Nghiên cứu tác dụng không mong muốn của viên nang mềm ích trí vương trên lâm sàng ở bệnh nhân xơ vữa động mạch cảnh

LỜI CAM ĐOAN

1


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AACE

The American Association of Clinical Endocrinologists
(Hội Bác sĩ Nội tiết Mỹ)

ADP

Adenosin diphosphat

AHA

American Heart Association (Hội Tim mạch Mỹ)

ALT

Alanin aminotransferase

AST

Aspartat aminotransferase

D0

Thời điểm bắt đầu uống thuốc

D28

Sau 28 ngày uống thuốc

D56

Sau 56 ngày uống thuốc

DHI

Dizziness Handicap Inventory
(Bảng kiểm ảnh hưởng của chóng mặt)

2

DPPH

N,N'-diphenyl-p-phenylenediamine

ĐMCaC

Động mạch cảnh gốc

ĐMCaT

Động mạch cảnh chung

ESC

European Socitey of Cardiology (Hội Tim mạch Châu Âu)

GGT

Gamma glutamyltransferase

HDL

High density lipoprotein (Lipoprotein tỉ trọng cao)


3

HIT-6

Headache Impact Test 6 (Trắc nghiệm ảnh hưởng đau đầu 6)

HMG- CoA

3-hydroxy-3-methylgluatryl coenzyme A

ITV

Ích Trí Vương

LDL

Low density lipoprotein (Lipoprotein tỉ trọng thấp)

MDA

Malonandehyde

NTM

Nội trung mạc

RI

Resistance index (Chỉ số sức cản)

SOD

Superoxid dismutases

T0

Trước khi uống thuốc

T4

Sau khi bắt đầu uống thuốc 4 tuần

T8

Sau khi bắt đầu uống thuốc 8 tuần

TAS

Total antioxidant status (Trạng thái chống oxy hóa toàn phần

TBMMN

Tai biến mạch máu não

TNTHNMT

Thiểu năng tuần hoàn não mạn tính

XVĐM

Xơ vữa động mạch

VLDL

Very low density lipoprotein (Lipoprotein tỉ trọng rất thấp)

VTTTh

Vận tốc tâm thu

VTTTr

Vận tốc tâm trương

YHCT

Y học cổ truyền

MỤC LỤC

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỔ

4


DANH MỤC HÌNH

5


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ vữa động mạch (XVĐM) là bệnh lý thành mạch máu của các mạch
máu lớn và trung bình [1] [2], trong đó XVĐM cảnh thường xảy ra sớm và
gây ra các biến chứng trầm trọng [3] [4] [5]. Quá trình XVĐM có liên quan
đến sự lắng đọng các sản phẩm của quá trình oxy hóa các lipoprotein tỉ trọng
thấp (Low density lipoprotein - LDL), sự xâm nhập các tế bào viêm mạn tính
ở lớp nội trung mạc thành mạch máu và quá trình calci hóa các tổn thương
này [2] [3] [6]. XVĐM cảnh tiến triển qua nhiều năm sẽ dẫn đến hẹp, tắc các
động mạch làm giảm tưới máu não gây ra các biểu hiện của thiểu năng tuần
hoàn não mạn tính (TNTHNMT) như đau đầu, hoa mắt, chóng mặt, mất ngủ,
trầm trọng hơn có thể gây ra tai biến mạch máu não (TBMMN), đây là biến
chứng hay gặp nhất, có tỉ lệ tàn tật và tử vong cao [3] [6].

XVĐM cảnh có tỉ lệ tăng theo tuổi và đã được biết đến như là yếu tố
nguy cơ cao gây TBMMN [4] [7]. Tỷ lệ hẹp động mạch cảnh ở người trên 65
tuổi vào khoảng 7 - 10% ở nam và 5 - 7% ở nữ [8]. Tại Việt Nam, ở người
trên 40 tuổi không có các yếu tố nguy cơ về tim mạch, tỷ lệ phát hiện mảng
vữa xơ tại các động mạch cảnh đoạn ngoài sọ là 32,3%. Ở người trên 40 tuổi
có các yếu tố nguy cơ về tim mạch, tỉ lệ này là 81,4% [9]. Hiện nay XVĐM
có xu hướng ngày một gia tăng ở những người có độ tuổi trẻ hơn, đặc biệt là
nhóm tuổi 40 – 60 tuổi [8]. Nghiên cứu trên bệnh nhân nhồi máu não,tỉ lệ
bệnh nhân có XVĐM cảnh là 82,6% [10]. Cho thấy mối liên quan mật thiết
giữa XVĐM cảnh và TBMMN, nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3
sau bệnh tim mạch và ung thư [11].

6


7

Mặc dù XVĐM cảnh cũng như các động mạch khác thường gây ra
những hậu quả nặng nề nhưng đa số các trường hợp XVĐM chỉ được phát hiện
khi đã có biến chứng [12]. Vì vậy vấn đề phát hiện sớm XVĐM và làm chậm
quá trình tiến triển của XVĐM đang ngày được quan tâm [11]. Các nghiên cứu
về thuốc trong điều trị XVĐM hiện nay chủ yếu theo hướng tìm kiếm các
thuốc có tác dụng làm giảm các LDL trong máu, ngăn ngừa quá trình oxy hóa
LDL hình thành gốc tự do, ngăn ngừa sự xâm nhập tế bào của quá trình viêm
vào lớp nội trung mạc và ngăn ngừa sự hình thành huyết khối [3] [6].
Viên nang mềm Ích trí vương (ITV) có thành phần gồm 4 dược liệu
Bạch quả, Đan sâm, Hoàng kỳ, Đương qui, được xây dựng trên bài thuốc cổ
phương “Đương quy bổ huyết thang” gia thêm Đan sâm và Bạch quả. Trong
Y học cổ truyền (YHCT), bài thuốc “Đương quy bổ huyết thang” được sử
dụng từ khoảng thế kỷ XIII, bài thuốc có tác dụng bổ khí, sinh huyết, để điều

