NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ BỆNH MAPLE SYRUP URINE tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN NGỌC

NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ
BÖNH MAPLE SYRUP URINE
T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN NGỌC

NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ
BÖNH MAPLE SYRUP URINE
T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 6270135
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Nguyễn Phú Đạt
2. TS. Nguyễn Ngọc Khánh

HÀ NỘI – 2019
LỜI CẢM ƠN


Với tất cả tấm lòng kính trọng và biết ơn, tôi xin chân thành cảm ơn:
PGS.TS Nguyễn Phú Đạt, giảng viên Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y
Hà Nội, thầy là tấm gương sang về học tập và làm việc, tuy nghiêm khắc
nhưng đầy trách nhiệm, thầy đã dạy bảo, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện tốt
nhất giúp tôi hoàn thành luận văn này.
TS Nguyễn Ngọc Khánh, khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền người
thầy đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình cho tôi trong quá trình thực hiện luận văn
này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
Tập thể cán bộ, nhân viên khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền,
Bệnh viện Nhi Trung ương luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình
hoàn thiện luận văn này.
Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học và Bộ môn Nhi,
Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi trong
suốt quá trình học tập và nghiên cứu của tôi.
Các gia đình bệnh nhân MSUD điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương
đã nhiệt tình tham gia nghiên cứu, ủng hộ, khuyến khích tôi cố gắng hoàn
thành luận văn này.
Gia đình, người thân đã luôn bên cạnh cùng tôi chia sẻ những khó
khăn, động viên, khích lệ và hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2019
Phan Ngọc

LỜI CAM ĐOAN


Tôi là Phan Ngọc, học viên lớp Bác sĩ nội trú khóa 42, chuyên ngành
Nhi khoa, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS Nguyễn Phú Đạt và TS Nguyễn Ngọc Khánh.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2019
Phan Ngọc


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
aKIC

Alpha-ketoisocaproic acid

BCAAs

Branched-chain aminoacids
(các acid amin phân nhánh)

BCKAD

Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex

(phức hợp alpha ketoacid dehyrogenase phân nhánh)

BCKAs

Branched-chain ketoacids (ketoacids phân nhánh)

CVVHDF

Continuos Venovenous Hemofiltration
(lọc máu tĩnh mạch - tĩnh mạch liên tục)

GABA

Gamma Aminobutyric acid

GC/MS

Gas Chromatography Mass Spectrometry
(phương pháp sắc ký khí phổ khối)

DNPH

Dinitrophenylhydrazine

MS/MS

Tandem Mass Spectrometry (phương pháp quang phổ đôi)

MSUD

Maple syrup urine disease (Bệnh nước tiểu mùi đường cháy)

RlCHBS

Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh

SLSS

Sàng lọc sơ sinh

SLNCC

Sàng lọc nguy cơ cao

UPLC

Ultra Performance Liquid Chromatography
( sắc ký lỏng siêu hiệu năng)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Lịch sử phát hiện bệnh MSUD.............................................................3
1.2. Dịch tễ học.............................................................................................4
1.3. Cơ chế bệnh sinh...................................................................................4
1.4. Các thể lâm sàng...................................................................................7
1.4.1. MSUD cổ điển................................................................................7
1.4.2. MSUD trung gian..........................................................................9
1.4.3. MSUD gián đoạn.........................................................................10

1.4.4. MSUD đáp ứng với Thiamine....................................................10
1.4.5. Thể thiếu hụt enzym E3..............................................................11
1.5. Cận lâm sàng.......................................................................................12
1.5.1. Định lượng acid amin trong máu:..............................................12
1.5.2. Định lượng acid hữu cơ niệu:.....................................................12
1.5.3. Hoạt tính enzym BCKD..............................................................12
1.5.4. Xét nghiệm di truyền phân tử....................................................13
1.5.5. Xét nghiệm khác..........................................................................14
1.6. Chẩn đoán............................................................................................14
1.6.1. Các phương pháp chẩn đoán......................................................14
1.6.2. Chẩn đoán xác định.....................................................................16
1.6.3. Chẩn đoán phân biệt...................................................................17
1.7. Điều trị.................................................................................................17
1.7.1. Nguyên tắc điều trị......................................................................17
1.7.2. Điều trị cơn cấp mất bù..............................................................18
1.7.3. Phòng ngừa các đợt cấp tái phát................................................22


1.7.4. Ghép gan......................................................................................23
1.8. Kết quả điều trị.....................................................................................24
1.9. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị........................................25
1.9.1. Tuổi chẩn đoán.............................................................................25
1.9.2 Thể lâm sàng.................................................................................25
1.9.3. Chăm sóc và theo dõi...................................................................25
1.9.4. Thiếu hụt acid amin thiết yếu cấp và mạn tính........................25
1.10. Tình hình nghiên cứu về Maple syrup urine disease......................26
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........28
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................28
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân........................................................28
2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh MSUD...........................................28

