tác dụng làm tăng AMP vòng
và kích thích tiết GLP-1 từ các thế bào dòng GLUTag (một dòng tế bào được chứng minh là
có khả năng tiết GLP-1 như tế bào L). Khi sử dụng các chất chủ vận này, nồng độ GLP-1
trong huyết thanh của loài gặm nhấm tăng lên nhanh chóng. Rất nhiều chất chủ vận trên
GPR119 đã được nghiên cứu tổng hợp và đang tiến hành thử nghiệm lâm sàng pha I và II. Từ
các thuốc đang được tiến hành thử nghiệm các công ty dược phẩm đã tiến hành nghiên cứu
thay thế các nhóm thế và đã tổng hợp ra được 76 dẫn chất khác nhau và tiến hành thử nghiệm
và các kết quả về EC 50 đã được công bố [100].
- Receptor của acid béo
Các acid béo tự do (FFA) có ảnh hưởng quan trọng đến hoạt động của insulin ở tế bào
gan và cơ. Những bất thường liên quan tới FFA có thể gây ra sự kháng insulin và suy giảm
chức năng tế bào beta. Nồng độ cao FFA gây ảnh hưởng lớn đến cơ chế truyền tin của insulin
ở tế bào đích, làm giảm sử dụng glucose, giảm tổng hợp glycogen và sự thoái hóa glucose
(hình 1.3). Tuy nhiên bên cạnh đó, FFA có vai trò quan trọng đối với chức năng tế bào beta,
tác động tới sự tiết insulin do kích thích của glucose (GSIS). Cơ chế tác động lên GSIS của
FFA có thể là trung gian qua các receptor màng tế bào. GPR40 là họ các receptor của FFA,
thuộc nhóm A trong các recetor liên kết với protein G. Họ này bao gồm các receptor GPR40,
GPR41, GPR42, GPR43, và gần đây một số nghiên cứu cũng xếp GPR120 vào trong họ này.
Trong đó GPR40 và GPR120 được cho là có tiềm năng lớn để trở thành đích tác dụng của
thuốc chữa đái tháo đường [93].
Nghiên cứu của Steven M. Sparks đã chứng minh được chất chủ vận GPR120 là
GSK137647A có tác dụng làm tăng nồng độ calci nội bào. Với nồng độ 100µM nồng độ

GLP-1 lên trên 60% trong khi nhóm chứng không sử dụng chất chủ vận nồng độ GLP-1
khoảng 37% [157]. Tongxing Song và cộng sự (2016) đã nghiên cứu chất chủ vận chọn lọc
GPR120 có tên là TUG -89 trên dòng tế bào 3T3-L1, kết quả TUG -89 tăng tổng hợp
triglyceride, giảm sự phá hủy của tế bào beta và tăng hoạt hóa ERK [167].
2.1.2.4. CXC Chemokine Ligand (CXCL)
Chemokine CXC là các thụ thể của protein G, có trên màng tế bào, cùng với các
cytokine tạo ra các phản ứng viêm. Có bảy thụ thể chemokine CXC đã được phát hiện ở
động vật có vú. Nhiều nghiên cứu đã cho rằng các thụ thể chemokin CXCR3, CXCR5,
CXCR6 và CXCR7, CXCR13 là yếu tố quyết định trong bệnh ĐTĐ typ 1, đặc biệt trong việc
liên quan đến các bệnh tự miễn và sự phá hủy của tế bào beta. Trong đó mức độ lưu hành
19