trị các chứng bệnh liên quan đến hoa mắt, chóng mặt, thiếu máu, mệt mỏi, suy
nhược cơ thể do khí huyết hư [13]. Các nghiên cứu in vivo và in vitro đều cho
thấy các vị thuốc trong thành phần viên nang mềm ITV có các tác dụng lên
các cơ chế hình thành XVĐM như có tác dụng bảo vệ thành mạch [14] [15],
chống oxy hóa [16] [17] [18] [19], điều hòa lipid máu [16] [19], chống ngưng
tập tiểu cầu [20] [21] [22], giãn vi mạch tăng cường tuần hoàn ở các mạch
máu bị co thắt [23] [24]. Dưới khía cạnh lý luận YHCT, thành phần bài thuốc
ITV có tác dụng ích khí trừ đàm, dưỡng huyết, hoạt huyết trừ phong phù hợp
trong điều trị chứng huyễn vựng một chứng bệnh thường gặp trong bệnh lý
tưới mãu não liên quan đến XVĐM cảnh.
Viên nang mềm Ích trí vương đã được nghiên cứu trên thực nghiệm cho
thấy thuốc có tính an toàn cao, không xác định được LD50 của dung dịch cao
thuốc. Nghiên cứu trên dòng tế bào thần kinh NG 108 - 15, ITV có tác dụng

7


8

chống gốc tự do, chống lại chết tế bào gây ra bởi H 2O2. Nghiên cứu trên thỏ
thực nghiệm, thuốc có tác dụng tăng cường tuần hoàn não thông qua làm tăng
nhẹ huyết áp động mạch, tăng sức co bóp của tim, co mạch ngoại vi, giãn
mạch não, tăng giải phóng các chất trung gian hóa học của hệ thần kinh giao
cảm, làm tăng thời gian đông máu qua con đường nội sinh [13], Những tác
dụng này rất phù hợp với mục tiêu điều trị tình trạng rối loạn tưới máu não do
XVĐM trên lâm sàng. Để đánh giá đầy đủ hơn về cơ chế tác dụng của ITV
trên bệnh lý XVĐM, cũng như hiệu quả điều trị của thuốc trên lâm sàng đề tài
“Nghiên cứu tác dụng chống oxy hóa và xơ vữa động mạch của viên nang
mềm Ích trí vương trên thực nghiệm và lâm sàng ở bệnh nhân xơ vữa động
mạch cảnh” được thực hiện với các mục tiêu sau:

(1) Đánh giá tác dụng chống oxy hóa và xơ vữa động mạch trên động
vật thực nghiệm của viên nang mềm Ích trí vương.
(2) Đánh giá tác dụng của viên nang mềm Ích trí vương trên lâm sàng ở
bệnh nhân xơ vữa động mạch cảnh.
(3) Nghiên cứu tác dụng không mong muốn của viên nang mềm Ích trí
vương trên lâm sàng ở bệnh nhân xơ vữa động mạch cảnh.

8


9

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. QUAN NIỆM, CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH
CẢNH THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI
1.1.1. Định nghĩa, cơ chế bệnh sinh và vai trò của chống oxy hóa trong
bệnh lý xơ vữa động mạch, mối liên quan xơ vữa động mạch cảnh với
bệnh lý tưới máu não
1.1.1.1. Định nghĩa và phân loại xơ vữa động mạch
a) Định nghĩa
XVĐM là sự phối hợp các hiện tượng thay đổi cấu trúc nội mạc của các
động mạch lớn và trung bình, bao gồm sự tích tụ cục bộ của các chất lipid,
quá trình oxy hóa, xâm nhập của tế bào viêm và tăng sinh các yếu tố xơ hóa ở
lớp nội trung mạch dẫn đến hẹp lòng mạch, hình thành huyết khối và tắc
mạch [25] [26].
b) Phân loại tổn thương xơ vữa động mạch theo mô bệnh học
Phân loại tổn thương mô bệnh học của XVĐM theo Hội Tim mạch Mỹ
(American Heart Association - AHA) [27]:
Type 1: chỉ có đại thực bào chứa nhiều hạt lipid.

Type 2: dải mỡ xuất hiện.
Type 3: lipid xuất hiện ngoài tế bào nội mạc.
Type 4: lắng đọng nhiều lipid ngoài tế bào.
Type 5: thương tổn vữa xơ. Tế bào cơ trơn di chuyển, tăng sinh trong màng.
Type 6: thương tổn có huyết khối hoặc xuất huyết.
Type 7: thương tổn vôi hoá. Lắng đọng canxi thay thế lipid và mảnh vụn tế bào.
Type 8: một số tổn thương thay bằng chất keo tạo thành thương tổn sợi hoá.
9


10

1.1.1.2. Cơ chế bệnh sinh xơ vữa động mạch
a) Sơ lược giải phẫu động mạch cảnh
Ðộng mạch cảnh chung phải xuất phát từ thân tay đầu, sau khớp ức đòn
phải. Ðộng mạch cảnh chung trái xuất phát từ cung động mạch chủ, chạy lên
dọc theo cơ ức đòn chũm, đến ngang mức bờ trên sụn giáp thì chia hai nhánh
tận là động mạch cảnh trong và động mạch cảnh ngoài [28].
- Ðộng mạch cảnh trong (ĐMCaT) là động mạch cấp máu cho các cơ
quan trong hộp sọ, ổ mắt và da đầu vùng trán. ở ngoài sọ động mạch không có
nhánh bên nào, ở trong sọ cho nhánh lớn là động mạch mắt đi qua lỗ ống thị
giác vào ổ mắt để nuôi dưỡng nhãn cầu, ổ mắt và da đầu vùng trán. ĐMCaT
chia ra bốn nhánh tận là: động mạch não trước, động mạch não giữa, động
mạch thông sau và động mạch mạch mạc trước để tham gia vào việc tạo nên
vòng động mạch não cấp máu cho não [28].
- Ðộng mạch cảnh ngoài là động mạch cấp máu chủ yếu cho các cơ
quan ở đầu mặt cổ bên ngoài hộp sọ [28].
b) Cấu tạo thành động mạch