2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ......................................................................29
2.1.4. Thời gian và địa điểm nghiên cứu..............................................29
2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................29
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.....................................................................29
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.....................................................................29
2.2.3. Các biến số, chỉ số nghiên cứu....................................................29
2.2.4. Phương pháp và công cụ thu thập số liệu.................................31
2.2.5 Xử lý số liệu...................................................................................36
2.2.6. Đạo đức trong nghiên cứu..........................................................36
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................37
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.......................................37
3.2. Kết quả điều trị....................................................................................41
3.2.1. Kết quả điều trị đợt cấp..............................................................41
3.2.2. Kết quả điều trị lâu dài...............................................................43
3.3. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị......................................46


CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.............................................................................52
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.......................................52
4.2. Kết quả điều trị....................................................................................57
4.2.1. Kết quả điều trị đợt cấp..............................................................57
4.2.2. Kết quả điều trị lâu dài...............................................................60
4.3. Một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị........................................63
KẾT LUẬN....................................................................................................69
KHUYẾN NGHỊ............................................................................................70
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

BẢNG 1.1: TÓM TẮT CÁC THỂ LÂM SÀNG CỦA MSUD.................11
BẢNG 1.2. CÁC LOẠI ĐỘT BIẾN GEN CỦA MSUD .........................13
BẢNG 1.3. NHU CẦU PROTEIN, ACID AMIN CHUỖI NHÁNH
TRONG MSUD .....................................................................22
BẢNG 3.1. TỶ LỆ BỆNH NHÂN THEO PHÂN LOẠI THỂ BỆNH
MSUD ......................................................................................37
BẢNG 3.2. TUỔI XUẤT HIỆN TRIỆU CHỨNG VÀ THỜI GIAN
CHẨN ĐOÁN MSUD.............................................................37
BẢNG 3.3. TIỀN SỬ TRẺ VÀ GIA ĐÌNH...............................................38
BẢNG 3.4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG CỦA TRẺ THỜI ĐIỂM
NHẬP VIỆN.............................................................................39
BẢNG 3.5. CÁC XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG KHÁC..................40
BẢNG 3.6. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ TRONG ĐỢT CẤP......41
BẢNG 3.7. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LỌC MÁU Ở NHÓM BỆNH NHÂN
THỂ CỔ ĐIỂN........................................................................42
BẢNG 3.8. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ SAU ĐỢT CẤP.............43
BẢNG 3.9. ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN CÂN NẶNG TẠI
THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI..................................44
BẢNG 3.10. ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN CHIỀU CAO
TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI.........................44
BẢNG 3.11. ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN TÂM THẦN
VẬN ĐỘNG TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI...45
BẢNG 3.12. SỐ CƠN CẤP TÁI PHÁT TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC
THEO DÕI...............................................................................45
BẢNG 3.13. ĐẶC ĐIỂM THỂ MSUD LIÊN QUAN ĐẾN CHỈ SỐ DQ. 46
BẢNG 3.14. ĐẶC ĐIỂM GIỚI LIÊN QUAN ĐẾN CHỈ SỐ DQ.............46


BẢNG 3.15. TUỔI XUẤT HIỆN CƠN CẤP VÀ TUỔI CHẨN ĐOÁN
LIÊN QUAN ĐẾN CHỈ SỐ DQ.............................................47

BẢNG 3.16. TIỀN SỬ GIA ĐÌNH LIÊN QUAN ĐẾN CHỈ SỐ DQ........47
BẢNG 3.17. SỐ CƠN CẤP LIÊN QUAN ĐẾN CHỈ SỐ DQ....................48
BẢNG 3.18. ........MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG TRONG ĐỢT CẤP
LIÊN QUAN ĐẾN CHỈ SỐ DQ.............................................48
BẢNG 3.19. NỒNG ĐỘ LEUCINE TRONG ĐỢT CẤP LIÊN QUAN
ĐẾN ĐẾN CHỈ SỐ DQ...........................................................49
BẢNG 3.20. LỌC MÁU TRONG ĐỢT CẤP LIÊN QUAN ĐẾN KẾT
QUẢ ĐIỀU TRỊ TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI
...................................................................................................49
BẢNG 3.21. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ LÂU DÀI LIÊN QUAN
ĐẾN ĐẾN CHỈ SỐ DQ...........................................................50
Bảng 3.22.

Tần suất tái khám liên quan đến chỉ số DQ..............................51


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
BIỂU ĐỒ 3.1. .......NỒNG ĐỘ TRUNG BÌNH CÁC ACID AMIN TRONG
MÁU

39

Biểu đồ 3.2.

Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm kết thúc theo dõi.............43

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1:

Cơ chế gây độc thần kinh trong MSUD......................................6

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Maple syrup urine disease (MSUD) là bệnh di truyền lặn trên nhiễm
sắc thể thường (19q13.1-q13.2; 7q31-q32), bản chất của bệnh là do giảm hoạt
độ của α-ketoacid dehydrogenase chuỗi nhánh (branched-chain α-ketoacid
dehydrogenase: BCKAD). Đây là enzym thứ hai trong chu trình giáng hóa
các axít amin chuỗi nhánh: leucine, isoleucine và valine [1].
Bệnh lần đầu tiên được mô tả năm 1954 bởi J. Menkes [2]. MSUD là
bệnh hiếm với tỷ lệ mắc bệnh ước tính 1/185000 ở trẻ sơ sinh sống [3] .
Chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời và có chế độ ăn hợp lý sẽ giúp phòng
ngừa các biến chứng và trẻ mắc MSUD có thể phát triển thể chất và trí tuệ
bình thường. Hiện nay, MSUD đã được đưa vào chương trình sàng lọc sơ
sinh giúp chẩn đoán MSUD từ khi chưa có triệu chứng, kết quả điều trị sẽ tốt
hơn so với những trẻ được chẩn đoán sau khi xuất hiện triệu chứng. Nếu
không được điều trị, sự tích lũy của 3 axít amin leucine, isoleucine, valine và
các sản phẩm chuyển hóa của chúng sẽ dẫn tới tử vong trong đợt cấp mất bù
chuyển hóa hay bệnh lý não do thoái hóa thần kinh tiến triển ở trẻ nhỏ, từ đó
gây những hậu quả nặng nề cho trẻ cũng như gánh nặng cho gia đình và xã hội.
Biểu hiện lâm sàng của MSUD đa dạng, không điển hình, xét nghiệm
chẩn đoán xác định MSUD không phải cơ sở y tế nào cũng có nên việc chẩn
đoán MSUD sau sinh thường gặp khó khăn [4]. Các biểu hiện lâm sàng của
MSUD rất khác nhau giữa các bệnh nhân, tuy nhiên có 5 kiểu hình lâm sàng có
thể được phân biệt dựa trên tuổi khởi phát bệnh, mức độ nghiêm trọng của các
triệu chứng và đáp ứng điều trị thiamine, các kiểu hình lâm sàng bao gồm: thể
cổ điển, thể trung gian, thể từng đợt, thể đáp ứng với thiamine và thể thiếu hụt
enzym E3 [4].

2

Điều trị bao gồm xử trí đợt cấp mất bù chuyển hóa và điều trị lâu dài
bằng kiểm soát chế độ ăn. Bệnh có tỉ lệ tử vong cao, nghiên cứu của Trần
Tuấn Anh (2012) có 18/21 bệnh nhân tử vong trong lần đầu nhập viện [5].
Nhưng hiện nay nhờ những kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị, đặc biệt
là từ sau năm 2013 khi phương pháp lọc máu được áp dụng cho nhóm rối loạn
chuyển hóa bẩm sinh tỉ lệ sống tăng lên, dù vậy, kết quả điều trị lâu dài còn
phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Xuất phát từ thực tế đó, để góp phần chẩn đoán
sớm MSUD, cải thiện kết quả điều trị làm giảm tỉ lệ tử vong, di chứng và cải
thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, đề tài: “Nhận xét kết quả điều trị
bệnh Maple syrup urine tại bệnh viện Nhi Trung ương” được tiến hành
với hai mục tiêu sau:
1. Nhận xét kết quả điều trị bệnh Maple syrup urine tại bệnh viện Nhi
Trung ương .
2. Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của bệnh
Maple syrup urine.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử phát hiện MSUD
Năm 1954, Menkes và cộng sự đã báo cáo 4 trường hợp trẻ nhũ nhi trong
một gia đình tử vong trong thời kì sơ sinh có biểu hiện tổn thương thần kinh
tiến triển [2]. Cả 4 trường hợp đều khoẻ mạnh sau khi sinh và khởi phát triệu
chứng vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 5, sau đó tiến triển nhanh chóng đến tử
vong trong vòng 2 tuần. Các dấu hiệu sớm nhất bao gồm bú kém, mất phản xạ