CXCL10 (phối tử của CXCR3) và CXCL 13 (Phối tử là CXCR5) cao ở những bệnh nhân
ĐTĐ typ 1, và điều này cho thấy CXCL10 đó có thể là một dấu hiệu chẩn đoán của bệnh
ĐTĐ typ 1. Ức chế CXCL10 / CXCR3 là một chiến lược tiềm năng để điều trị ĐTĐ typ 1.
Những nghiên cứu đã được thực hiện trong điều chỉnh hoặc chẹn thụ thể chemokin CXCR5,
CXCR6 và CXCR7 trong thực nghiệm nhằm thiết lập mối liên quan giữa các thụ thể
chemokin và các cytokine với sinh bệnh học của ĐTĐ typ 1[133].
CXCL 10 là một yếu tố gây nên bệnh tự miễn, tiêu diệt tế bào beta tạo nên ĐTĐ typ 1
phụ thuộc insulin. Các nghiên cứu đã chứng minh được CXCL 10 có nồng độ cao trong bệnh
nhân ĐTĐ typ 1. pCAGGS-CXCL10 là một thuốc mới đang được nghiên cứu thử nghiệm với
vai trò trung hòa CXCL 10 trên chuột NOD dẫn đến tăng sinh tế bào beta, cải thiện tình trạng
bị phá hủy của tế bào beta trên chuột ĐTĐ typ 1[133].
2.1.2.5. Ghrelin
Ghrelin là một peptid gồm 28 acid amin phân bố chủ yếu ở dạ dày, ngoài ra còn có ở tụy,
não, tuyến yên, thận, phổi, tim và nhau thai. Ghrelin đóng vai trò trong nhiều chức năng của
cơ thể, bao gồm điều hòa sự tiết hormon GH, chức năng tim mạch, điều hòa nhu cầu thức ăn
của cơ thể, nhu động ruột và sự tiết dịch ở dạ dày [30],[172]. Tuy nhiên, từ đầu những năm
2000 người ta đã phát hiện ra ảnh hưởng của ghrelin trên chuyển hóa glucose và bài tiết

insulin ở tụy, cụ thể là tác dụng ức chế sự tiết insulin ở tụy [30], [172]. Vai trò của ghrelin đối
với sự cân bằng glucose nội môi đã được khẳng định bằng nghiên cứu trên chuột ĐTĐ di
truyền chủng ob/ob [159].
2.1.2.6. EphrinA-EphA receptor
EphA receptors là một protein trên màng tế bào có hoạt tính kinase, có nhiều trong
tuyến tụy. Các tế bào β của tuyến tụy tiết insulin trong đáp ứng với nồng độ glucose trong
máu để duy trì chuyển hóa glucose trong cơ thể. Khi EphrinA gắn với thụ thể EphA tăng tiết
insulin và ức chế tiết glucagon (Hình 1.12). Như vậy, sử dụng các chất chủ vận của EphinA là
một trong những đích để nghiên thuốc điều trị ĐTĐ theo cơ chế tăng tiết insulin [168].
CYN154806 là chất chủ vận của Ephrin A được Troy Hutchens và cộng sự (2015)
nghiên cứu. Kết quả trên chuột ĐTĐ typ 2 khi sử dụng CYN154806 trong 16 tuần có sự giảm
nồng độ glucose máu, tăng dụng nạp glucose, tăng tiết insulin tương đương với lô chuột sử
dụng S961 là một chất chủ vận của receptor của insulin [168].
2.1.2.7. Gen trị liệu
Trên cơ sở những hiểu biết ngày càng sâu hơn về cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường,
đặc biệt là những bất thường về gen, các nhà khoa học ngày càng quan tâm đến việc nghiên
cứu phát triển những biện pháp điều trị gen đặc hiệu cho căn bệnh này.
Hướng đầu tiên khi nghiên cứu các phương pháp gen trị liệu là thay thế những tế bào
beta đã suy giảm chức năng trong đái tháo đường typ 1, giải pháp ban đầu đưa ra là cấy ghép
tế bào tụy của người bình thường cho người bệnh. Tuy nhiên, do hiện tượng thải ghép miễn
dịch nên liệu pháp này gặp phải những vấn đề nghiêm trọng.
20


Hiện nay, các nhà khoa học đang theo đuổi một hướng tiếp cận mới. Đó là tác động lên
một số gen đặc hiệu như Nkx6.1, Nkx6.2 KO, MafB KO và Nkx2.2 KO… của chuột để định
hướng các tế bào mầm chưa biệt hóa thành các tế bào có khả năng tổng hợp và bài tiết insulin
giống như tế bào beta của tuyến tụy. Thử nghiệm với liệu pháp này trên chuột đái tháo đường
typ 1 cho thấy glucose máu và trọng lượng của chuột trở về mức bình thường. Những dấu
hiệu này cho thấy sự phục hồi chức năng sản xuất insulin của tế bào beta. Các tác dụng này