Gian bào

Tế bào nội mạc
Tế bào cơ trơn

Lớp nội mạc

Tế bào ngoại mạc

Lớp trung mạc

Tế bào xơ

Lớp ngoại mạc

Sợi collagen
Đầu mút thần kinh

10


11

Hình 1.1. Cấu tạo thành động mạch [29]
Thành động mạch cấu tạo bởi 3 lớp đồng tâm từ trong ra ngoài [28] [30]:
- Lớp áo trong (nội mạc): Chỉ có một lớp duy nhất cấu tạo bởi các tế bào
nội mạc nằm trong khoảng dưới không có tế bào và ngăn với trung mạc bởi
lớp đàn hồi trong [30].
- Lớp áo giữa (trung mạc): được tạo thành bởi những tế bào cơ trơn, sợi
collagen và elastin, giới hạn ngoại mạc bởi lớp đàn hồi ngoài. Là phần dày
nhất của thành động mạch. Các động mạch lớn như động mạch cảnh, áo giữa

rất dày, nhiều cơ trơn, ít sợi đàn hồi nên dễ co thắt hoặc giãn rộng [28] [30].
- Lớp áo ngoài (ngoại mạc) là lớp mô liên kết có nhiều sợi collagen và
sợi chun chạy dọc theo ống động mạch. Trong áo ngoài có các mạch của
mạch, các sợi thần kinh giao cảm, thần kinh cảm giác, mạch bạch huyết [30].
c) Quá trình phát triển xơ vữa động mạch
Mảng XVĐM gặp chủ yếu ở các thân động mạch lớn (động mạch cảnh,
động mạch vành, động mạch chủ xuống, động mạch chủ bụng và động mạch
đùi) đặc biệt hay ở những vùng xoáy máu như những chỗ uốn cong hay chẻ
đôi. Thường xuất hiện đầu tiên ở động mạch cảnh và động mạch chủ [2].
- Giai đoạn đầu do rối loạn huyết động tại chỗ làm biến đổi cấu trúc bình
thường của lớp trong. Tổn thương xuất hiện sớm nhất là tình trạng phù nề
không có mỡ, về sau mới xuất hiện các tế bào ăn mỡ dưới dạng các tế bào có
hạt, tụ lại thành đám dưới tế bào nội mô [2].
- Giai đoạn hai, mảng vữa đơn thuần xuất hiện. Mảng vữa dày giữa có vùng
hoại tử nằm trong một vỏ xơ. Vùng hoại tử chứa rất nhiều acid béo và
cholesterol. Mảng vữa xơ tiến triển rất nhanh làm cho động mạch hẹp dần [2].
- Giai đoạn sau cùng: các mảng vữa xơ phát triển ngày càng nhiều, các mảng
calci gắn liền nhau, tổ chức xơ phát triển gây bít tắc động mạch. Hiện tượng chủ
yếu của quá trình phát triển này là sự loét của lớp áo trong, lớp tế bào nội mạc bị
11


12

xé rách, máu sẽ chảy vào qua chổ loét tạo nên cục máu đông [2].

Hình 1.2: Giai đoạn đầu và giai đoạn muộn của xơ vữa động mạch [2]
(A) Hình ảnh cắt ngang qua mảng xơ vữa của động mạch chủ thỏ gây
XVĐM.
(B) Hình ảnh cắt ngang qua động mạch vành có huyết khối ở tổn thương

XVĐM gây nhồi máu cơ tim.
d) Các quan niệm hiện nay về cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch
- Vai trò của tế bào nội mô mạch máu
Thay đổi về lưu lượng dòng chảy tạo nên các áp lực cắt (shear stress)
lên thành động mạch, làm lỏng lẻo sự liên kết của tế bào nội mô mạch máu và
gây ra sự dày lên của các glycocalyx, tạo điều kiện cho sự lắng đọng của các
LDL và sự xâm nhập của các bạch cầu vào lớp dưới nội mạc [31] [32].
- Vai trò của LDL và sản phẩm oxy hóa của nó đối với xơ vữa động mạch
Sau quá trình thay đổi do tác động cơ học ở lớp tế bào nội mô mạch máu,
các LDL có thể xâm nhập vào lớp nội trung mạc [33]. Các sản phẩm của quá
trình oxy hóa LDL tác động đến thành mạch tại chỗ, gây độc các tế bào nội mô,
dẫn đến phản ứng viêm, tăng lắng đọng các lipoprotein, tăng hoạt tính của
methyltransferases, giảm nitric oxid thúc đẩy quá trình XVĐM tiến triển [31].
- Vai trò của các đại thực bào chuyển dạng từ các bạch cầu đơn nhân
Các tế bào nội mạc, cảm nhận sự hiện diện của sản phẩm trung gian của
quá trình oxy hóa LDL, tiết ra các monocyte chemoattractant protein 1 [34],
12