Monro và nhịp thở không đều. Tiếp theo là các cơn co cứng toàn thể. Các dấu
hiệu thần kinh khu trú như liệt nửa người, rung giật nhãn cầu không được ghi
nhận. Dịch não tuỷ ở cả 4 bệnh nhân đều bình thường về tế bào và nồng độ
glucose. Thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm đã loại trừ các nguyên nhân
sang chấn sản khoa, nhiễm trùng thần kinh, các dị tật não bẩm sinh cũng như
các rối loạn chuyển hoá như hạ glucose huyết, hạ canxi. Các xét nghiệm
thông thường về nước tiểu không phát hiện gì đặc biệt.
Điểm đặc biệt là nước tiểu của cả 4 bệnh nhân đều được mô tả có mùi
đặc biệt giống như mùi của siro cây phong. Đây là loại siro được làm từ
nhựa của cây phong, là một chất trong suốt và không mùi nhưng khi đun lên
lại có mùi đặc trưng. Vì vậy, bệnh này được đặt tên là “maple syrup urine
disease”.
Năm 1960, Dancis và cộng sự đã chứng minh được những khiếm khuyết
enzym trong MSUD là ở mức các phản ứng khử nhóm carboxyl của các acid
amin chuỗi nhánh [6].
Năm 1964, Snyderman và cộng sự đã nghiên cứu thành công chế độ ăn
để điều trị thành công MSUD bằng cách hạn chế các acid amin chuỗi nhánh
trong thức ăn [7]. Cũng vào năm này, lần đầu tiên MSUD được đưa vào
chương trình sàng lọc nguy cơ cao ở Hoa Kỳ [8].


4

Năm 1971, Scriver và cộng sự báo cáo trường hợp đầu tiên đáp ứng với
điều trị thiamine [9].
Năm 1978, phức hợp enzym chuỗi nhánh alpha keto acid dehydrogenase
được phân tích [10].
Năm 1989, đột biến gây bệnh đầu tiên liên quan đến MSUD đã được
phát hiện trong tiểu đơn vị E1a của phức hợp enzym BCKAD [11]. Kể từ đó,
hơn 190 đột biến gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh khác nhau đã được xác

định trong các thành phần của enzym BCKAD.
Năm 1999, Hội Di truyền y khoa Hoa Kỳ đề nghị đưa MSUD vào danh
sách những bệnh sàng lọc sơ sinh qua Tandem Mass và hiện nay, MSUD được
sàng lọc trên tất cả các tiểu bang của Hoa Kỳ. Trên thế giới, sàng lọc sơ sinh
MSUD được thực hiện ở 5 tỉnh Canada, 2 nước khu vực Mỹ Latinh (Costa
Rica và Uruguay) và 8 nước khu vực châu Á – Thái Bình dương [12].
1.2. Dịch tễ học
MSUD là bệnh hiếm với tỷ lệ mắc bệnh ước tính 1/185000 ở trẻ sơ sinh
sống [1], [3]. Trên thế giới, có một số nước có tỉ lệ mắc cao như Phiphipines
1/55224 [13], Kuwait 1/59426 thậm chí ở một số nhóm người Mennonite ở
vùng Pennsylvania, Kentucky, New York, Indiana, Wisconsin, Michigan, Iowa
và Missouri có tần suất mang gen MSUD cổ điển là 1:10 và tỷ lệ mắc bệnh là
1:380 trẻ sơ sinh [14].
1.3. Cơ chế bệnh sinh
Maple syrup urine disease (MSUD) là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc
thể thường (19q13.1-q13.2; 7q31-q32), bản chất của bệnh là do giảm hoạt
độ của phức hợp enzym α-ketoacid dehydrogenase chuỗi nhánh (branchedchain α-ketoacid dehydrogenase: BCKAD). Đây là enzym thứ hai trong
chu trình giáng hoá các acid amin chuỗi nhánh: leucine, isoleucine và
valine (sơ đồ 1.1) [1].


5

LEUCINE

acid α-ketoisocaproic

ISOLEUCINE

acid α-keto-β-methylvaleric

VALINE

acid α-ketovaleric

Phức hệ BCKD ty thể
Isovaleryl-CoA

α-methylbutyryl-CoA

Isobutyryl-CoA

Β-methylcrotonyl-CoA

Tigyl-CoA

Methylcrylyl-CoA

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ chuyển hoá của các acid amin chuỗi nhánh: leucine,
isoleucine và valine [4]
Phức hợp BCKAD gồm 3 thành phần xúc tác:
- Decarboxylase (E1) gồm 2 E1α và 2E1
- Transacylase (E2)
- Dehydrogenase (E3)
Khiếm khuyết ở phức hợp enzym BCKAD gây ứ đọng các acid amin
chuỗi nhánh và các acid alpha cetonic tương ứng trong cơ thể. Các chất này
gây rối loạn chuyển hoá và tổn thương thần kinh trung ương, rối loạn chức
năng của hệ thống miễn dịch, cơ xương. Kiểm soát nồng độ các BCAAs là
chìa khóa để ngăn ngừa các triệu chứng này.
Leucine và các acid alpha cetonic gây ra hội chứng thần kinh phức tạp,

làm rối loạn quá trình tăng trưởng protein não, tổng hợp chất dẫn truyền thần
kinh, điều hòa thể tích tế bào, tăng trưởng nơron và tổng hợp myelin. Độc tính
thần kinh của leucine bắt nguồn một phần từ sự cản trở quá trình vận chuyển
các acid amin cần thiết tryptophan, methionine, tyrosine, phenylalanin,


6

histidine, valin và threonine qua hàng rào máu-não tới não. Sự thiếu hụt các
acid amin não trên làm giảm quá trình tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh như
dopamine, serotonin, norephinephrine và histamine và cũng làm giảm Sadenosylmethionine là chất cần thiết cho quá trình methyl hoá ở não.