kéo dài trong suốt 4 tháng của quá trình thử nghiệm [97].
Tiếp theo một hướng khác của gen trị liệu là tu sửa những đột biến ADN ở ty thể gây ra
những bất thường dẫn đến bệnh sinh đái tháo đường typ 2. Một cách tiếp cận theo hướng này
đã đạt được những thành công bước đầu. Đó là sử dụng tế bào dây rốn của người là UCMSCs
để biệt hóa thành tế bào beta đảo tụy[148].
Các nghiên cứu mới tiếp theo trong gen trị liệu có thể áp dụng trong điều trị cả đái tháo
đường typ 1 và đái tháo đường typ 2 là tác động lên sự biểu thị của các gen mã hóa những
protein quan trọng trong điều hòa glucose máu như các enzym chủ chốt trong chuyển hóa
glucose (F1,6BPase, G6Pase, GK), , yếu tố ao chép TCF7L2 receptor PPARG, IRS1 gen mã
hóa receptor của insulin. Các tác động này có thể tiến hành trực tiếp trên gen hoặc thông qua
các chất điều hòa biểu thị gen đặc hiệu [69].
2.1.2.8. Chống viêm chống oxy hóa tăng sản xuất insulin
Ngoài các đích làm tăng tác bài tiết insulin đã trình bày ở trên, còn có một số đích
cũng liên quan đến sự tăng tiết insulin do tác động chống viêm, chống oxy hóa, từ đó giúp cải
thiện chức năng của tế bào beta như: Angiotensin II, AngII typ 1 receptor, c-Jun N-terminal
kinase và mitogen-activated protein kinase [45], [101], [72], [147].
Angiotensin II (Ang II) được biết đến như một chất co mạch toàn thân nhưng gần đây
một vai trò mới của Ang II có liên quan đến bệnh ĐTĐ typ 2. Theo một số nghiên cứu lâm
sàng cho thấy, việc chặn Ang II giảm đáng kể sự tiến triển của những người có nguy cơ ĐTĐ
typ 2. Với vai trò vừa tăng tiết insulin của tế bào beta và làm giảm kháng insulin của tế bào
mô đích. Do đó ức chế Ang II đang là một đích có tiềm năng trong nghiên cứu thuốc điều trị
ĐTĐ typ 2 [45]. Sự ức chế của hệ thống AngII typ 1 receptor (AT1R) cải thiện chức năng của
tế bào beta. Keung (2008) đã nghiên cứu ảnh hưởng của tăng glucose máu mạn tính với sự
biểu hiện của AT1Rs, kết quả cho thấy tăng glucose máu gây ra kích hoạt AT1R làm suy giảm
sự tiết insulin do AT1R làm stress oxy hóa gây chết tế bào beta [101]. C-Jun N-terminal
kinase (JKK) là một cytokin gây viêm tụy đóng góp vào quá trình gây chết của tế bào beta
trong bệnh ĐTĐ typ 1bằng cách gây stress lưới nội chất (ER). Ức chế JKK giảm viêm và
giảm sự chết của tế bào beta [72].
2.2. Các đích liên quan đến tác dụng tương tự như insulin trong điều hòa, chuyển hóa
glucose

21


2.2.1. Vai trò của insulin trong chuyển hóa glucose
Insulin là hormon có vai trò đặc biệt quan trọng trong điều hoà glucose máu bởi đây
không chỉ là hormon gây hạ glucose máu trong cơ thể mà còn là hormon có tác động điều hoà
đối với nhiều con đường chuyển hoá khác nhau. Khi glucose máu tăng cao, insulin tăng
cường sự thu nhận glucose từ máu vào tế bào cơ và mỡ thông qua kích thích GLUT4, loại
GLUT duy nhất phụ thuộc vào insulin. Ngoài tác dụng tăng cường thu nhận glucose từ máu
vào các mô, insulin trực tiếp điều hoà các enzym chủ chốt trong quá trình tổng hợp và thoái
hoá glucose theo hướng hoạt hóa các enzym thoái hoá glucose và ức chế các enzym tổng hợp
glucose (hình 2.4).