13

thu hút các bạch cầu đơn nhân vào nội trung mạc, kích thích tạo thành đại
thực bào hấp thụ các sản phẩm trung gian của quá trình oxy hóa LDL [31].
- Vai trò của cơ trơn thành mạch và tiến triển tổn thương xơ vữa động mạch
Khi có tổn thương mạch máu, các tế bào cơ trơn thành mạch có thể co
lại và sản xuất chất trung gian gây viêm, dẫn đến sự gia tăng và xâm nhập tế
bào cơ trơn [35].
- Vai trò của các oxysterol trong xơ vữa động mạch
Các oxysterol hình thành trong quá trình oxy hóa LDL sau khi thâm
nhập vào nội trung mạc. Oxysterol có thể gây độc tế bào thành mạch qua quá

trình viêm, gây chết theo chương trình và tích tụ phospholipid. Oxysterol còn
ảnh hưởng đến đàn hồi thành mạch, yếu tố quan trọng gây ra XVĐM [31].
1.1.1.3. Gốc tự do, hệ thống chống oxy hóa, vai trò của hệ thống chống oxy
hóa trong xơ vữa động mạch
Quá trình oxy hóa trong cơ thể được gây ra bởi các chất được gọi là các
gốc oxy hoạt động, bao gồm các gốc tự do. [36] [37]. Gốc tự do là một sản
phẩm chuyển hóa tự nhiên của quá trình trao đổi chất. Khi lượng gốc tự do
hình thành vượt quá khả năng kiểm soát của hệ thống chống oxy hóa sẽ dẫn
đến tình trạng stress oxy hóa, kéo theo đó là một loạt các tác hại đối với cơ
thể trong đó có quá trình peroxi hóa lipid, khởi đầu của quá trình XVĐM [37].
a) Gốc tự do
* Khái niệm
Gốc tự do là trạng thái cấu trúc của phân tử có một điện tử lẻ ở quỹ đạo
điện tử ngoài cùng vì vậy gốc tự do rất kém ổn định, chúng sẵn sàng phản ứng
với phân tử hoặc nguyên tử lân cận, cho đi hoặc nhận thêm một điện tử để
hoàn chỉnh quỹ đạo điện tử ngoài cùng của mình [38].
* Phân loại
Các gốc tự do trong cơ thể bao gồm các gốc hydroxyl (•OH), alkoxyl

13


14

(RO•), peroxil (ROO•), superoxid (O2•), nitroxyl radical (NO•)...Trong đó
hydroxyl là gốc tự do hoạt động mạnh nhất, có thể gây tổn thương tế bào, thúc
đẩy quá trình peroxi hóa lipid hình thành XVĐM [39].
* Gốc tự và quá trình peroxi hóa lipid
Quá trình peroxi hóa lipid ở màng tế bào là một trong những quá trình
chính sản sinh ra các gốc tự do trong cơ thể [38]. Quá trình peroxi hóa lipid

màng tế bào gồm 2 pha là pha khởi động và pha lan truyền. Pha khởi động đòi
hỏi phải có chất oxy hóa mạnh như hydroxyl, phản ứng với một acid béo chưa
bão hòa của màng tế bào (LoH): gốc tự do hydroxyl có tính oxy hóa mạnh
lấy đi một hydrogen của phân tử acid béo chưa bão hòa (LoH) tạo ra gốc tự
do lipid. Ở pha dẫn truyền, gốc tự do lipid kết hợp với O 2 thành gốc tự do
lipid peroxid. Gốc tự do lipid peroxid kết hợp với một acid béo chưa bão hòa
khác (L1H) thành gốc tự do lipid mới (L1) và lipid hydro peroxid (LoOOH),
cứ như thế thành phản ứng dây chuyền của các gốc tự do lipid và các gốc
peroxi hóa ở màng tế bào. Các sản phẩm thứ cấp của quá trình peroxi hóa
lipid là các loại aldehydes như là MDA, propanal, hexanal, và 4hydroxinonenal (4-HNE) [37]. Nồng độ MDA được xem là chỉ thị sinh học
đánh giá tổn thương oxy hóa ở tế bào và mô. Quá trình peroxi hóa lipid càng
mạnh thì nồng độ MDA càng cao. Trong bệnh lý XVĐM, nồng độ MDA có ý
nghĩa trong tiên lượng tiến triển của bệnh [38].
b, Hệ thống chống oxy hóa trong cơ thể
* Khái niệm
Các chất chống oxy hóa là các chất mà ở nồng độ rất thấp so với các
chất oxy hóa, cũng làm giảm đáng kể khả năng oxy hóa của chất oxy hóa đó.
Chất chống oxy hóa là những phân tử ổn định đủ để nhận hoặc nhường
electron cho các gốc tự do và trung hòa chúng, do đó làm giảm hoặc mất khả
năng gây hại tới tế bào của các gốc tự do [40].
* Phân loại
Trong cơ thể, các chất có tính chống oxy hóa gồm các enzym chống
oxy hóa (enzymatic system) và các chất không phải enzym (nonenzymatic
14


15

system). Các enzym được tổng hợp trong cơ thể. Các chất không phải enzym
có hai nguồn gốc, được tổng hợp trong cơ thể (endogenous antioxidants) và

các chất có nguồn gốc từ thức ăn (exogenous antioxidants) [40].
Bảng 1.1: Hệ thống các chất oxy hóa trong cơ thể [40]
Có bản chất enzym
Enzym
Superoxid dismutases
Glutathion peroxidases
Catalase
Paraoxonase
Ancillary enzyme
NADPH-quinone
Conjugation enzyme
Epoxid hydrolase
GSSG reductase

Không có bản chất enzym
Chất chống oxy hóa nội sinh
Lipophilic components (bilirubin)
Hydrophilic component (glutathione,
sulphydryl proteins, uric acid)
Chất chống oxy hóa ngoại sinh
Synthetic phenolics
BHA (butylated hydroxyanisole)
BHT (butylated hydroxytoluene)
Probucol
Vitamin
Vitamin E (tocopherols)
Vitamin C (ascorbic acid)
Vitamin A (carotenes)
Natural phenolics
Flavonois, phenolic acids,

stilbenes,
coumarins, phenols,
phenylpropanoids
xanthones, lignans,
diarylheptanoids

- Các enzym chống oxy hóa
+ Superoxid dismutases (SOD): chuyển đổi gốc O2- phản ứng rất cao thành
H2O2 (gốc phản ứng kém), từ đó H2O2 có thể bị phá hủy bởi catalase hoặc
Glutathion peroxidases [36].
+ Catalase: bảo vệ các tế bào khỏi sự sản sinh H 2O2 đóng một vai trò
quan trọng trong việc thu nhận dung nạp cho stress oxy hóa như một phản
ứng thích ứng của tế bào [36].