Hình 1.1: Cơ chế gây độc thần kinh trong MSUD [4]
Các acid alpha cetonic còn có thể gây độc tế bào do ảnh hưởng đến phản
ứng chuyển hóa amin trong cơ và não. Trong mô nuôi cấy và não được truyền
dịch có nồng độ acid alpha cetonic ngoại bào lớn hơn 60µmol/L sẽ ảnh hưởng
tới phản ứng chuyển amin hóa trong tế bào hình sao, gây ra giảm tổng hợp 50%
glutamat và glutamin và giảm aspartate và pyruvate. Thiết hụt nghiêm trọng
glutamat, GABA và aspartate trong não đã quan sát được ở não của bê bị thiếu
hụt BCKAD tự nhiên và ở não của trẻ sơ sinh bị MSUD sau khi tử vong. Ở
chuột thí nghiệm bị MSUD, quá trình tích lũy leucine và acid alpha cetonic trong
mô não đi kèm với quá trình giảm glutamat, GABA, pyruvate và dopamine,
trong khi alpha-ketoglutarate, alanin và lactate lại tăng.


7

Tương tự như với chuyển hoá ở não, sự tăng nồng độ của các acid alpha
cetonic của acid amin chuỗi nhánh trong cơ và các mô khác đã làm phản ứng
trao đổi amin xảy ra theo chiều ngược lại gây tiêu thụ các acid amin khác của

mô, gián đoạn quá trình chuyển hoá năng lượng của tế bào.
Tăng leucine và các acid alpha cetonic còn ảnh hưởng tới quá trình sinh
năng lượng não do ức chế phosphoryl hoá oxy hoá. Ở bệnh nhân bị tổn
thương não cấp tính do MSUD và chuột thí nghiệm bị bệnh MSUD, lactate và
pyruvate tăng 40 lần trong khi ATP và phosphocreatinine giảm trong não [1].
1.4. Các thể lâm sàng
Có 5 thể lâm sàng riêng biệt của MSUD bao gồm:
- Thể cổ điển
- Thể trung gian
- Thể gián đoạn
- Thể đáp ứng Thiamine
- Thể thiếu hụt enzym E3
1.4.1. MSUD cổ điển
Đây là thể lâm sàng hay gặp nhất, biểu hiện của MSUD cổ điển ở trẻ sơ
sinh bao gồm:
Ráy tai, mồ hôi hoặc nước tiểu có mùi đặc biệt “mùi đường cháy” là dấu
hiệu lâm sàng đầu tiên của MSUD, sau khi sinh từ 12 đến 24 giờ.
Kích thích và bú kém vào ngày thứ 2 đến ngày thứ 3 sau khi sinh, có
xeton niệu.Tổn thương não gây lơ mơ, ngạt gián đoạn, cử động ưỡn cong lặp
lại như “quờ quạng” và “đạp xe đạp” sau khi sinh từ 4 đến 5 ngày.Hôn mê và
suy hô hấp trung tâm có thể xảy ra sau khi sinh từ 7 đến 10 ngày, trước khi có
kết quả sàng lọc trẻ mới sinh. Chẩn đoán sớm trước khi có các triệu chứng
thần kinh, làm giảm đáng kể nguy cơ chậm phát triển tâm thần - vận động
[15], [16].


8

Sau giai đoạn sơ sinh, khi trẻ bị nhiễm trùng, phẫu thuật, chấn thương
hoặc rối loạn tâm lý có thể dẫn đến tình trạng ngộ độc leucine cấp tính và