Glycogen
GS
GP

GK
G

G

G-6-P
G6P

F1,6BP
KREBS

PK

PEPCK
PDH

PFK1
Pyruvat

Hình 2.4. Ảnh hưởng của insulin lên chuyển hoá glucose [50]
Chú thích: Insulin hoạt hóa các enzym trong hình bầu dục màu vàng đồng thời ức chế
các enzym trong hình thoi màu hồng. G: glucose, GK: glucokinase, PK: pyruvate kinase,
PFK1: phosphofructosekinase1; PDH: pyruvate dehydrogenase, GS: glycogen synthase;
G6P: glucose 6 phosphatase; F1,6BP: Fructose 1,6 biphosphatase; PEPCK:
Phosphoenolpyruvate carboxykinase; GP: glycogen phosphorylase
Tác động của insulin trên enzym bao gồm tác động điều hòa trực tiếp lên hoạt tính của
các enzym sẵn có trong tế bào và điều hòa biểu hiện của các gen mã hóa enzym. Ngoài tác
động lên các enzym chủ chốt tham gia vào quá trình chuyển hoá glucose, insulin còn có tác
động điều hòa nhiều chuyển hoá khác trong cơ thể như tăng tổng hợp đồng thời giảm thoái
hoá glycogen, tăng tổng hợp protein và lipid dự trữ. Các tác động này cũng gián tiếp làm tăng
sử dụng glucose ở tổ chức và do đó làm hạ glucose máu [84].
2.2.2. Các đích tác dụng trong điều hòa chuyển hóa glucose
2.2.2.1. Glucose transporter type 4 (GLUT4).
Quá trình điều hoà của insulin đối với hoạt động của GLUT 4 được thể hiện ở hình
2.2. GLUT4 được dự trữ trong các hạt, khi insulin gắn với receptor, các hạt chuyển ra bề mặt
tế bào, hoà lẫn vào màng, làm tăng số lượng GLUT4 ở màng tế bào, khi lượng insulin giảm,
22


GLUT4 được tách khỏi màng tế bào nhờ cơ chế thực bào, hình thành các hạt nhỏ, các hạt nhỏ
hoà vào nhau thành các hạt endosome lớn hơn, Các hạt endosome chứa nhiều GLUT4 lại
phân chia thành các hạt nhỏ, sẵn sàng vận chuyển ra màng tế bào khi nồng độ insulin tăng lên

(hình 2.5) [183].

Sự phosphoryl hóa
Vận chuyển
Màng tế bào

Các hạt tập trung

Hình 2.5. Vai trò sinh lý của GLUT4 [183]
Karla Bianca và cộng sự (2016), đánh giá ảnh hưởng của chemokine-like receptor 1
(ChemR23), đến sự chuyển hóa các chất trong cơ thể của bệnh nhân bị ĐTĐ. Chemokin ức
chế trong chuỗi truyền tín hiệu của insulin qua PI3K / Akt. Chuột béo phì khi sử dụng CCX
832, một chất đối kháng của ChemR23, kết quả tăng biểu hiện protein GLUT4 và IRS1
phosphoryl hóa, với tăng PI3K. CCX 832 làm giảm trọng lượng cơ thể , phục hồi chức năng
mạch máu, cải thiện tình trạng kháng insulin và giảm các biểu hiện viêm của tế bào mỡ [94].
Một nghiên cứu về tác dụng của lá cây Sung ngọt trên chuột đực Wistar trưởng thành béo phì
bị ĐTĐ typ 2, kết quả có sự giảm nồng độ glucose máu, tăng dung nạp glucose, kèm theo
tăng biểu hiện gen GLUT4 [146].
2.2.2.2. Glucose 6 phosphatase (G6Pase)
Glucose-6-phosphatase (G6Pase) là một phức hệ enzym xúc tác phản ứng phân cắt
glucose-6-phosphat (G6P) thành glucose và gốc phosphat vô cơ (hình 2.6), đây là khâu cuối
cùng trong cả hai quá trình thoái hóa glycogen và tân tạo glucose.