15


16

+ Glutathion peroxidases: xúc tác cho việc giảm một loạt các
hydroperoxid. GPX có vai trò quan trọng như là một hàng phòng vệ chống
lại peroxinitrite [36].
+ Paraoxonases: bảo vệ HDL và LDL khỏi quá trình oxy hóa xúc tác
bởi các ion đồng [36].
+ NADPH-quinone: có vai trò trong quá trình oxy hóa NADH theo tỉ
lệ 1: 1 để tạo ra hydrogen peroxid [36].
+ Các conjugation enzym: như leptin trong cytochrome P-450 cũng có
vai trò chống oxy hóa [36].
+ Epoxid hydrolases: điều chỉnh mức độ peroxi hóa lipid [36].
- Các chất chống oxy hóa không có bản chất enzym

+ Vitamin C (Ascorbic Acid): hòa tan trong nước có khả năng chống
oxy hóa nội bào và ngoài tế bào bằng cách lấy đi các gốc tự do oxy [36].
+ Vitamin E (α-Tocopherol): tan trong lipid được tập trung ở bên trong
màng tế bào và chống lại tổn thương màng tế bào do oxy hóa. Vitamin E cung
cấp điện tử cho gốc tự do peroxil [36].
+ Glutathione: là chất chống oxy hoá hòa tan chủ yếu, nó giải độc
hydrogen peroxid và peroxids lipid qua hoạt động của GSH-Px. Glutathione
tặng electron của nó để H2O2 để giảm nó thành H2O và O2 [36].
+ Vitamin A (β-Carotene): β-caroten phản ứng với các gốc peroxil
(ROO,), hydroxyl (OH) và superoxid (O2) [36].
+ Bioflavonoid: là một nhóm các chất dẫn xuất benzo-γ-pyran tự nhiên
(4-23) và có hoạt tính chống oxy hóa mạnh. Các bioflavonoid có trong trái
cây và rau quả có tác dụng sinh học bao gồm hoạt tính thu nhặt các gốc tự do.
Các bioflavonoid có tác dụng bảo vệ đối với những tổn thương DNA do các
gốc tự do hydroxyl gây ra. Các flavonoid tạo phức hợp với đồng hoặc sắt
ngăn tạo ra các gốc tự do [36].
16


17

Khả năng chống oxy hóa của cơ thể được đánh giá bởi xét nghiệm tình
trạng chống oxy hóa toàn phần (Total antioxidant status - TAS). Chỉ số này
phản ánh khả năng chống oxy hóa của huyết tương dựa trên khả năng ức chế
của các hệ thống chống oxy hóa trong cơ thể đối với các gốc tự do. TAS càng
cao, khả năng chống oxy hóa của cơ thể càng lớn [41].
* Vai trò của gốc tự do và hệ thống chống oxy hóa trong xơ vữa động mạch
- Gốc tự do thúc đẩy các quá trình hình thành xơ vữa động mạch
Các gốc tự do ở nồng độ cao từ lâu đã được công nhận là tác nhân quan
trọng trong quá trình hình thành và tiến triển của các tổn thương XVĐM [37].

Các gốc tự do làm tăng quá trình oxy hóa các LDL dẫn đến lắng đọng các sản
phẩm của LDL ở thành mạch máu, gây tổn thương DNA ti thể , RNA, rối loạn
chức năng tế bào dẫn đến thúc đẩy các phản ứng viêm, xâm nhập tế bào viêm
vào thành mạch máu, tăng sinh tế bào cơ trơn thành mạch và kết dính tiểu cầu
hình thành tổn thương XVĐM [36] [37].
- Hệ thống chống oxy hóa có vai trò trung hòa các gốc tự do và thông
qua đó làm giảm xơ vữa động mạch
Stress oxy hóa ở mức độ nhẹ, các phân tử sinh học bị tổn thương có thể
được sửa chữa. Ở mức độ nặng nề hơn, stress oxy hóa có thể gây tổn thương
không hồi phục hoặc hoại tử tế bào [36] [37]. Để hạn chế tổn thương do các gốc
tự do gây ra, cơ thể sử dụng các hệ thống chống oxy hóa là enzym chống oxy
hóa và các chất chống oxy hóa không có bản chất enzym (như vitamin A,
vitamin C và vitamin E, các phenolic) [36]. Hệ thống chống oxy hóa có vai trò
chống XVĐM thông qua thu dọn các gốc tự do tham gia khơi mào phản ứng, tạo
phức làm mất khả năng xúc tác của các kim loại chuyển tiếp, làm gián đoạn các
phản ứng lan truyền, và làm giảm nồng độ các gốc tự do hoạt động [36] [38].
1.1.1.4. Liên quan giữa xơ vữa động mạch cảnh và bệnh lý tưới máu não
Não được cấp máu thông qua bốn động mạch chính, gồm hai động
mạch cảnh tạo thành tuần hoàn trước và hai động mạch đốt sống tạo thành
17