thoái hóa thần kinh do quá trình thoái hóa protein. Ở trẻ sơ sinh và trẻ bú mẹ,
ngộ độc leucine gây biến đổi trạng thái tâm thần, rối loạn trương lực cơ và
mất điều hòa. Các dấu hiệu thần kinh của ngộ độc ở bệnh nhân lớn hơn rất
thay đổi và có thể bao gồm suy giảm nhận thức, tăng động, lo âu, rối loạn giấc
ngủ, ảo giác, rối loạn tâm lý, rối loạn trương lực cơ, múa giật-múa vờn và rối
loạn điều hòa. Khi nồng độ leucine và alpha ketoisocaproic acid (aKIC) trong
huyết tương tăng, bệnh nhân trở nên ngày càng đờ đẫn và có thể dẫn đến hôn
mê. Ở tất cả các bệnh nhân bị MSUD, buồn nôn và nôn là các triệu chứng phổ
biến và là lý do làm trẻ phải nhập viện [17].
Các triệu chứng về tâm thần ở những bệnh nhân MSUD:
Về trí thông minh: chỉ số IQ của những người bệnh MSUD trong độ
tuổi từ 5 – 35 tuổi được điều trị bằng chế độ ăn là 81 ± 19 và ở nhóm được
ghép gan là 90 ± 15 thấp hơn so với trung bình cùng lứa tuổi [16]
Rối loạn cảm xúc: 1 nghiên cứu cho thấy 36 bệnh nhân MSUD có tỉ lệ
gặp các rối loạn trầm cảm, lo âu, giảm chú ý cao hơn so với người bình
thường cùng lứa tuổi [16]. Thêm nữa, khi so sánh giữa những bệnh nhân
MSUD nhưng không có triệu chứng lâm sàng trong suốt giai đoạn sơ sinh với
những trẻ sơ sinh có bệnh não tại thời điểm chẩn đoán thì khả năng mắc
chứng lo âu trầm cảm sau này ở nhóm có bệnh não thời kì sơ sinh cao gấp 5 –
10 lần.
Giảm tập trung chú ý và tăng động: tỉ lệ tích luỹ suốt đời về rối loạn
tăng động giảm chú ý là 54 % các bệnh nhân MSUD điều trị bằng liệu pháp
dinh dưỡng, 82 % các bệnh nhân được điều trị bằng ghép gan và không có
mối liên quan đến tình trạng bệnh nhân thời điểm được chẩn đoán.
Các rối loạn vận động: trong số 17 bệnh nhân người lớn độ tuổi trung
bình là 27.5 tuổi, có 12 bệnh nhân (chiếm 70.6%) có các rối loạn về vận động
như run cơ, cơn xoắn vặn, tư thế bất thường khi khám lâm sàng [18].


9

Parkinson và các tic vận động đơn giản cũng được quan sát thấy trên những
bệnh nhân MSUD. Tuy vậy các khuyết tật vận động ít gặp nếu bệnh nhân
MSUD được điều trị và quản lý thích hợp từ giai đoạn sơ sinh.
Các hậu quả khác của MSUD có thể gồm có [4]:
Thiếu hụt acid amin thiết yếu do quá trình điều trị: thiếu máu, viêm da
đầu chi, rụng tóc, chậm tăng trưởng, lo âu và mệt mỏi là các biến chứng của
thiếu hụt mạn tính leucine, isoleucine hoặc valine.
Suy dinh dưỡng do điều trị: các chế phẩm tổng hợp điều trị MSUD có
bán trên thị trường cung cấp một lượng một số vi chất và khoáng chất và sử
dụng dầu ăn chứa ít hoặc không chứa acid béo omega-3 (linolenic, EPA,
DHA). Thiếu hụt kẽm, selen và acid béo omega-3 là các triệu chứng phổ biến
ở bệnh nhân bị MSUD cổ điển. Một số nghiên cứu đã đề cập đến thiếu hụt
acid folic và selen ở bệnh nhân được sử dụng bằng chế phẩm điều trị MSUD.
Loãng xương: ở 90% vị thành niên bị MSUD cổ điển, mật độ khoáng
chất trong xương của xương quay và cổ xương đùi thấp so với trẻ cùng độ
tuổi không bị bệnh.
Nhiễm Candida ở miệng và thực quản tái phát: nhiễm Candida là rất phổ
biến ở bệnh nhân bị MSUD nằm viện và có thể là do tác dụng ức chế tế bào T
do sự gia tăng nồng độ leucine trong huyết tương hoặc suy giảm miễn dịch do
bệnh khác hoặc do quá trình điều trị là kết quả việc việc hấp thu BCAA không
đầy đủ .
Viêm tụy cấp: trong quá trình điều trị ngộ độc leucine, viêm tụy cấp có
thể phát triển vào ngày thứ hai hoặc ba sau khi nhập viện khi nồng độ leucine
trong huyết tương trở lại bình thường [4].
1.4.2. MSUD trung gian
Bệnh nhân có hoạt tính BCKAD từ 3% đến 30% có thể có biểu hiện bình
thường trong giai đoạn sơ sinh, tuy nhiên vẫn có mùi đường cháy trong nước
tiểu hoặc mồ hôi và chỉ số acid amin trong huyết tương bất thường kéo dài.
Bệnh nhân MSUD thể trung gian thường ăn kém và chậm phát triển trong giai