23


Giảm glucose máu

Tăng glucose máu

Ức chế
G6PT
Ức chế
G6Pase

Hình 2.6. Vai trò của G6Pase trong chuyển hóa glucose
Như vậy, ức chế G6PT và/hoặc ức chế G6Pase cũng là một trong các nguyên nhân gây
hạ nồng độ glucose máu. Thực tế, trên mô hình động vật đái tháo đường typ 2, hoạt động của
G6Pase tăng lên, làm tăng sản xuất glucose ở gan và do đó gây tăng glucose máu. Do đó, ức
chế hoạt động của G6Pase có thể làm hạn chế sự tăng glucose máu.
Ngoài ra, các nhà khoa học đã có những bước tiến đáng kể trong hiểu biết về cấu trúc
của G6Pase, từ đó đưa G6Pase thành một đích tác dụng tiềm năng, dựa vào cấu trúc để
nghiên cứu những chất ức chế G6Pase ứng dụng trong điều trị ĐTĐ. Sự hiểu biết về cơ chế
của G6Pase đã có nhiều bước tiến đáng kể, đã có những giả thuyết được đưa ra để giải thích
sự liên quan giữa cấu trúc và vai trò của G6Pase [119]. Giả thuyết được chấp nhận rộng rãi
nhất hiện nay cho rằng G6Pase là một phức hệ enzym nằm trên màng của lưới nội chất. Phức
hệ này bao gồm: Protein vận chuyển G6PT đưa G6P từ bào tương vào lưới nội chất, tiểu đơn
vị G6PC mang hoạt tính phân cắt G6P thành glucose[116].
Việc sản xuất glucose nội sinh quá mức gây ra bởi glucagon, enzym G6Pase xúc tác cho
phản ứng cuối cùng làm tăng nồng độ glucose quá mức. Dựa trên cơ chế này, hiện nay các
chất ức chế G6Pase đang được nghiên cứu theo 2 hướng: ức chế tiểu đơn vị mang hoạt tính
xúc tác G6PC và ức chế protein vận chuyển G6PT.
Các nghiên cứu của Nirilanto (2013) và Filipe (2016) đã sử dụng những con chuột đực
chủng C57Bl6/J bị loại bỏ gen mã hóa G6PC, kết quả cho thấy có dự tăng tổng hợp
triglyceride và giảm tổng hợp glucoe ở gan [125], [71].
2.2.2.3. Fructose-1,6-biphosphatase (F1,6BPase)
Một enzym chủ chốt khác trong con đường tân tạo glucose cũng đang là mục tiêu của
các nghiên cứu tìm kiếm thuốc mới trong
điều trị đái tháo đường là F1,6BPase. F1,6BPase
Glucose

xúc tác chuyển F1,6BP thành F6P trong con đường tân tạo glucose (hình 2.7) [80]..

24

Thoái hóa glucose

Tổng hợp glucose


Hình 2.7. Vai trò của F1,6Bpase trong quá trình chuyển hóa glucose
Nhiều nghiên cứu sàng lọc các chất ức chế F1,6Bpase đã được tiến hành trên những
mô hình chuột đái tháo đường thực nghiệm.
Một hợp chất có hoạt độ mạnh với độ an toàn cao đã được xác định là CS-917. Với tác
dụng ức chế F1,6Bpase. Nghiên cứu thử nghiệm được thực hiện trên chuột đái tháo đường
typ 2 chủng Goto-Kakizaki (không béo phì, tiết insulin kém), kết quả nồng độ F1,6Bpase
giảm đi kèm với tác dụng làm hạn chế sự tăng glucose máu sau bữa ăn và hạn chế sự tăng
glucose máu lúc đói. Tác dụng này phụ thuộc vào liều dùng nhưng hoàn toàn không phụ
thuộc và sự có mặt của insulin trong máu [184]. Điều trị lâu dài với CS-917 làm giảm rõ rệt
glucose máu, không có ghi nhận nào về sự tăng triglycerid máu. CS-917 đã được đưa vào thử
nghiệm lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh và người bệnh đái tháo đường typ 2. Kết
quả cho thấy thuốc được dung nạp tốt và không thấy hiện tượng tụt glucose máu, phản ứng
bất lợi phổ biến của các thuốc điều trị đái tháo đường. Trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2,
CS-917 gây hạ glucose máu[184]. Nồng độ F1,6BP trong nghiên cứu của Subramani (2014)
với hợp chất uegenol cũng giảm tương cùng với sự giảm nồng độ glucose máu trên chuột
ĐTĐ typ 2 thực nghiệm [158].
2.2.2.4. Glycogen phosphorylase (GP)
Bên cạnh các con đường thoái hóa và tổng hợp glucose, nồng độ glucose trong máu
còn chịu ảnh hưởng bởi sự chuyển hóa của glycogen. Quá trình thoái hóa glycogen giải
phóng ra glucose tự do cũng là một nguyên nhân quan trọng làm tăng glucose máu. Enzym
chủ chốt trong quá trình thoái hóa glycogen là glycogen phosphorylase (GP) (hình 2.8), GP

quyết định tốc độ của quá trình thoái hóa glycogen [54].

25