18

tuần hoàn sau của não. Lưu lượng máu não tùy thuộc vào áp lực tưới máu não
và kháng lực mạch máu não. Ở người bình thường, lưu lượng máu não được
duy trì gần như hằng định khi huyết áp trung bình ở trong khoảng 65-140
mmHg (một số tác giả cho trị số 50-15 mmHg, hoặc 50-170 mm Hg), trong
điều kiện bình thường khi áp lực tĩnh mạch nội sọ không đáng kể, huyết áp trung
bình này tương đương với áp lực tưới máu não. XVĐM làm cho thành động

mạch bị xơ cứng, mảng xơ vữa gây hẹp lòng mạch là tăng kháng trở thành
mạch, do đó sẽ làm ảnh hưởng đến lưu lượng máu não [42].
Hẹp động mạch cảnh do XVĐM sẽ làm giảm lưu lượng tưới máu não
gây ra các biểu hiện của TNTHNMT. Nếu các mảng xơ vữa tự vỡ ra tạo thành
các mảnh nhỏ trôi theo dòng máu đến lấp một nhánh động mạch nào đó trong
não, gây nên hoại tử một vùng não tương ứng do nhánh động mạch đó nuôi
dưỡng gây ra nhồi máu não. Nếu XVĐM não gây phình tách động mạch, vỡ
phình tách sẽ gây ra xuất huyết não [43] [44].
1.1.2. Chẩn đoán xơ vữa động mạch cảnh
1.1.2.1. Các yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch
- Tăng lipid máu: LDL có vai trò quan trọng đối với bệnh sinh XVĐM. Bất
kỳ sự gia tăng LDL mức độ nào trong máu đều có nguy cơ gây XVĐM [6] [45].
- Tăng huyết áp (THA): nguy cơ cao gây XVĐM [3].
- Hút thuốc: cũng là yếu tố nguy cơ chính, nguy cơ mạch vành tăng gấp
đôi ở người hút thuốc, nhất là những người hút 40 điếu/ ngày [7].
- Đái tháo đường (ĐTĐ): yếu tố nguy cơ cao gây XVĐM [46].
- Béo phì, ít hoạt động [47].
- Các yếu tố nguy cơ khác: stress, các thuốc ngừa thai [47].
1.1.2.2. Triệu chứng lâm sàng của xơ vữa động mạch cảnh
a) Hẹp động mạch cảnh không triệu chứng

18


19

Hẹp động mạch cảnh đoạn ngoài sọ có thể hoàn toàn không có triệu
chứng. Thời gian tiến triển tự nhiên gây tai biến phụ thuộc vào nhiều yếu tố:
mức độ hẹp, vị trí hẹp, đặc điểm tổn thương mảng vữa xơ, bệnh phối hợp [8]. Vì
vậy, việc phát hiện để can thiệp kịp thời những tổn thương hẹp động mạch cảnh

ngay từ khi chưa có triệu chứng có tầm quan trọng đặc biệt [5] [43].
b) Hẹp động mạch cảnh có triệu chứng
- Dấu hiệu mất mạch cảnh: chắc chắn do tổn thương tắc mạch.
- Tiếng thổi cảnh: là một tiếng thổi tâm thu nghe được tại vùng máng
cảnh, phía sau và dưới góc hàm. Tiếng thổi cảnh có thể nghe ở 4-5% người
trong tuổi từ 40-80. Tiếng thổi cảnh được chú ý trong khoảng 40% bệnh nhân
hẹp trên 50%, và có thể mất đi khi hẹp khít (trên 90% lòng mạch) [43] [48].
c) Thiểu năng tuần hoàn não mạn tính
Khi XVĐM tiến triển sẽ gây hẹp lòng mạch, các động mạch xơ cứng
làm giảm tưới máu não [49], gây ra các biểu hiện của TNTHNMT [44]. Biểu
hiện lâm sàng của hội chứng thiểu năng tuần hoàn não mạn tính phụ thuộc
vào mức độ hẹp của động mạch bị xơ vữa. Ban đầu là các biểu hiện như đau
đầu, hoa mắt chóng mặt, giảm trí nhớ, rối loạn cảm xúc, ù tai và cuối cùng là
TBMMN (đột quỵ) [44].
* Phân loại thiểu năng tuần hoàn não mạn tính

19


20

Hình 1.4: Mức độ hẹp động mạch xơ vữa và tổn thương thần kinh [44]
- Tiền tai biến mạch máu não thoáng qua hoặc tiền đột quỵ: thường gặp
ở các bệnh nhân có mức độ hẹp dưới 50%. Các biểu hiện thường gặp là đau
đầu, chóng mặt, mất ngủ, giảm khả năng tập trung, giảm trí nhớ [44].
- Thiếu máu não cục bộ thoáng qua (transient ischemic attack - TIA)
Bệnh nhân có các dấu hiệu thần kinh khu trú và khỏi trong vòng 24 giờ. Đa số
chỉ dưới một giờ, thời gian trung bình ở vùng do động mạch cảnh cấp máu là
14 phút, ở vùng do động mạch đốt sống - thân nền cấp máu là 8 phút [48]
- TBMMN: là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân XVĐM cảnh. Có

thể gặp nhồi máu não, xuất huyết não não [48] [46].
* Các triệu chứng lâm sàng của thiểu năng tuần hoàn não mạn tính
- Các triệu chứng lâm sàng chung [44]:
+ Đau đầu, cảm giác nặng đầu, choáng váng và chóng mặt.
+ Mệt mỏi, cảm giác uể oải cả ngày.
+ Giảm tập trung, rối loạn giấc ngủ, suy nhược và trầm cảm.
+ Tê bì vùng mặt, tay, chân.
+ Yếu hoặc liệt chi
20