đoạn nhũ nhi, hoặc có thể biểu hiện muộn hơn với các dị tật trí não . Phần lớn


10

bệnh nhân bị MSUD thể trung gian được chẩn đoán trong độ tuổi từ 5 tháng
đến 7 tháng. Các bệnh nhân này có nguy cơ bị các biến chứng cấp tính và
mạn tính tương tự như bệnh nhân bị dạng cổ điển. Ngộ độc leucine, phù não
nặng và tử vong có thể xảy ra nếu bệnh nhân bị MSUD trung gian bị các rối
loạn chuyển hóa nghiêm trọng. Nguyên tắc điều trị cơ bản của MSUD thể
trung gian giống với các nguyên tắc điều trị cơ bản của MSUD thể cổ điển.
1.4.3. MSUD gián đoạn
Trẻ bị MSUD gián đoạn có quá trình tăng trưởng và phát triển trí tuệ
bình thường trong giai đoạn sơ sinh và thơ ấu. Khi khỏe mạnh, trẻ thường
dung nạp lượng leucine ăn vào bình thường và chỉ số acid amin trong huyết
tương và acid hữu cơ trong nước tiểu bình thường hoặc chỉ tăng BCAAs nhẹ.
Khi nhiễm trùng hoặc bị các rối loạn sinh lý khác, bệnh nhân có thể xuất hiện
các triệu chứng lâm sàng và sinh hóa của MSUD thể cổ điển, trong một vài
trường hợp hiếm có thể bị hôn mê và tử vong.
1.4.4. MSUD đáp ứng với Thiamine
Thể đáp ứng thiamine là một kiểu hình hiếm gặp liên quan đến các đột
biến gây bệnh trong DBT mã hóa cho tiểu đơn vị E2 của enzym BCKAD.
Những bệnh nhân này có hoạt tính enzym BCKAD tồn dư tới 40% so với
mức bình thường và không có biểu hiện bệnh trong giai đoạn sơ sinh, nhưng
sau này có biểu hiện lâm sàng tương tự với MSUD thể trung gian. Các bệnh
nhân này được điều trị bằng thiamine (liều từ 10 đến 1000mg /ngày) cùng với
việc hạn chế BCAA trong chế độ ăn [9]. Chuang và cộng sự đã đưa ra một mô
hình sinh hóa về khả năng đáp ứng thiamine liên quan đến các đột biến cụ thể
trong tiểu đơn vị E2 của BCKAD [19]. Do đó, việc bổ sung thiamine là cần
thiết ở bệnh nhân MSUD để xác minh các biến thể gây đột biến enzym

BCKDHB.
1.4.5. Thể thiếu hụt enzym E3.


11

Dihydrolipoamide dehydrogenase hoạt động như là tiểu đơn vị E3 cho
ba phức hợp enzym ty lạp thể: phức hợp BCKD, α KGDH, PDH. Thể thiếu
hụt E3 là một thể rất hiếm của MSUD, với tổng số bệnh nhân được báo cáo là
dưới 20. Biểu hiện lâm sàng gần như không thể phân biệt được với thể không
cổ điển, ngoại trừ đi kèm với nhiễm toan lactic. Bên cạnh các dấu hiệu sinh
hóa của MSUD, ở những bệnh nhân này có tăng lactate, alanine và α
ketoglutarate [20].
Bảng 1.1: Tóm tắt các thể lâm sàng của MSUD [1]
Tuổi khởi
Triệu chứng lâm sàng
phát
Cổ điển Sơ sinh
Mùi khét ngọt trong dịch tiết
(nước tiểu, ống tai…)
Bú kém
Kích thích, li bì
Tư thế uốn ván
Loạn trương lực cơ khu trú
Hôn mê
Suy hô hấp do ức chế trung khu hô
hấp
Trung
Thay đổi Mùi khét ngọt trong dịch tiết
gian

Chậm lớn
Ăn kém
Kích thích
Chậm phát triển
Biểu hiện bệnh não trong các đợt
mất bù
Gián
Thay đổi Phát triển thể chất và tâm thần giai
đoạn
đoạn đầu bình thường.
Có từng đợt mất bù có thể nghiêm
trọng.
Thể

Thể đáp Thay đổi
ứng với
thiamin

Tương tự thể trung gian

1.5. Cận lâm sàng

Xét nghiệm
Tăng acid amin
chuỗi nhánh trong
máu
Test DNPH nước
tiểu (+)
Ceton niệu (+)

Hoạt độ
enzym
0% -2%

Tương tự như thể cổ 3%-30%
điển nhưng mức độ
ít nghiêm trọng hơn

Nồng độ acid amin
chuỗi nhánh khi
khoẻ mạnh bình
thường
Xét nghiệm tương
tự thể cổ điển vào
các đợt mất bù
Cải thiện nồng độ
acid amin chuỗi
nhánh khi điều trị
bằng thiamine

