Luận án tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin và acid clavulanic hai lớp giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ ĐÌNH QUANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN HAI LỚP
AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ

HÀ NỘI, NĂM 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ ĐÌNH QUANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN HAI LỚP
AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ 62720402

Người hướng dẫn khoa học :
PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến
PGS TS Nguyễn Văn Long

HÀ NỘI, NĂM 2019


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
trong luận án là trung thực chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào.
Lê Đình Quang


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận được sự tận tình giúp đỡ của nhiều tập
thể, cá nhân, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi được bày
tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến và PGS. TS. Nguyễn Văn Long là những người
thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn thành
luận án.
PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa và toàn thể các thầy cô Bộ môn Bào chế - Trường
Đại học Dược Hà Nội đã cung cấp cho tôi những kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận
lợi và động viên tôi trong quá trình nghiên cứu thực hiện luận án.
Các thầy cô và anh chị em trong Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn
Hóa đại cương – Vô cơ, Bộ môn Công nghiệp dược, Bộ môn Hóa phân tích – Độc chất,
Bộ môn Vật lý – Hóa lý, Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn
thành luận án.
Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm,

giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Công ty cổ phần dược phẩm Hà Tây, Công ty cổ phần dược phẩm TW1, Công ty
cổ phần dược phẩm TW2, Công ty cổ phần dược phẩm Sao Kim đã tạo điều kiện thuận
lợi và hỗ trợ cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu thực hiện luận án.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số
nội dung của luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những người thân đã chia sẻ,
động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 23 tháng 8 năm 2019

Lê Đình Quang


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU, VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................1
1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................................3
1.1 Đại cương về amoxicilin và kali clavulanat .............................................................. 3
1.1.1 Amoxicilin .......................................................................................................... 3
1.1.2 Kali clavulanat ................................................................................................... 6
1.1.3 Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat .................................................... 7
1.1.4 Tỷ lệ phối hợp và chế độ liều amoxicilin/acid clavulanic ............................... 11
1.1.5 Dược động học của amoxicilin/acid clavulanic ............................................... 13
1.2 Phương pháp định lượng amoxicilin và kali clavulanat .......................................... 13
1.3 Một số phương pháp đánh giá tương tác dược chất – tá dược ................................ 14
1.4 Đại cương về viên nén nhiều lớp ............................................................................. 17
1.4.1 Khái niệm ......................................................................................................... 17
1.4.2 Ứng dụng của viên nén nhiều lớp .................................................................... 17

1.4.3 Ưu, nhược điểm của viên nén nhiều lớp .......................................................... 17
1.5 Hệ tác dụng kéo dài ................................................................................................. 18
1.5.2 Một số nghiên cứu về dạng thuốc viên chứa amoxicilin giải phóng kiểm soát 20
2 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....25
2.1 Nguyên vật liệu........................................................................................................ 25
2.1.1 Nguyên liệu tá dược dùng cho bào chế ............................................................ 25
2.1.2 Hóa chất, dung môi, chất chuẩn dùng cho kiểm nghiệm ................................. 26
2.2 Thiết bị nghiên cứu .................................................................................................. 26
2.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử ...................................................................................... 28
2.3.1 Thuốc thử ......................................................................................................... 28
2.3.2 Thuốc đối chiếu ................................................................................................ 28
2.3.3 Địa điểm nghiên cứu ........................................................................................ 28


2.4 Nội dung nghiên cứu ............................................................................................... 28
2.5 Phương pháp nghiên cứu ......................................................................................... 28
2.5.1 Phương pháp xây dựng qui trình bào chế ........................................................ 28
2.5.2 Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng và độ ổn định của viên ................. 37
2.5.3 Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................ 44
3 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................45
3.1 Kết quả nghiên cứu tiền công thức .......................................................................... 45
3.1.1 Kết quả đánh giá tương tác dược chất – tá dược .............................................. 45
3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng của độ ẩm tá dược đến độ ổn định của dược chất trong viên
......................................................................................................... 57
3.2 Kết quả nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén 2 lớp............................ 60
3.2.1 Kết quả đánh giá giải phóng hoạt chất từ viên đối chiếu ................................. 60
3.2.2 Kết quả xây dựng công thức bào chế viên nén 2 lớp ....................................... 61
3.3 Nâng cấp qui trình bào chế và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên ......................... 94
3.3.1 Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở viên nén 2 lớp .......................................................... 94
3.3.2 Xây dựng qui trình bào chế viên nén 2 lớp amoxicilin và acid clavulanic giải

phóng kéo dài qui mô 10.000 viên ................................................................... 99
3.3.3 Xác định các yếu tố trọng yếu của qui trình .................................................. 102
3.3.4 Thẩm định qui trình bào chế viên nén 2 lớp giải phóng kéo dài.................... 106
3.4 Kết quả đánh giá độ ổn định của viên nén 2 lớp ................................................... 115
3.4.1 Kết quả về hình thức cảm quan ...................................................................... 115
3.4.2 Kết quả về hàm lượng dược chất ................................................................... 116
3.4.3 Kết quả về độ hòa tan dược chất .................................................................... 118
3.5 Kết quả đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với viên đối chiếu .................. 120
4 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................123
4.1 Về đánh giá tương tác dược chất và tá dược ......................................................... 123
4.2 Khảo sát ảnh hưởng độ ẩm tá dược đến độ ổn định của viên nén ......................... 125
4.3 Về nghiên cứu xây dựng công thức viên nén 2 lớp giải phóng kéo dài ................ 126
4.3.1 Về lựa chọn dạng bào chế .............................................................................. 126


4.3.2 Về xây dựng công thức viên nén 2 lớp theo phương pháp A ........................ 127
4.3.3 Về xây dựng công thức viên nén 2 lớp theo phương pháp B ......................... 130
4.3.4 Về xây dựng công thức màng bao bảo vệ ...................................................... 133
4.3.5 Về tối ưu hóa công thức bào chế viên nén ..................................................... 136
4.3.6 Về thành phần công thức viên bào chế và viên đối chiếu .............................. 138
4.3.7 Về phương pháp bào chế viên nén 2 lớp ........................................................ 139
4.3.8 Về quá trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên........................................... 140
4.3.9 Về thẩm định qui trình sản xuất ..................................................................... 142
4.4 Về theo dõi độ ổn định .......................................................................................... 145
4.5 Những đóng góp mới của luận án ......................................................................... 148
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ........................................................................................150
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ...................................................151
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU, VIẾT TẮT
KÝ HIỆU
AC
AM
BP
CT
DC
DĐVN
DSC
EC
GP
GPKD
GPN
GSK
HPC
HPMC
IR
KA
LDPE
MCC
MIC
PEG
PK/PD
RH
RSD
SKD
SSG
T > MIC
TCNSX

TDKD
tđ
USP
UV
VBC
VĐC

VIẾT TẮT
Acid clavulanic
Amoxicilin
British Pharmacopoeia (Dược điển Anh)
Công thức
Dược chất
Dược điển Việt Nam
Differential Scanning Calorimeter (Quét nhiệt vi sai)
Ethyl cellulose
Giải phóng
Giải phóng kéo dài
Giải phóng ngay
GlaxoSmithKline
Hydroxy propyl celulose
Hydroxy propyl methyl celulose
Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại)
Kali clavulanat
Low density polyethylene (Polyethylen tỷ trọng thấp)
Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thể)
Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)
Polyethylen glycol
Pharmacokinetic/Pharmacodynamic (Dược động học/Dược lực học)
Relative humidity (Độ ẩm tương đối)

Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối)
Sinh khả dụng
Sodium starch glycolat (Natri starch glycolat)
Time > Minimum Inhibitory Concentration (Thời gian duy trì nồng độ
kháng sinh trên nồng độ ức chế tối thiểu)
Tiêu chuẩn nhà sản xuất
Tác dụng kéo dài
tương đương
The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)
Ultraviolet (Bức xạ tử ngoại)
Viên bào chế
Viên đối chiếu


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Độ tan của amoxicilin trihydrat trong nước ....................................................4
Bảng 1.2. Lựa chọn chế độ dùng theo PK/PD ...............................................................12
Bảng 1.3. Các loại polyme HPMC ................................................................................18
Bảng 2.1. Nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế ................................................25
Bảng 2.2. Hóa chất, dung môi, chất chuẩn dùng cho kiểm nghiệm ..............................26
Bảng 2.3. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ................................................................26
Bảng 2.4. Công thức bào chế viên nén khi khảo sát ảnh hưởng của độ ẩm tá dược đến
độ ổn định dược chất trong viên nén .................................................................30
Bảng 2.5. Phương pháp bào chế viên nén 2 lớp ............................................................31
Bảng 2.6 Khối lượng chuẩn thêm vào khi thẩm định độ đúng......................................41
Bảng 3.1. Sự thay đổi màu sắc và hàm lượng amoxicilin trong các mẫu khảo sát (nguyên
liệu amoxicilin trihydrat) sau 1 tháng bảo quản (n=3) ......................................45
Bảng 3.2. Sự thay đổi màu sắc và hàm lượng amoxicilin (nguyên liệu natri amoxicilin)
trong các mẫu khảo sát sau 1 tháng bảo quản (n=3) .........................................46
Bảng 3.3. Sự thay đổi màu sắc và hàm lượng kali clavulanat trong các mẫu khảo sát sau

1 tháng bảo quản (n=3)......................................................................................48
Bảng 3.4. Pic thu nhiệt của 3 dược chất (n=2) ..............................................................49
Bảng 3.5. Số sóng đặc trưng của một số nhóm chức quan trọng trong hỗn hợp 3 dược
chất tại thời điểm t=0.........................................................................................51
Bảng 3.6. Các nhóm tá dược đánh giá tương hợp dược chất – tá dược ........................52
Bảng 3.7. Tần số hấp thụ của các liên kết trong các nhóm chức quan trọng trên phổ IR
của hỗn hợp 3 dược chất tại thời điểm ban đầu (H0), mẫu chứa hỗn hợp 3 dược
chất và các nhóm tá dược, mẫu chứa hỗn hợp 3 dược chất và toàn bộ tá dược 53
Bảng 3.8. Hình thức vỉ và màu sắc viên mẫu T1, T2 ....................................................58
Bảng 3.9. Công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH102, talc, magnesi stearat
trong lớp giải phóng ngay .................................................................................62
Bảng 3.10. Công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dicalci phosphat, natri starch glycolat
trong lớp giải phóng ngay .................................................................................65


Bảng 3.11. Công thức khảo sát tỷ lệ polyme, magnesi stearat lớp giải phóng kéo dài .67
Bảng 3.12. Công thức khảo sát ảnh hưởng của thông số tạo hạt lớp giải phóng kéo dài
...........................................................................................................................69
Bảng 3.13. Công thức khảo sát ảnh hưởng của loại nguyên liệu và tỷ lệ polyme ........72
Bảng 3.14. Công thức bào chế mẫu M23 và M24 .........................................................73
Bảng 3.15. Công thức khảo sát polyme trong lớp giải phóng kéo dài ..........................74
Bảng 3.16. Công thức mẫu khảo sát tỷ lệ amoxicilin giữa 2 lớp ..................................75
Bảng 3.17. Công thức bào chế viên nhân ......................................................................76
Bảng 3.18. Kết quả khảo sát một vài thông số viên nhân .............................................77
Bảng 3.19. Công thức màng bao khảo sát thông số bao ...............................................78
Bảng 3.20. Thông số bao đối với các loại màng bao ....................................................78
Bảng 3.21. Công thức khảo sát ảnh hưởng của công thức màng bao ...........................80
Bảng 3.22. Công thức bào chế viên nén trần và biến đầu vào ......................................87
Bảng 3.23. Danh sách và yêu cầu của biến đầu ra ........................................................87
Bảng 3.24. Các giá trị thống kê của phương trình hồi qui ............................................88

Bảng 3.25. Công thức tối ưu viên nén 2 lớp..................................................................92
Bảng 3.26 Thông số dự đoán, xác suất thất bại đối với các biến đầu ra .......................92
Bảng 3.27. Kết quả khảo sát viên bao công thức tối ưu ................................................93
Bảng 3.28. Thông số quá trình bao phim ở qui mô 1000 viên/lô ..................................94
Bảng 3.29. Kết quả khảo sát phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu đầu vào và một
số chỉ tiêu chất lượng viên nhân ........................................................................95
Bảng 3.30. Kết quả khảo sát thông số máy ảnh hưởng đến chất lượng viên bao..........96
Bảng 3.31. Chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng, độ cứng của viên bao qui mô 1000 viên
...........................................................................................................................97
Bảng 3.32. Một số đề xuất tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm cho viên nén hai lớp
amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài ..............................................98
Bảng 3.33. Một số đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm cho viên nén hai lớp
amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài ..............................................99
Bảng 3.34. Công thức bào chế viên nén 2 lớp, bao phim qui mô 10.000 viên/lô .......100


Bảng 3.35. Một số nguy cơ gây mất ổn định trong qui trình ......................................103
Bảng 3.36. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định ...................105
Bảng 3.37. Độ ẩm tá dược trước và sau khi sấy ..........................................................107
Bảng 3.38. Hàm lượng dược chất lô 2, lô 3 qui mô 10.000 viên tại thời điểm kết thúc
trộn bột theo thời gian đã chọn (n=6) ..............................................................109
Bảng 3.39. Kết quả đo khối lượng riêng biểu kiến của hạt sau khi trộn bột khô lớp giải
phóng ngay, giải phóng kéo dài của 3 lô 10.000 viên .....................................109
Bảng 3.40. Kết quả đo độ trơn chảy của hạt sau khi trộn bột khô lớp giải phóng ngay
của 3 lô 10.000 viên ........................................................................................110
Bảng 3.41. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart Xbar khối lượng viên lớp giải phóng ngay
.........................................................................................................................111
Bảng 3.42 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart S lớp giải phóng ngay lô 10.000 viên112
Bảng 3.43. Kết quả khảo sát các chỉ báo hiệu năng khối lượng lớp giải phóng ngay của
3 lô 10.000 viên ...............................................................................................113

Bảng 3.44. Kiểm soát độ cứng trong quá trình dập viên của 3 lô 10.000 viên (n=20)
.........................................................................................................................113
Bảng 3.45. Kết quả mức tăng khối lượng sau khi bao viên ( X ± SD) .........................114
Bảng 3.46. Hình thức vỉ và màu sắc viên ở 2 điều kiện 30±2oC/75±5%RH và
40±2oC/75±5%RH...........................................................................................115
Bảng 3.47 Hàm lượng amoxicilin và kali clavulanat của viên 2 lớp bảo quản ở 30±2oC;
75%±5%RH và 40±2oC; 75%±5%RH (n=6, X ± SD) .....................................117
Bảng 3.48. Tỷ lệ phần trăm giải phóng của kali clavulanat từ viên nén 2 lớp bảo quản ở
điều kiện 30±2oC; 75%±5% (n=6, X ± SD) .....................................................118
Bảng 3.49. Tỷ lệ phần trăm giải phóng của amoxicilin từ viên nén 2 lớp bảo quản ở điều
kiện 30±2oC; 75%±5% RH (n=6, X ± SD) ......................................................119
Bảng 3.50. Tỷ lệ phần trăm giải phóng của amoxicilin từ viên nén 2 lớp bảo quản sau 1
tháng ở điều kiện 40±2oC; 75%±5%RH (n=6, X ± SD) ..................................120


Bảng 3.51. Tỷ lệ phần trăm giải phóng của kali clavulanat từ viên nén 2 lớp bảo quản
sau 1 tháng ở điều kiện 40±2oC; 75%±5%RH (n=6, X ± SD) .........................120
Bảng 3.52. Tỷ lệ phần trăm amoxicilin giải phóng từ viên bào chế theo thời gian ở 3 môi
trường pH ( X ±SD, n=12) ...............................................................................121


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Mô hình cấu tạo viên nhiều lớp .....................................................................17
Hình 1.2. Mô hình cấu tạo viên nổi giải phóng kéo dài ................................................21
Hình 2.1. Sơ đồ dập viên 2 lớp ......................................................................................33
Hình 3.1. Sự suy giảm hàm lượng amoxicilin sau 1 tháng trong điều kiện 30oC/75%,
40oC/75% (nguyên liệu amoxicilin trihydrat) ...................................................47
Hình 3.2. Sự suy giảm hàm lượng amoxicilin sau 1 tháng trong điều kiện 30oC/75%,
40oC/75% (nguyên liệu natri amoxicilin)..........................................................47
Hình 3.3. Sự suy giảm hàm lượng acid clavulanic sau 1 tháng trong điều kiện 30oC/75%,

40oC/75%...........................................................................................................49
Hình 3.4. Giản đồ nhiệt vi sai của hỗn hợp amoxicilin trihydrat - kali clavulanat ở tỷ lệ
7 : 3 về số mol (mẫu H4) ...................................................................................50
Hình 3.5. Giản đồ nhiệt vi sai của hỗn hợp amoxicilin trihydrat - natri amoxicilin - kali
clavulanat ở tỷ lệ 1:1:1 về số mol (mẫu H5) .....................................................50
Hình 3.6. Phổ IR của hỗn hợp 3 dược chất tại thời điểm ban đầu, mẫu chứa hỗn hợp 3
dược chất và các nhóm tá dược, mẫu chứa hỗn hợp 3 dược chất và toàn bộ tá
dược sau 1 tháng bảo quản ................................................................................54
Hình 3.7. Phổ IR của mẫu H0, N1T, N1S .....................................................................55
Hình 3.8. Phổ IR của mẫu H0, N2T, N2S .....................................................................56
Hình 3.9. Độ ẩm tá dược trước và sau sấy ....................................................................57
Hình 3.10. Hàm lượng dược chất ở sau 6 tháng ở điều kiện 30±2oC/75±5%RH .........59
Hình 3.11. Hàm lượng dược chất sau 2 tháng ở điều kiện 40±2oC/75±5%RH.............59
Hình 3.12. Đồ thị giải phóng hoạt chất từ viên đối chiếu (n=12) .................................60
Hình 3.13. Ảnh hưởng tỷ lệ Avicel PH102 (GPN) lên giải phóng dược chất (n=6) .....63
Hình 3.14. Ảnh hưởng tỷ lệ talc lên giải phóng dược chất (n=6) .................................63
Hình 3.15. Ảnh hưởng tỷ lệ magnesi stearat (GPN) lên giải phóng dược chất (n=6) ...64
Hình 3.16. Ảnh hưởng tỷ lệ dicalci phosphat lên giải phóng dược chất (n=6) .............65
Hình 3.17. Ảnh hưởng tỷ lệ natri starch glycolat lên giải phóng dược chất (n=6) .......66
Hình 3.18. Ảnh hưởng tỷ lệ polyme lên giải phóng dược chất .....................................67


Hình 3.19. Ảnh hưởng tỷ lệ magnesi stearat (GPKD) lên giải phóng dược chất (n=6) 68
Hình 3.20. Ảnh hưởng tỷ lệ magnesi stearat trong/ngoài (GPKD) lên giải phóng dược
chất (n=6) ..........................................................................................................69
Hình 3.21. Ảnh hưởng của cỡ rây khi tạo hạt lên giải phóng dược chất (n=6) .............71
Hình 3.22. Ảnh hưởng tỷ lệ Avicel trong/ngoài (GPKD) lên giải phóng dược chất (n=6)
...........................................................................................................................71
Hình 3.23. Ảnh hưởng của loại nguyên liệu amoxicilin lên giải phóng dược chất (n=6)
...........................................................................................................................73

Hình 3.24. Ảnh hưởng tỷ lệ polyme lên giải phóng dược chất (n=6) ...........................74
Hình 3.25. Ảnh hưởng tỷ lệ amoxicilin giữa hai lớp lên giải phóng dược chất (n=6) ..76
Hình 3.26. Tỷ lệ tăng phần trăm khối lượng viên do hút ẩm khi thay đổi loại polyme
(n=6) ..................................................................................................................79
Hình 3.27. Tỷ lệ tăng phần trăm khối lượng viên do hút ẩm khi thay đổi tỷ lệ talc (n=6)
...........................................................................................................................80
Hình 3.28 Ảnh hưởng tỷ lệ talc lên hàm lượng hoạt chất trong viên (n=3) ..................81
Hình 3.29. Tỷ lệ tăng phần trăm khối lượng viên do hút ẩm khi thay đổi tỷ lệ acid stearic
(n=6) ..................................................................................................................82
Hình 3.30. Ảnh hưởng tỷ lệ acid stearic lên hàm lượng hoạt chất trong viên (n=3).....83
Hình 3.31. Tỷ lệ tăng phần trăm khối lượng viên do hút ẩm khi thay đổi tỷ lệ PEG 6000
(n=6) ..................................................................................................................84
Hình 3.32. Ảnh hưởng tỷ lệ PEG lên hàm lượng hoạt chất trong viên (n=3) ...............84
Hình 3.33. Tỷ lệ tăng phần trăm khối lượng viên do hút ẩm khi thay đổi tỷ lệ màng bao
so với viên nhân (n=6).......................................................................................85
Hình 3.34. Ảnh hưởng tỷ lệ màng bao so với viên nhân lên hàm lượng hoạt chất trong
viên (n=3) ..........................................................................................................86
Hình 3.35. Đường đồng mức biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ magnesi stearat và SSG lớp
giải phóng ngay đến tỷ lệ phần trăm giải phóng amoxicilin và kali clavulanat tại
1 giờ (X3=130 mg, X4=8 mg) ............................................................................89


Hình 3.36. Đường đồng mức biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC và magnesi stearat
đến tỷ lệ phần trăm giải phóng amoxicilin tại 1 giờ (X1=12 mg, X2=12 mg)...89
Hình 3.37. Đường đồng mức biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ magnesi stearat lớp giải
phóng kéo dài và HPMC đến tỷ lệ phần trăm giải phóng amoxicilin tại 3 giờ
(X1=8 mg, X2=12 mg) .......................................................................................90
Hình 3.38. Đường đồng mức biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC và SSG đến chỉ số
f2a (X1 = 12 mg, X4=8 mg) .................................................................................91
Hình 3.39. Đường đồng mức biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC và SSG đến chỉ số

f2c (X1 = 12 mg, X4=8 mg) ................................................................................91
Hình 3.40 Vùng không gian thiết kế khi xây dựng công thức ......................................93
Hình 3.41. Đồ thị giải phóng dược chất từ viên lựa chọn theo công thức tối ưu ..........93
Hình 3.42. Đồ thị giải phóng dược chất từ 3 lô ở qui mô 1000 viên ............................98
Hình 3.43. Sơ đồ bào chế viên nén 2 lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo
dài qui mô 10.000 viên ....................................................................................101
Hình 3.44. Sơ đồ lấy mẫu trong giai đoạn trộn hoàn tất .............................................107
Hình 3.45. Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất trong quá trình trộn khô
lớp giải phóng ngay và lớp giải phóng kéo dài lô 1 qui mô 10.000 viên ........108
Hình 3.46. Biểu đồ Shewhart XbarS khối lượng lớp giải phóng ngay của lô 1 qui mô
10.000 viên (n=20) ..........................................................................................111
Hình 3.47. Biểu đồ tần suất các chỉ báo hiệu năng khối lượng lớp giải phóng ngay của
lô 1 ...................................................................................................................112
Hình 3.48. Đồ thị giải phóng dược chất của viên nén bao phim từ 3 lô ở qui mô 10.000
viên ..................................................................................................................115
Hình 3.49. Tỷ lệ phần trăm hoạt chất giải phóng từ viên 2 lớp trong môi trường pH 1,2
.........................................................................................................................121
Hình 3.49. Tỷ lệ phần trăm hoạt chất giải phóng từ viên 2 lớp trong môi trường pH 4,5
.........................................................................................................................122
Hình 3.49. Tỷ lệ phần trăm hoạt chất giải phóng từ viên 2 lớp trong môi trường pH 6,8
.........................................................................................................................122


ĐẶT VẤN ĐỀ
Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng, tác dụng trên cả 2 loại vi khuẩn gram âm
và gram dương nhưng không bền với -lactamase. Để hạn chế β-lactamase phân hủy
amoxicilin, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn đối với nhiều vi khuẩn thông
thường đã kháng, amoxicilin thường được phối hợp với chất ức chế -lactamase là
acid clavulanic [6], [35].
Theo phân loại Dược động học/Dược lực học (PK/PD), amoxicilin thuộc nhóm

-lactam nằm trong nhóm kháng sinh phụ thuộc thời gian, không có tác dụng hậu
kháng sinh, thời gian bán thải ngắn, cửa sổ hấp thu hẹp [26]. Muốn sử dụng
amoxicilin tối ưu theo nguyên lý PK/PD thì cần phải kéo dài thời gian tiếp xúc của
thuốc với vi khuẩn. Để đảm bảo được yêu cầu này thì thời gian duy trì nồng độ thuốc
trong máu trên nồng độ ức chế tối thiểu phải dài hơn 40% khoảng đưa liều. Vì vậy,
các nhà điều trị phải kê đơn kháng sinh amoxicilin với khoảng cách liều ngắn bằng
cách tăng số lần dùng thuốc cho bệnh nhân [47], [64]. Tuy nhiên, khi tăng số lần dùng
trong ngày, nồng độ thuốc trong huyết tương không hằng định và thường có hiện
tượng đỉnh, đáy [1]. Để khắc phục nhược điểm này, có thể bào chế amoxicilin dưới
dạng viên 2 lớp: lớp giải phóng ngay tạo liều ban đầu và lớp giải phóng kéo dài duy
trì nồng độ thuốc trong máu.
Hiện nay, trên thế giới có chế phẩm Augmentin SR 1000/62,5 mg giải phóng
kéo dài sản xuất tại Anh (nằm trong vùng ôn đới có nhiệt độ và độ ẩm thấp) lưu hành
trên toàn thế giới. Tuy nhiên, ở Việt Nam, các doanh nghiệp dược trong nước chưa
bào chế được chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài chứa amoxicilin và acid clavulanic.
Mặt khác, Việt Nam nằm trong vùng khí hậu IVB có nhiệt độ và độ ẩm cao nên quá
trình nghiên cứu, bào chế sản phẩm này gặp rất nhiều khó khăn do cả hai dược chất
rất dễ bị phân hủy. Viên nén chứa amoxicilin và acid clavulanic trong nước lại kém
ổn định về hình thức và hàm lượng trong thời gian bảo quản. Vì vậy, chúng tôi thực
hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin và acid clavulanic hai lớp
giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau:

1


1. Bào chế được viên nén 2 lớp chứa 1000 mg amoxicilin và 62,5 mg acid
clavulanic qui mô 10.000 viên/lô giải phóng kéo dài.
2. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định của viên
nghiên cứu.

2


1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1 Đại cương về amoxicilin và kali clavulanat
1.1.1 Amoxicilin
Nguyên liệu amoxicilin sử dụng trong bào chế viên nén qui ước ở dạng
amoxicilin trihydrat. Để bào chế thuốc giải phóng kéo dài, dạng muối natri amoxicilin
với độ tan tốt hơn có thể được sử dụng. Tuy nhiên, natri amoxicilin chủ yếu được sử
dụng cho các chế phẩm thuốc tiêm.
1.1.1.1 Công thức hóa học
a) Amoxicilin trihydrat
Amoxicilin ngậm nước có nhiều loại như amoxicilin monohydrat, dihydrat,
trihydrat. Trong đó, dạng kết tinh của amoxicilin trihydrat là loại nguyên liệu bền
vững nhất và được sử dụng phổ biến [34].
-

Công thức phân tử: C16H19N3O5S.3H2O

-

Khối lượng phân tử: 419,45.

-

Tên khoa học: 4-Thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylic acid, 6((amino(4-hydroxyphenyl)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-, trihydrat (2S(2α,5α,6β(S*)) [23].

b) Natri amoxicilin
-

Công thức phân tử: C16H18N3NaO5S

-

Khối lượng phân tử: 387,4.

3


-

Tên khoa học: Natri (2S, 5R, 6R) – 6 – (((2R) – 2 amino – 2 – (4 –
hydroxyphenyl) acetyl) amino) – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1azabicyclo(3,2,0) – heptan – 2 carboxylat [23].

1.1.1.2 Tính chất vật lý
a) Amoxicilin trihydrat
Dạng bột kết tinh, màu trắng.
Độ tan: khó tan trong nước, rất ít tan trong ethanol 96%; thực tế không tan
trong dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng [23]. Theo Flix và
cộng sự (2016), ở 25oC độ tan của amoxicilin trihydrat phụ thuộc vào pH và đạt giá
trị nhỏ nhất tại pH 5,02 là 2,44 mg/ml. Khi nhiệt độ tăng thì độ tan của amoxicilin
trihydrat cũng tăng theo. Bảng 1.1 trình bày giá trị độ tan của amoxicilin trihydrat
trong môi trường pH khác nhau ở 25oC [31] và 37oC [86].
Bảng 1.1. Độ tan của amoxicilin trihydrat trong nước
pH
Độ tan (mg/ml)
Ở nhiệt độ 25oC
3,49
2,85
4,06

2,66
4,61
2,55
5,02
2,44
5,49
2,55
5,97
2,67
6,46
2,99
7,00
3,87
7,47
6,81
o
Ở nhiệt độ 37 C
1,20
7,69
4,50
3,55
5,00
4,44
6,80
5,40
- Amoxicilin trihydrat ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi
ẩm và nhiệt, nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact
[4].
-

Nhiệt độ nóng chảy 190,1-194,0oC [84].

4


b) Natri amoxicilin
-

Dạng bột kết tinh màu trắng, hút ẩm mạnh.

- Tan tốt trong nước (>1000 mg/ml), ít tan trong ethanol tuyệt đối và aceton [23].
1.1.1.3 Tính chất hóa học
- Dung dịch amoxicilin trihydrat 2 mg/ml trong nước có pH: 3,5-5,5. Dung dịch
10% trong nước của natri amoxicilin có pH 8-10 [23].
-

Amoxicilin có pKa là 2,63, 7,55, 9,64 ở 23oC [48].

1.1.1.4 Tác dụng dược lý
a) Dược động học
- Hấp thu nhanh và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong máu đạt
được sau 1-2 giờ uống thuốc. Sinh khả dụng (SKD) đường uống 70-90%.
- Amoxicilin hấp thu tốt ở tá tràng và hỗng tràng, hấp thu giảm đi tại hồi tràng,
không hấp thu tại đại tràng và trực tràng [47].
- Thời gian bán thải 1-1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người suy
thận (khoảng 7 - 20 giờ).
- Thải trừ chủ yếu qua thận (80%) [3], [6], [84].
b) Cơ chế tác dụng
- Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan
của vách tế bào vi khuẩn không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng

lại.
- Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế
bào [3], [84].
c) Phổ tác dụng
-

Với vi khuẩn Gram dương: Các liên cầu, tụ cầu không sinh β-lactamase.

- Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, Helicobacter pylori,
Streptococcus pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilus influenzae, E. coli,
Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella spp.
- Bị bất hoạt bởi β-lactamase, do đó không có tác dụng trên vi khuẩn sinh enzym
này, đặc biệt là các chủng kháng methicilin, các Pseudomonas, phần lớn các
5


Klebsiella và Enterobacter. Có thể khắc phục bằng cách phối hợp với chất ức chế βlactamase như acid clavulanic và sulbactam [6].
d) Chỉ định và liều dùng
Nhiễm khuẩn đường hô hấp (viêm xoang, viêm tai giữa, viêm phế quản...),
nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng, nhiễm khuẩn đường mật, nhiễm
khuẩn da, cơ [3], [6].
- Người lớn uống 250-500 mg x 3 lần/ngày; tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 1g/lần x
2-3 lần/ngày, tối đa 6 g/ngày.
- Trẻ em uống 125-250 mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50-100 mg/kg thể trọng/ngày,
chia 3-4 lần [3].
1.1.2 Kali clavulanat
Acid clavulanic có tác dụng ức chế β-lactamase. Trong thực tế để bào chế viên
nén chứa hỗn hợp 2 thành phần amoxicilin/acid clavulanic, nguyên liệu kali
clavulanat thường được sử dụng.
1.1.2.1 Công thức hóa học

-

Công thức phân tử: C8H8KNO5

-

Khối lượng phân tử: 237,25.

-

Tên khoa học: Kali (Z)-(2R,5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylat [23].

1.1.2.2 Tính chất vật lý, hóa học
Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, dễ hút ẩm. Dễ tan trong nước (300
mg/ml), khó tan trong ethanol 96%, rất khó tan trong aceton [23].
Acid clavulanic là một acid yếu với pKa là 2,7 [54].
Nhiệt độ nóng chảy 201oC [61].
1.1.2.3 Tính chất dược lý

6


a) Dược động học
Dễ hấp thu qua đường uống. Nồng độ acid clavulanic trong huyết tương đạt
tối đa sau 1 – 2 giờ uống thuốc. Với liều 5 mg/kg acid clavulanic, nồng độ trung bình
acid clavulanic trong huyết tương khoảng 3 g/ml. Sự hấp thu không bị ảnh hưởng
bởi thức ăn và tốt nhất là uống sau khi ăn. SKD của acid clavulanic qua đường uống
là 75% [6].
Acid clavulanic phân bố vào phổi, dịch phế quản, dịch ổ bụng, dễ dàng qua
nhau thai và thải qua sữa mẹ ở nồng độ thấp. Thuốc ít phân bố vào đờm, nước bọt.

Khả năng liên kết với protein trong huyết tương từ 22-30% ở nồng độ 1-100 g/ml
[6].
Chuyển hóa của acid clavulanic trên cơ thể người chưa được nghiên cứu đầy
đủ. Khi nghiên cứu trên chuột và chó, người ta nhận thấy chất chuyển hóa chính là 1amino-4-hydroxybutan-2-one. Chất chuyển hóa này cũng được tìm thấy trong nước
tiểu của người khi sử dụng thuốc theo đường uống [6].
Acid clavulanic thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu bằng cách lọc qua cầu
thận. Khoảng 30-40% thuốc được thải trừ dưới dạng còn hoạt tính. Thời gian bán thải
của kali clavulanat khoảng 1 giờ [6].
b) Cơ chế tác dụng
Bản thân acid clavulanic có hoạt tính kháng khuẩn yếu nhưng có cấu trúc lactam gần giống với penicilin nên thuốc có ái lực cao và liên kết mạnh với lactamase: thuốc gắn vào enzym sau đó biến đổi cấu trúc của enzym. Vì vậy, enzym
không còn khả năng hoạt động [4], [6].
1.1.3 Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat
1.1.3.1 Amoxicilin
a) Độ ổn định của amoxicilin trong dung dịch
Theo nhiều nghiên cứu trước đây, dung dịch amoxicilin loãng phân hủy theo
động học bậc 1 trong khoảng pH rộng [43], [72], [85], [100]. Ở nồng độ cao hơn 0,06
mol/l và pH đệm từ 8,6 - 10,0, amoxicilin phân hủy theo động học bậc cao [79].
Amoxicilin ổn định nhất ở khoảng pH từ 5,8-6,5 [100] và kém ổn định trong môi
7


trường kiềm, trung tính hoặc acid mạnh. Trong môi trường pH 10, sau 24 giờ lượng
amoxicilin còn lại là 79,6% [43]. Ở môi trường acid dạ dày pH 1,2, sau 6-12 giờ
lượng amoxicilin còn lại lần lượt là 55,71 và 31,40% (k=0,0975 giờ-1) [72]. Ở pH 3,
sau 24 giờ, lượng amoxicilin còn lại là 79,6% [43]. Khi nhiệt độ tăng, làm tăng phân
hủy amoxicilin [30]. Thời gian bán thải của amoxicilin trong môi trường pH 1,2 ở 22
và 37oC lần lượt là 15,5 và 6,1 giờ. Ở pH 7,4/37oC, t1/2 amoxicilin là 37,1 giờ [85].
Các muối trong môi trường đệm phosphat và citrat cũng là chất xúc tác cho phản ứng
phân hủy amoxicilin [29], [57], [90].
b) Độ ổn định của amoxicilin nguyên liệu và trong dạng thuốc rắn

Amoxicilin trihydrat ở dạng nguyên liệu hạt compact dễ bị phân hủy ở độ ẩm
cao và nhiệt độ lớn hơn 37oC [4].
Arshad và cộng sự (2013) [12] đã nghiên cứu ảnh hưởng của vật liệu và bao
bì đóng gói tới độ ổn định của amoxicilin trihydrat trên nhiều chế phẩm và dạng bào
chế của nhiều hãng sản xuất khác nhau. Viên nang Amoxil 500 mg (ép vỉ nhôm PVC, vỉ được đặt trong bao bì thứ cấp là túi nhôm) và Amoximed 500 mg (ép vỉ
nhôm-PVC) được để ở điều kiện 25±2oC/60±5%RH và 40±2oC/75±5%RH,
60±2oC/75±5%RH và theo dõi hàm lượng dược chất trong 6 tháng. Kết quả cho thấy,
sử dụng thêm đồ bao bì thứ cấp (túi nhôm) và lựa chọn màng nhôm có độ dày lớn
làm tăng độ ổn định của chế phẩm. Hàm lượng amoxicilin trong viên nang Amoxil
(sử dụng bao bì thứ cấp, độ dày màng nhôm 33 µm) khi khảo sát ở 25, 40 và 60oC
sau 6 tháng giảm lần lượt từ 102,91 xuống 97,75, 95,84 và 95,22%. Trong khi, viên
Amoximed (không sử dụng bao bì thứ cấp, độ dày màng nhôm 23 µm) giảm tương
ứng từ 97,71 xuống 93,53, 90,10 và 87,42%. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, ngoài nhiệt
độ và độ ẩm, yếu tố ánh sáng cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của viên. Tuy nhiên,
ảnh hưởng của yếu tố này không mạnh như nhiệt độ và độ ẩm. Sau 6 tháng tiếp xúc
với ánh sáng, hàm lượng amoxicilin trong viên Amoxil và Amoximed là 100,5 và
96,0%.

8


1.1.3.2 Kali clavulanat
a) Độ ổn định của kali clavulanat trong dung dịch
Kali clavulanat bị thủy phân trong dung dịch nước theo động học bậc 1 [24],
[37], ổn định trong vùng pH 4-8 [74] và bền vững nhất ở khoảng pH 6,39 [16], [37],
[38] bị phân hủy mạnh ở vùng pH acid hoặc kiềm. Ở pH 3, kali clavulanat phân hủy
hoàn toàn sau 24 giờ (0,3%). Ở pH 7 và 10, sau 24 giờ, hàm lượng kali clavulanat
còn lại lần lượt là 41,4 và 11,7% [43]. Các muối trong dung dịch đệm phosphat, acetat
và borat đều xúc tác cho phản ứng phân hủy kali clavulanat [37], [38]. Ngoài ra, sự
xuất hiện của các muối natri clorid, natri sulfat, calci clorid và các muối của kim loại

hóa trị 2 cũng xúc tác phản ứng thủy phân kali clavulanat trong môi trường nước làm
giảm độ ổn định [53]¸ [74]. Một điểm đặc biệt khi nghiên cứu về động học phân hủy
của kali clavulanat là những sản phẩm phân hủy của kali clavulanat lại là chất xúc tác
cho phản ứng thủy phân kali clavulanat [24].
b) Độ ổn định của kali clavulanat ở trạng thái rắn
Kali clavulanat rất dễ bị phân hủy bởi nhiệt độ và độ ẩm [27]. Quá trình phân
hủy của kali clavulanat ở trạng thái rắn cũng tuân theo động học bậc 1. Tuy nhiên,
không giống động học ở dạng dung dịch, điểm khác biệt ở dạng rắn là sản phẩm phân
hủy không xúc tác cho phản ứng phân hủy kali clavulanat. Nhiệt độ và độ ẩm ảnh
hưởng rất mạnh đến độ ổn định của kali clavulanat. Ở độ ẩm 0%RH, khi tăng nhiệt
độ từ 60 đến 90oC hằng số tốc độ phân hủy k tăng hơn gấp 2 lần, từ 74,47 đến 152,84
(giây-1). Khi tăng độ ẩm tới 76,4%RH, đồng thời tăng nhiệt độ từ 30oC đến 60oC,
hằng số tốc độ phân hủy tăng xấp xỉ 6,3 lần từ 87,76 đến 552,01 (giây-1). Nghiên cứu
của Cielecka-Piontek và cộng sự (2015) cho thấy có mối tương quan thuận và chặt
chẽ giữa hằng số tốc độ phân hủy với yếu tố độ ẩm và nhiệt độ. [27]. Dựa trên kết
quả đó, tác giả tiếp tục nghiên tương tác kali clavulanat với các tá dược theo tỷ lệ 1:1
ở điều kiện 40oC/0%RH [27]. Kết quả cho thấy hàm lượng kali clavulanat trong hỗn
hợp 1:1 với tá dược sau 3 tuần giảm còn 90-95%, mẫu chứa Avicel PH101,
crospovidon và magnesi stearat giảm ít hơn đạt trên 95%. Sau 8 tuần, hàm lượng kali
clavulanat giảm xuống dưới 90%, đặc biệt ở các mẫu có chứa Avicel PH102, talc,
9


natri stearyl fumarat, Opadry White, Opadry Blue hàm lượng kali clavulanat giảm
xuống xấp xỉ 80% [27]. Dữ liệu này cho thấy kali clavulanat rất nhạy cảm với nhiệt
độ và độ ẩm môi trường.
1.1.3.3 Độ ổn định dược chất trong hỗn hợp amoxicilin và kali clavulanat
Trong các môi trường đệm có pH khác nhau, cả amoxicilin và acid clavulanic
đều phân hủy theo động học bậc 1. Kali clavulanat xúc tác phân hủy amoxicilin trong
cả hai môi trường đệm phosphat pH 7,0 và acetat pH 4,6 nhưng không xúc tác trong

môi trường pH 2,0. Tốc độ phân hủy amoxicilin trong đệm phosphat pH 7,0 cao hơn
trong đệm acetat pH 4,6 với thời gian bán hủy tương ứng là 0,57 và 5,5 giờ ở 35oC.
Ngược lại, sự có mặt của amoxicilin không ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng phân hủy
kali clavulanat. Trong môi trường pH 2,0, kali clavulanat kém bền hơn amoxicilin và
dễ bị phân hủy với hằng số tốc độ lớn gấp 60 lần hằng số tốc độ của amoxicilin [92].
Độ cứng của nước làm giảm độ ổn định của cả 2 dược chất. Ở độ cứng 2 và
10 (theo độ Đức), hàm lượng amoxicilin còn lại lần lượt là 84,9 và 82,2% sau 24 giờ.
Đối với kali clavulanat, ảnh hưởng này còn mạnh hơn so với amoxicilin, tương ứng
với hàm lượng kali clavulanat giảm mạnh còn 71,6 và 66,7% ở độ cứng 2 và 10 sau
24 giờ [43].
Nghiên cứu tương tác giữa amoxicilin trihydrat và kali clavulanat cho thấy:
amoxicilin có thể tương tác với kali clavulanat khi trộn theo các tỷ lệ khác nhau. Do
có cấu trúc β-lactam, nên amoxicilin và kali clavulanat có thể tương tác với nhau. Dữ
liệu phân tích DSC cho thấy hoạt chất amoxicilin trihydrat và kali clavulanat có nhiệt
độ nóng chảy lần lượt là 182oC và 201oC. Tuy nhiên, khi trộn amoxicilin trihydrat và
kali clavulanat theo tỷ lệ mol 1:1 và quét nhiệt vi sai cho thấy hai đỉnh thu nhiệt của
2 dược chất xen phủ nhau tại thành 1 đỉnh duy nhất ở 201oC. Phân tích phổ hồng
ngoại của hỗn hợp dược chất này cho thấy sự biến mất của đỉnh 3300 cm-1 của nước
và sự gia tăng cường độ pic tại đỉnh hấp thụ của –NH/-C=O (1080 và 800 cm-1).
Nguyên nhân của hiện tượng này là do tương tác hydro giữa nước trong amoxicilin
và nhóm –NH/-C=O. Hiện tượng liên kết liên phân tử này sẽ mất đi nếu trộn
amoxicilin và kali clavulanat ở tỷ lệ 1:9 hoặc 7:3 về số mol [14], [61].
10