21

+ Cử động không kiểm soát toàn bộ hoặc một phần của chân hoặc tay.
+ Tự nhiên ngất hoặc ngã mà không tìm thấy nguyên nhân.
+ Buồn nôn, nôn và huyết áp dao động.
+ Đột ngột giảm thị lực thoáng qua.
+ Thay đổi đột ngột tính cách và tâm lý
+ Giảm trí nhớ, giảm khả năng tiếp nhận thông tin mới.
- TNTHNMT của tuần hoàn trước (hệ động mạch cảnh trong) [44]: Các
rối loạn chức năng não trước như suy giảm trí nhớ, đặc biệt là các chi tiết về
các sự kiện gần đây và các thông tin mới được tiếp nhận; lặp lại câu hỏi, khả
năng nhận định kém, suy giảm khả năng làm việc, tập trung và khả năng định
hướng không gian; rối loạn cảm xúc như ảnh hưởng không ổn định, khó chịu,
sự thờ ơ và lo âu; rối loạn giấc ngủ như mất ngủ; thay đổi tính cách và tâm lý.
* Chẩn đoán thiểu năng tuần hoàn não dựa trên các tiêu chí sau:
Da Zhou và cộng sự (2017) đã đưa ra các tiêu chí để chẩn đoán thiểu năng
tuần hoàn não gồm có [44]:
- Tuổi từ 45 trở lên, thường gặp từ 60 tuổi trở lên.
- Có yếu tố nguy cơ của XVĐM não như tăng huyết áp, đái tháo đường,

rối loạn chuyển hóa lipid, bệnh mạch vành, bệnh động mạch ngoại biên.
- Có các triệu chứng của rối loạn chức năng não mạn tính như đau đầu,
chóng mặt, giảm trí nhớ, giảm khả năng tập trung, rối loạn cảm xúc, mất ngủ.
Những rối loạn trên kéo dài ít nhất trong 2 tháng.
- Có các dấu hiệu thần kinh khu trú như tăng phản xạ gân xương, phản xạ
lòng bàn tay dương tính, dấu hiệu Rossolimo.
- Các cận lâm sàng và xét nghiệm
+ Siêu âm doppler xuyên sọ có hẹp động mạch não hoặc tắc nghẽn
+ Có thể có nhồi máu não tương ứng, thoái hóa chất trắng nhẹ trên phim
chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ sọ não.
+ Có hẹp hoặc tắc động mạch não hoặc thay đổi thành mạch liên quan đến
21


22

XVĐM trên siêu âm doppler mạch máu hoặc chụp mạch.
+ Giảm lưu lượng máu não hoặc giảm trao đổi chất ở nhu mô não.
+ Có cải thiện triệu chứng với các tác nhân cải thiện tuần hoàn não.
+ Loại trừ các bệnh khác có thể gây ra các biểu hiện nói trên.
1.1.2.3. Các xét nghiệm và chẩn đoán cận lâm sàng
a) Xét nghiệm đánh giá các yếu tố nguy cơ
Một số xét nghiệm được thực hiện để đánh giá các yếu tố nguy cơ ở
bệnh nhân có XVĐM như [3] [48]:
- Cholesterol toàn phần, triglicerid, LDL, HDL, đường máu
- Protein phản ứng C siêu nhạy: đánh giá nguy cơ ở bệnh nhân XVĐM
- Một số xét nghiệm mới có vai trò trong tiên lượng nguy cơ XVĐM
như định lượng hoạt độ enzym SOD hồng cầu, định lượng sản phẩm của quá
trình peroxid lipid MDA, trạng thái chống oxy hóa toàn phần TAS [39].
b) Chẩn đoán hình ảnh phát hiện và đánh giá xơ vữa động mạch cảnh

- Siêu âm là phương pháp chẩn đoán không xâm nhập nên được lựa chọn
đầu tiên, cho phép phát hiện một số tổn thương động mạch cảnh đoạn ngoài
sọ. Các phương pháp: siêu âm doppler liên tục, siêu âm doppler xung, siêu âm
duplex màu, siêu âm kiểu B, doppler màu [45] [50].
- Chụp cắt lớp vi tính trong trường hợp có TBMMN nhằm đánh giá tổn
thương trong nhu mô não cho phép phát hiện tổn thương động mạch cảnh [45]
[50].
- Chụp cộng hưởng từ và cộng hưởng từ mạch máu cho phép đánh giá tốt hơn
tổn thương của động mạch não đoạn ngoài sọ và ảnh hưởng của nó đến não [3]
[45].
- Chụp mạch là phương pháp cuối cùng, được coi như tiêu chuẩn vàng để
đánh giá tổn thương mạch máu não đoạn ngoài sọ cũng như trong sọ [3] [50].
1.1.3. Điều trị xơ vữa động mạch cảnh
1.1.3.1. Thay đổi lối sống và điều chỉnh các yếu tố nguy cơ
22


23

Thay đổi lối sống và điều chỉnh các yếu tố nguy cơ là một nội dung
quan trọng trong điều trị bệnh lý XVĐM nói chung [3] [45]:
- Giảm cân nặng và giảm vòng eo.
- Bỏ thuốc lá.
- Kiểm soát huyết áp mục tiêu: THA khi có XVĐM não thường dùng
các thuốc chẹn kênh canxi, ức chế men chuyển.
- Kiểm soát tốt đường huyết khi có ĐTĐ.
1.1.3.2. Thuốc điều trị xơ vữa động mạch
Các thuốc chính được sử dụng để điều trị XVĐM cảnh và XVĐM nói
chung là các thuốc hạ lipid máu và chống ngưng tập tiểu cầu [6] [3] [26],
ngoài ra còn có các thuốc giãn mạch [44]. Bên cạnh đó, do cơ chế gây XVĐM

được cho là liên quan đến các gốc tự do từ quá trình oxy hóa LDL. Vì vậy vấn
đề sử dụng các thuốc có chống oxy hóa trong dự phòng và điều trị XVĐM
đang ngày được quan tâm [3] [2] [51].
a) Thuốc hạ lipoprotein máu
* Mục tiêu điều trị
Giảm nồng độ LDL là mục tiêu chính của kiếm soát lipid máu trong điều
trị XVĐM. Theo khuyến cáo về điều trị cholesterol máu ở người lớn (Adult
Treatment. Panel III) của AHA, mục tiêu kiểm soát LDL như sau [3]:
- Nguy cơ tim mạch rất cao: mục tiêu kiểm soát nồng độ LDL dưới 1,8
mmol/l, dùng thuốc khi nồng độ LDL từ 1,8 mmol/l trở lên.
- Nguy cơ tim mạch cao: mục tiêu kiểm soát nồng độ LDL là dưới 2,6
mmol/l, dùng thuốc khi nồng độ LDL ≥ 2,6 mmo/l.
- Nguy cơ tim mạch trung bình cao: mục tiêu kiểm soát nồng độ LDL là
dưới 2,6 mmol/l, dùng thuốc khi nồng độ LDL ≥ 3,4 mmol/l.
- Nguy cơ tim mạch trung bình: mục tiêu kiểm soát nồng độ LDL là
dưới 3,4 mmol/l, dùng thuốc khi nồng độ LDL ≥ 4,1 mmol/l.
- Nguy cơ tim mạch thấp: mục tiêu nồng độ LDL dưới 4,1 mmol/l,
23


24

dùng thuốc khi LDL ≥ 4,9 mmol/l.
* Thuốc ức chế sinh tổng hợp lipid
- Dẫn xuất statin: Statin là nhóm thuốc hạ lipid chính được khuyến cáo
sử dụng trong hạ lipid máu ở bệnh nhân XVĐM [3] [45]. Các thuốc nhóm
statin có cấu trúc tương tự 3-hydroxy-3-methylgluatryl coenzyme A (HMGCoA) reductase, có tác động ức chế theo kiểu cạnh tranh với HMG- CoA
redutase, dẫn đến làm giảm sinh tổng hợp cholesterol, giảm lượng cholesterol
tự do trong máu. Ái lực của các thuốc này với HMG- CoA redutase cao hơn
rất nhiều so với chất nội sinh là HMG- CoA. Thuốc có tác dụng làm tăng

tổng hợp LDL- receptor nên làm tăng tốc độ thanh thải LDL trong huyết
tương [45] [52]. Giảm LDL: 18- 55% và triglycerid: 7- 30%, tăng HDL: 5 15% [45]. Liều dùng Simvastatin 20 - 40 mg/ngày, Atorvastatin 5 - 10
mg/ngày, Lovastatin 20 – 40 mg/ngày, Pravastatin 40mg/ngày [45].
Các nghiên cứu gần đây cho thấy các thuốc statin ngoài tác dụng hạ lipid
máu còn có thể có tác động lên nhiều cơ chế khác nhau của quá trình XVĐM
và ngăn ngừa sự hình thành XVĐM [53]. Nghiên cứu trên thực nghiệm cho
thấy Atorvastatin có tác dụng ngăn ngừa hình thành XVĐM và chống oxy hóa
LDL [54]. Kết quả thử nghiệm lâm sàng cũng cho thấy nhóm statin có tác
dụng chống oxy hóa ở bệnh nhân XVĐM não [55].
- Dẫn xuất acid fibric (fibrat): Tác dụng thông qua gắn kết với thụ thể
peroxisome proliferator activated receptor- α, tăng điều tiết lipoprotein lipase, apo
A- I và apo A- II và giảm điều tiết apo C- III. Làm tăng oxy hoá acid béo ở gan và
cơ trơn, giảm phân giải lipid nội bào trong mô mỡ [45] [52].
- Acid nicotinic (niacin): ức chế tiết VLDL dẫn đến giảm tạo thành LDL,
giảm tổng hợp VLDL ở gan, giảm tổng hợp triglycerid và ức chế sự vận
chuyển triglycerid ở VLDL [45] [52].
- Probucol: làm hạ LDL thất thường, không làm hạ triglycerid. Gây hạ
HDL mạnh và kéo dài nên được lựa chọn điều trị sau các thuốc khác [52].
24


25

- D-Thyroxin: là đồng phân của Thyroxin nên bị mất một số tác dụng
của hormon tuyến giáp, nhưng hạ lipoprotein máu mạnh do tăng chuyển
cholesterol thành acid mật, tăng thải sterol qua phân [52].
- Các acid béo không no đa trị họ Omega 3: làm giảm triglycerid và
VLDL nhưng ít ảnh hưởng đến LDL và HDL trong máu. Hay dùng là acid
Eicosapentaenolic (EPA) , acid Docosahexaenoic (DHA) [52].
- Một số thuốc điều trị rối loạn lipoprotein mới:

+ BMS-201038: là chất ức chế microsomal triglycerid transfer protein
làm giảm sự vận chuyển triglycerid và các lipid không phân cực đến
apolipoprotein và giảm sự bài tiết triglycerid từ ruột [52].
+ Avasimibe: ức chế cholesterol acyltransferase làm giảm ester hoá
cholesterol ở gan, ruột, đại thực bào. Giảm tổng hợp acid mật thông qua cảm
ứng hydroxylase nên giảm chylomicron, VLDL, LDL và triglycerid [52].
* Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid
- Nhựa gắn với acid mật (resin) (Cholestyramin, colestipol): Các resin sẽ
trao đổi ion Cl- với acid mật, hấp thu các acid mật, ngăn ngừa tái hấp thu các
acid mật vào chu trình gan - ruột, tế bào gan sẽ tăng tổng hợp các acid mật từ
cholesterol, tạo nhiều LDL - receptor [45] [52].
- Ức chế hấp thu cholesterol (Ezetimib): Ức chế chọn lọc hấp thu
cholesterol và phytosterol. Ức chế tái hấp thu cholesterol bài tiết trong mật
[45].
b) Thuốc chống ngưng kết tiểu cầu
Thuốc chống ngưng kết tiểu cầu được chỉ định khi XVĐM có biến
chứng nhồi máu não, TIA hoặc có mảng XVĐM cảnh gây hẹp trên 50% lòng
mạch. Hiện nay còn được chỉ định dự phòng XVĐM ở các đối tượng nguy cơ
cao. Thuốc thường dùng là Aspirin và Clopidogrel. Ngoài ra còn có
Ticlodipin, tuy nhiên do nhiều tác dụng phụ nên Ticlodipin không còn được
dùng thường quy trên lâm sàng [3] [45] [52].
* Ức chế enzym cyclo-oxynase: Acid acetylsalicylic (Aspirin)
25