5%-20%

2%-40%


12

1.5.1. Định lượng acid amin trong máu:
Nồng độ leucine trong máu tăng. Isoleucine và valine cũng thường tăng,
tuy nhiên đôi khi bình thường hoặc giảm. Mức độ tăng cao của leucine thường đi

kèm với giảm nồng độ các acid amin khác như alanine, glutamate, glutamine,
tryptophan, methionine, histidine, phenylalanine và tyrosine [21], [22]
Tăng nồng độ allo-isoleucine tăng cao (> 5 mcmol/L), một chất chuyển
hoá đặc biệt xuất hiện trong tất cả các thể của MSUD [23].
Tadem mass (MS/MS): là phương pháp quang phổ đôi định lượng tỷ lệ
nồng độ của (leucine + isoleucine) với alanine và phenylalanine dựa trên giọt
máu thấm khô trong chương trình sàng lọc sơ sinh trong độ tuổi từ 24 giờ đến
48 giờ. Cần lưu ý rằng vì leucine - isoleucine và hydroxypholinemia không
thể phân biệt được bằng phương pháp này nên trẻ sơ sinh có tăng
hydroxyprolinemia đơn độc sẽ cho kết quả dương tính giả.
UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography) là phương pháp sắc
ký lỏng siêu hiệu năng định lượng chính xác được acid amin leucine, isoleucine,
valine và các acid amin giúp chẩn đoán xác định MSUD và phân biệt trường hợp
tăng hydroxyproline (kết quả sàng lọc sơ sinh dương tính giả).
1.5.2. Định lượng acid hữu cơ niệu
Tăng bài tiết các acid alpha hydroxy và alpha ketonic của các acid amin
chuỗi nhánh xuất hiện ở trẻ sau 48 đến 72 giờ tuổi. Phân tích nước tiểu có thể
định lượng bằng kĩ thuật phổ sắc kí (GCMS) hoặc định tính bằng test
dinitrophenylhydrazine (DNPH test).
1.5.3. Hoạt tính enzym BCKAD
Hoạt tính enzym BCKAD có thể được đánh giá trong rất nhiều tế bào
gồm cả nguyên bào lympho [24] .
Hoạt tính enzym tồn dư ít hơn 3% so với nhóm chứng ở người bị dạng
cổ điển.


13

Hoạt tính enzyme tồn dư trong các nguyên bào xơ thay đổi từ 3% đến
40% ở người bị dạng gián đoạn hoặc dạng trung gian.

1.5.4. Xét nghiệm di truyền phân tử
Ba gen liên quan đến MSUD [3], [25]:
BCKDHA. Gen dưới đơn vị BCKA decarboxylase (E1) alpha; MSUD
týp 1A
BCKDHB. Gen dưới đơn vị BCKA decarboxylase (E1) beta; MSUD
týp 1B
DBT. Gen dưới đơn vị dihydrolipoyl transacylase (E2); MSUD týp 2
Các đột biến ở DLD, thành phần thứ tư của phức hệ alpha-ketoacid
dehydrogenase mạch nhánh (BCKAD), tạo ra một kiểu hình khác.
Bảng 1.2. Các loại đột biến gen của MSUD [4]
Tỷ lệ
Týp

Ký hiệu

MSUD do

MSUD

gen

đột biến ở
gen này

MSUD
typ 1A

45%
BCKDHA

Tần suất
Phương

Đột biến

phát hiện đột

pháp xét

phát hiện

biến nhờ xét

nghiệm

nghiệm gen

Phân tích

Biến thể

trình tự

trình tự

> 98%

bao gồm
Phân tích

c.132T >A
c.1312T>A Đột biến

đột biến

BCKDHA ở

gen

một số nhóm
Mennonite


14

MSUD
typ 1B

35%
BCKDHB

Phân tích

Biến thể

trình tự

trình tự

>98%

bao gồm
c.548G>C
c.832G>A

MSUD typ

DBT

20%

2

Phân tích

c.1114G>T
c.548G>C

đột biến

c.832G>A

đích
Phân tích

c.1114G>T
Biến thể
~85%

trình tự

trình tự

1.5.5. Xét nghiệm khác
Xét nghiệm thể cetonic trong nước tiểu: là một xét nghiệm không đặc
hiệu cho bệnh MSUD nhưng khi ceton niệu dương tính ở giai đoạn sơ sinh là
một dấu hiệu gợi ý rõ ràng bất thường về chuyển hoá.
Định lượng glucose máu và ammoniac máu: hạ glucose máu và tăng
ammoniac máu không phải là dấu hiệu thường gặp ở bệnh nhân MSUD.
Hạ Natri máu hay gặp trong đợt cấp của MSUD.
1.6. Chẩn đoán
1.6.1. Các phương pháp chẩn đoán
Phần lớn các bệnh RLCHBS bộc lộ ngay trong thời kỳ sơ sinh nhưng
triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu dễ nhầm với các bệnh lý khác. Bệnh
diễn biến nặng nhanh, có nguy cơ tử vong cao hoặc để lại di chứng, nhất là di
chứng chậm phát triển trí tuệ, tâm thần. Vì vậy đã có nhiều nghiên cứu về
phương pháp chẩn đoán bệnh RLCHBS càng sớm càng tốt để hạn chế tử vong
và di chứng [26].
Hiện nay, có ba phương pháp chẩn đoán các bệnh RLCHBS: