ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ PHÁC đồ PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU mô TUYẾN của PHỔI GIAI đoạn IV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯƠNG VĂN SÁNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ
PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN
UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN CỦA PHỔI GIAI ĐOẠN IV

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

TRƯƠNG VĂN SÁNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ
PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN
UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN CỦA PHỔI GIAI ĐOẠN IV
Chuyên ngành: Ung Thư
Mã số: 60720149
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Vũ Hồng Thăng
2. TS.BS. Phạm Văn Thái

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường
Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Phó giáo sư, Tiến sỹ Vũ Hồng Thăng –
Phó trưởng Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, phó trưởng Khoa nội 4
bệnh viện K Trung ương, người thầy hướng dẫn đã dành nhiều thời gian tận tình
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ Phạm Văn Thái - Phó Giám
đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, Chủ nhiệm Bộ
môn Y học hạt nhân Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình hướng dẫn, góp nhiều ý
kiến quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và
thực hiện luận án.
Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến toàn thể các thầy cô trong bộ môn Ung thư Trường Đại Học Y Hà Nội, các thầy cô, các anh chị trong Bệnh viện K Trung ương và
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung Bướu Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình học tập và truyền đạt kiến thức cho tôi để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các đồng nghiệp, bạn bè và gia đình đã giúp đỡ và
động viên tôi trong quá trình hoàn thành luận án.
Nhân dịp này, tôi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn
bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi học tập, phấn đấu và trưởng thành trong cuộc
sống và sự nghiệp.
Hà Nội, ngày….. tháng…… năm 2019

Trương Văn Sáng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trương Văn Sáng, học viên lớp cao học khóa 26, chuyên ngành Ung
thư, trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS.TS. Vũ Hồng Thăng và TS. Phạm Văn Thái.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và
khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày … tháng…. năm 2019
Người viết cam đoan

Trương Văn Sáng


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ECOG

: Eastern Cooperative Oncology Group
(Liên hiệp hội ung thư học phía đông)

AJCC

: American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban phối hợp ung thư Hoa Kỳ)

MRI

: Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)

RECIST

: Respone Evaluation Criteria in Solid Tumour
(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)

UICC

: Union International Contre la Cancer
(Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế)

WHO

: World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)

BN

: Bệnh nhân

CK

: Chu kỳ

CLVT

: Cắt lớp vi tính

MBH

: Mô bệnh học

UT

: Ung thư

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTP

: Ung thư phổi

UTPKTBN

: Ung thư phổi không tế bào nhỏ

PFS

: Progressive-free survival
(thời gian sống thêm bệnh không tiến triển)

OS

: Overall survival (thời gian sống thêm toàn bộ)

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

3

1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ...................................................................3
1.1.1. Dịch tễ học...............................................................................................3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ...................................................................................5
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng...........................................................6
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng...............................................................................6
1.2.2. Cận lâm sàng............................................................................................9
1.2.3. Chẩn đoán xác định................................................................................12
1.3. Chẩn đoán giai đoạn......................................................................................12
1.4. Các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ.............................15
1.5. Điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển.............................................................17
1.5.1. Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển.....................................17
1.5.2. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả phác đồ pemetrexed –
carboplatin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn IV..........................................18
1.6. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu.............................................................19
1.6.1. Pemetrexed.............................................................................................19
1.6.2. Carboplatin.............................................................................................22
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

24

2.1. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................24

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu...................................................24
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..................................................................................24
2.2. Phương pháp nghiên cứu...............................................................................24
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu..................................................................................24
2.2.2. Cỡ mẫu: Được tính theo công thức.........................................................25
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu.................................................................25
2.2.4. Các bước tiến hành.................................................................................25


2.3. Phân tích và xử lí số liệu...............................................................................29
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu.............................................................................30
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

32

3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.............................................................32
3.1.1. Tuổi và giới............................................................................................32
3.1.2. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện...................................33
3.1.3. Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng PS:....................................34
3.1.4. Tình trạng hút thuốc...............................................................................34
3.1.5. Triệu chứng lâm sàng.............................................................................35
3.1.6. Cận lâm sàng..........................................................................................36
3.2. Kết quả điều trị phác đồ Pemetrexed – Carboplatin trên bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn IV......................................................................................40
3.2.1. Đáp ứng điều trị......................................................................................40
3.2.2. Thời gian sống thêm...............................................................................43
3.3. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ pemetrexed – carboplatin. 49
3.3.1. Trên hệ tạo huyết....................................................................................49
3.3.2. Ngoài hệ tạo huyết..................................................................................50
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

51

4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.............................................................51
4.1.1. Tuổi và giới............................................................................................51
4.1.2. Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện......................51
4.1.3. Tình trạng hút thuốc...............................................................................52
4.1.4. Chỉ số toàn trạng theo ECOG.................................................................53
4.1.5. Triệu chứng lâm sàng.............................................................................53
4.1.6. Triệu chứng cận lâm sàng.......................................................................54
4.1.7. Đặc điểm về chất chỉ điểm khối u..........................................................55
4.2. Kết quả điều trị của phác đồ pemetrexed – carboplatin.................................56
4.2.1. Đáp ứng điều trị......................................................................................56
4.2.2. Thời gian sống thêm...............................................................................57


4.3. Một số tác dụng phụ......................................................................................59
4.3.1. Một số tác dụng phụ trên hệ tạo huyết....................................................59
4.3.2. Một số tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết.................................................61
KẾT LUẬN 62
KIẾN NGHỊ 64
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Đánh giá giai đoạn bệnh

14

Bảng 2.1: Phân độ tác dụng không mong muốn theo WHO
Bảng 3.1. Tình trạng bệnh nhân theo ECOG

28

34

Bảng 3.2: Đặc điểm về tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

34

Bảng 3.3: Mức độ hút thuốc theo bao-năm 35
Bảng 3.4. Các triệu chứng lâm sàng 35
Bảng 3.5. Đặc điểm tổn thương u nguyên phát trên CT Scanner lồng ngực
36
Bảng 3.6. Kích thước khối u theo T 37
Bảng 3.7. Tình trạng di căn hạch
Bảng 3.8. Các vị trí di căn

37

38

Bảng 3.9. Số lượng cơ quan di căn

38

Bảng 3.10. Phương pháp lấy bệnh phẩm

39

Bảng 3.11: Đặc điểm về chất chỉ điểm khối u trong huyết thanh 39
Bảng 3.12. Số chu kỳ hóa chất 40
Bảng 3.13. Đáp ứng cơ năng

40

Bảng 3.14. Đáp ứng thực thể

41

Bảng 3.15. Đáp ứng theo nhóm tuổi
Bảng 3.16. Đáp ứng theo giới

41

42

Bảng 3.17. Đáp ứng theo tình trạng PS

42

Bảng 3.18: Sống thêm không tiến triển theo giới

46

Bảng 3.19. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết / tổng số BN 49
Bảng 3.20. Một số tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết / tổng số BN
50

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân loại bệnh nhân theo nhóm tuổi 32

Biểu đồ 3.2.

Phân loại bệnh nhân theo giới 33

Biểu đồ 3.3:

Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện
33

Biểu đồ 3.4:

Vị trí u nguyên phát trên CLVT

36

Biểu đồ 3.5:

Vị trí u nguyên phát trung tâm hay ngoại vi trên CLVT 36

Biểu đồ 3.6.

Thời gian sống thêm không tiến triển

Biểu đồ 3.7.

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng đáp ứng

43

44
Biểu đồ 3.8.

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo thể trạng PS
45

Biểu đồ 3.9.

Sống thêm không tiến triển theo giới46

Biểu đồ 3.10.

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo nhóm tuổi
47

Biểu đồ 3.11.

Thời gian sống thêm toàn bộ

48


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Minh họa ung thư phổi giai đoạn IV 15

Hình 1.2.

Công thức hóa học và dạng đóng gói của Pemetrexed

19

Hình 1.3.

Công thức hóa học và hình ảnh đóng gói của Carboplatin

22


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi nguyên phát (ung thư phế quản) thường gọi tắt là ung thư phổi
(UTP) là khối u ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản tận, phế nang
hoặc từ các tuyến phế quản [1]. Kể từ khi ung thư phổi được biết đến vào giữa
những năm 1900, bệnh luôn được nghiên cứu để tìm hiểu về đặc điểm dịch tễ học,
nguyên nhân gây bệnh và các biện pháp điều trị [10].
Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới, và
có xu hướng ngày càng gia tăng. Ước tính đến năm 2020, số ca mắc mới ung thư
phổi cả hai giới tại Việt Nam là hơn 34.000 ca [2].
Theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhóm chính
là UTP tế bào nhỏ và UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN), trong đó UTPKTBN
chiếm khoảng 80 – 85%. UTPKTBN thường được phân loại thành ung thư biểu mô
tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy (SqCC) và ung thư biểu mô tế bào lớn. Trong đó

ung thư biểu mô tuyến thường gặp và có xu hướng tăng [4].
Biểu hiện lâm sàng ung thư phổi rất phong phú, nhưng giai đoạn đầu ung thư
phổi thường diễn biến âm thầm, biểu hiện kín đáo. Khi có biểu hiện lâm sàng thì đa
số bệnh đã ở giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị triệt căn [3],[4].
Điều trị UTP là điều trị đa mô thức, kết hợp giữa các phương pháp điều trị tùy
thuộc vào giai đoạn bệnh. Ngoài chỉ định bổ trợ sau phẫu thuật, hóa chất và xạ trị
thường được áp dụng điều trị trong giai đoạn muộn không còn khả năng phẫu thuật
nhằm cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm. Biện pháp điều trị chính đối
với UTPKTBN giai đoạn di căn xa là điều trị toàn thân nhằm cải thiện triệu chứng,
kéo dài thời gian sống thêm. Cho đến nay, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị
nhóm bệnh nhân này nhưng hóa chất vẫn đóng vai trò quan trọng trong điều trị
UTP, đặc biệt ở những BN không biết hoặc có tình trạng đột biến gen EGFR âm
tính, ALK âm tính, ROS 1 âm tính và PDL1 âm tính.
Các Platium (bao gồm các Carboplatin, Cisplatin) là thuốc cơ bản trong phác
đồ hóa chất điều trị UTPKTBN. Theo nhiều nghiên cứu, Carboplatin có tác dụng


2

phụ ít hơn Cisplatin. Pemetrexed là một thuốc kháng folate thế hệ sau, có hiệu lực
mạnh hơn và hoạt tính chống khối u mạnh hơn 5-FU, metrotrexate hoặc raltitrexed
[5],[6].
Nghiên cứu của tác giả Zinner R.G và cộng sự (2005) cho thấy rằng sự kết
hợp giữa pemetrexed và carboplatin như một phương pháp điều trị đầu tiên ở những
bệnh nhân mắc UTPKTBN tiến tiến, việc chuyển từ cisplatin sang carboplatin
không làm giảm hiệu quả của nghiên cứu về tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ sống trung. Hơn
nữa, nghiên cứu này cũng cho thấy việc sử dụng pemetrexed cộng với carboplatin
giúp cải thiện tỷ lệ sống trung bình hơn so với phác đồ dùng carboplatin gemcitabine (9,9 và 9,3 tháng). Ngoài ra, tác dụng phụ về huyết học và ngoài huyết
học của phác đồ cũng thấp hơn so với phác đồ carboplatin - gemcitabine, và
carboplatin – docetaxel [61].

Hiện nay, đã có một số báo cáo về hiệu quả của phác đồ Pemetrexed –
carboplatin, nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh giá về hiệu quả cũng như mức
độ an toàn của phác đồ pemetrexed – carboplatin trong điều trị bước 1 UTPKTBN
giai đoạn muộn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành làm đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị
phác đồ Pemetrexed – Carboplatin trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của
phổi giai đoạn IV” nhằm hai mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung
thư biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV.
2. Đánh giá kết quả điều trị phác đồ Pemetrexed – carboplatin của nhóm
bệnh nhân trên.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Ngày 12/9/2018, cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc Tế thuộc Tổ chức Y tế
thế giới (WHO) đã công bố bảng xếp hạng tỷ lệ ung thư đã hiệu chỉnh theo tuổi ( số
trường hợp ung thư/100.000 dân) ở cả hai giới của 185 quốc gia và vùng lãnh thổ
trên thế giới. Theo đó, Australia xếp vị trí đầu bảng (468/1000.000), Mỹ có tỷ lệ
mắc Ung thư thứ 5 thế giới (352,2/100.000) và Việt Nam có tỷ lệ mắc ung thư đứng
thứ 99 thế giới (151,4/100.000) [7].
Số liệu cho thấy, tỷ lệ mắc ung thư có xu hướng gia tăng ở hầu hết các nước
trên thế giới, trong đó khoảng 70% ở các nước đang phát triển. Theo WHO, năm
2018 sẽ có khoảng 18,1 triệu người bị phát hiện mắc ung thư, hơn 9,6 triệu người
trong số này tử vong. Số ca ung thư mới ở nước ta tăng nhanh từ 68.000 người năm
2000 lên 164.671 người vào năm 2018, con số này sẽ tăng lên khoảng 200.000 ca

vào năm 2020. Năm bệnh ung thư phổ biến nhất ở Việt Nam bao gồm: Ung thư gan,
hơn 25.000 ca (15,4%), kế đó là ung thư phổi (14,4%), ung thư dạ dày (10,6%), ung
thư đại tràng và ung thư vú.
Tại Việt Nam và trên thế giới, UTP là loại ung thư phổ biến nhất trong vài
thập kỷ qua và tăng nhanh trong những năm gần đây [8]. UTP là loại ung thư đứng
hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới. Năm 2002, trên thế giới có
khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc UT, đến năm
2008 số người mới mắc UTP lên đến 1.608.800 người, trong đó có 1.378.400 người
chết, nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 34/100.000 dân và ở
nữ là 13,5/100.000 dân [8].


4

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc của ung thư phổi (tính trên 100.000 dân) tại các khu vực
trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2018)
Ghi nhận cho thấy UTP có tỉ lệ mắc cao ở cả 2 giới. Tại thành phố Hồ Chí
Minh giai đoạn 1995 – 1998, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là 26,9/100.000
dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân, tăng lên 29,5/100.000 dân ở nam và 12,4/100.000
dân ở nữ năm 2003. Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã tăng từ
24,6/100.000 dân giai đoạn 1996 – 1999 lên 39,5/100.000 dân giai đoạn 2001 –
2004 ở nam và từ 8,6 năm 1998 lên 10,5/100.000 dân giai đoạn 2001 – 2004 ở nữ
[1],[9]. Theo SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) 2010, tỉ lệ sống
thêm 5 năm của các bệnh nhân UTPKTBN giảm dần theo giai đoạn, các BN phát
hiện bệnh ở giai đoạn IV có thời gian sống thêm trung bình dưới 12 tháng.


5

1.1.2. Các yếu tố nguy cơ

- Thuốc lá: Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính gây UTP. 90% trường hợp
UTP có liên quan đến hút thuốc lá. Những người hút trên 1 bao thuốc/ngày thì nguy
cơ tăng lên 10 – 20 lần. Mức độ tăng nguy cơ tùy theo loại tế bào ung thư, nguy cơ
ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở những người hút thuốc
tăng 5 – 20 lần, trong khi nguy cơ bị ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) và ung thư
biểu mô tế bào lớn tăng 2 – 5 lần so với những người không hút thuốc [10],[11].
Trong khói thuốc lá được xác định là có khoảng trên 4.700 chất hóa học và theo Tổ
chức nghiên cứu Ung thư quốc tế có 78 chất gây ung thư khác nhau. Những chất
gây ung thư chính là: N – Nitrosonornicotine, 4 – (N – methyl – N – nitrosamin) 1–
(3 – pyridiyl – butanone) và các polycylic aromatic hydrocacbon như Benzopyrene.
Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi
bắt đầu hút, độ sâu khi hút. Nguy cơ bắt đầu giảm trong vòng 2 – 3 năm đầu sau khi
bỏ thuốc và giảm đều đặn trong 10 năm sau. Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng
nguy cơ mắc UTP với chỉ số nguy cơ tương đối khoảng từ 1,2 đến 1,5. Như vậy, hút
thuốc lá là nguyên nhân hàng đầu gây UTP. Vì vậy, muốn giảm được tỷ lệ UTP cần
phải có chương trình giáo dục cộng đồng nhằm giảm tỷ lệ hút thuốc.
- Tuổi: Ở cả hai giới, tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40. Phần
lớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 35 – 75, đỉnh cao là ở lứa tuổi 55 – 65. Đây là
nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [10].
- Giới: Nam hay gặp nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ là 4/1. Tuy nhiên hiện nay tỷ
lệ ung thư phổi đã tăng nhanh ở nữ giới [44].
- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá: Do chất thải môi trường,
chất thải từ động cơ, xe máy, ô tô, các chất phóng xạ, arsen, hydrocacbon, các yếu
tố hóa học: khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí
Radon có khả năng tăng nguy cơ bị UTP, chất gây UT như amiăng, benryllium,
hydrocarbon thơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ.
- Bệnh lý mạn tính ở phổi: Các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao, các
viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì.

6

- Yếu tố gen trong UTP: Những bất thường di truyền học trong UTP rất đa
dạng. Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổi bật
là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Ngoài ra, đột biến gen p53 gặp ở 60% BN
UTKPTBN. Ngoài ra còn rất nhiều các biến đổi khác như gen KRAS, EGFR,
ROS1, BRAF, KRAS,… đang được nghiên cứu để áp dụng những phương pháp
điều trị mới trong UTPKTBN [1],[13],[10].
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của UTP rất khác nhau. Ở giai đoạn sớm bệnh thường
không có triệu chứng. Các triệu chứng lâm sàng đặc biệt ít ở các trường hợp khối u
xuất phát từ ngoại vi phổi. Có khoảng 5% – 10% bệnh nhân UTP không có biểu
hiện triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán mà tình cờ khám sức khỏe hoặc đến viện
vì một bệnh khác và được chụp X quang phát hiện bệnh. Tuy nhiên đại đa số UTP
được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú:
 Các biểu hiện tại chỗ của bệnh
 Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ
 Các hội chứng cận u
 Các biểu hiện di căn xa
 Các triệu chứng toàn thân [1],[10],[11].
1.2.1.1. Các biểu hiện tại chỗ của bệnh
- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP chiếm khoảng 50% số
bệnh nhân. Ho trong UTP do nhiều yếu tố, có thể do khối u ở trung tâm, viêm phổi
tắc nghẽn, đã di căn nhu mô hoặc tràn dịch màng phổi.
- Ho máu: Có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng ít, lẫn với đờm thành
dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc máu đơn thuần.
- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTP giai đoạn
rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất.
- Khó thở: Là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhân UTP và thường tăng

dần. Các nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm: khối u gây tắc nghẽn


7

khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim hoặc ở bệnh
nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo...
- Viêm phổi, áp xe phổi: Có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u chèn
ép gây ứ đọng đờm làm tăng khả năng nhiễm trùng. Các bệnh nhân bị áp xe phổi
nên được soi phế quản ống mềm để xem có chít hẹp phế quản hay không.
1.2.1.2. Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ
- Khàn tiếng: khi khối u xâm lấn vào làm tổn thương dây thần kinh quặt ngược
trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái, đó thường là dấu hiệu báo trước UTP không thể
cắt bỏ được
- Nấc: Do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị.
- Khó nuốt hoặc nuốt đau: Do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản.
- Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào khí
quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên.
- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Là một biến chứng tương đối thường gặp của
UTP, chủ yếu là do các hạch cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối u nguyên
phát ở thùy trên lan rộng về trung tâm, biểu hiện gây sưng nề mặt, đỏ mặt, ho, các
tĩnh mạch cổ và ngực giãn.
- Hội chứng Pancoast – Tobias: Đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng
da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn
ép đám rối thần kinh cánh tay.
- Hội chứng Claude – Bernard – Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa
mặt da khô đỏ do u phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh
vùng cổ.
- Tràn dịch màng phổi, màng tim: Thường biểu hiện đau tức ngực, nhiều hay ít
tùy mức độ dịch, khó thở, lo âu, đặc biệt là khó thở tăng lên khi nằm.

- Viêm bạch huyết lan tỏa: Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u ra nhu mô là một
tiến triển đáng lưu ý. Thường biểu hiện khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ
lan rộng của sự xâm nhập.


8

1.2.1.3. Các hội chứng cận u

- Hội chứng tăng canxi huyết: Là hội chứng cận u thường gặp nhất. Những
triệu chứng sớm của tăng canxi huyết bao gồm: khát nước, đau đầu, sốt, cảm giác
gai rét, đa niệu, co giật, buồn nôn và nôn. Khi canxi máu tăng cao có thể xuất hiện
co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể tử vong.
- Hội chứng hạ natri máu ác tính: Còn gọi là hội chứng tiết hormon chống bài
niệu không phù hợp (SIADH): là biến chứng hay gặp ở những bệnh nhân UT. Triệu
chứng lâm sàng của hạ natri máu thường không điển hình và được chẩn đoán nhờ
các kết quả xét nghiệm.
- Hội chứng tăng tiết ACTH: Tăng cân thường là triệu chứng sớm, sau thấy
mặt tròn như mặt trăng, da mặt đỏ, bụng béo phệ. Da toàn thân teo mỏng, dễ bị tím
khi va chạm, huyết áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ.
- Các hội chứng cơ xương khớp cận u: Bệnh xương khớp phì đại liên quan với
UTP có đặc trưng là ngón hình chùy và dày màng xương ở các xương ống. Viêm da
cơ và viêm đa cơ là các tình trạng viêm có đặc điểm yếu cơ và đau, thay đổi da
trong trường hợp viêm da cơ
- Các hội chứng thần kinh: Hội chứng Lambert-Eaton, bệnh thần kinh cảm
giác bán cấp tính.
- Các biểu hiện về da: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa.
Hội chứng huyết học: Các hội chứng huyết học liên quan đến UTP đều không đặc
trưng và ít có biểu hiện lâm sàng như: tăng hồng cầu, thiếu máu, tăng tiểu cầu, tăng
bạch cầu đa nhân

1.2.1.4. Các biểu hiện di căn xa

- Di căn não: Di căn thường gặp nhất của UTP là di căn não. Các biểu hiện của
di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương, mức độ phù não và chảy máu não.
Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, nôn, buồn nôn, kém tập trung, co giật, lú lẫn,
liệt các dây thần kinh sọ…
- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, tuy nhiên xương sọ,
cột sống và các xương dài thường bị di căn nhất.


9

- Di căn gan: Di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt
mỏi, sút cân, khó chịu vùng thượng vị, đau vùng hạ sườn phải, nôn và buồn nôn. Biểu
hiện suy chức năng gan chỉ có khi khối di căn lớn hoặc nhiều tổn thương di căn.
- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát hiện trên
CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương không có triệu chứng.
Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: Da, mô mềm, tụy, ruột, buồng
trứng và tuyến giáp
1.2.1.5. Các biểu hiện toàn thân
- Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến.
- Thiếu máu, sốt.
Các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu nên chỉ có ý
nghĩa gợi ý cho chẩn đoán.
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp X quang phổi thường thẳng – nghiêng: Chụp X quang phổi chuẩn có
vai trò quan trọng trong chẩn đoán cũng như phân biệt tính chất lành tính hay ác
tính của một tổn thương. Chụp X quang phổi chuẩn cung cấp nhiều thông tin quan
trọng như vị trí, kích thước, ranh giới, sự xâm lấn của tổn thương, tình trạng tràn

dịch màng phổi. Tuy nhiên, khó xác định được khối u nằm ở thuỳ sau, thùy giữa
hay những hạch cạnh rốn phổi di căn. Phim X quang thường cho phép phát hiện
khối u có kích thước ≥ 1cm [16].
- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có thể xác định được vị trí, mật độ, cấu trúc, sự
phát triển, xâm lấn, mức độ lan tràn của tế bào ung thư vào hạch trung thất, di căn
xa và góp phần xếp loại giai đoạn bệnh [12].
- Chụp cộng hưởng từ: Cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging – MRI)
được chỉ định khi có di căn xa, đặc biệt là di căn não, các tổn thương ở đỉnh phổi
hay ống sống, thành ngực hay mạch máu lớn. Trong các trường hợp này, MRI có độ
nhạy và độ đặc hiệu cao hơn chụp CLVT. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy
MRI không tỏ ra vượt trội hơn CLVT trong việc đánh giá đường kính khối u ở trung


10

tâm và thua kém chụp CLVT khi xác định những khối u phổi ngoại vi [18]. Tuy
nhiên, 3 vùng mà MRI tỏ ra vượt trội chụp CLVT đó là:

+ Đánh giá khối u vùng đỉnh phổi: Xác định tình trạng xâm lấn thành ngực,
xương sườn, các mạch máu lớn, đám rối cánh tay, ống tủy với độ nhạy 94% so với
63% trong chụp CLVT.

+ Đánh giá xâm lấn thành ngực: Vượt trội chụp CLVT trong việc xác định
mô mỡ ngoài màng phổi với những thâm nhiễm khó thấy.
Đánh giá xâm lấn màng ngoài tim biểu hiện là hình ảnh tín hiệu thấp trên
cổng điện tim không cản quang của MRI
- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng
1.2.2.2. Chẩn đoán Y học hạt nhân
- Chụp PET/ CT: Là phương pháp rất có giá trị trong đánh giá di căn hạch, các
di căn xa mà không phát hiện được bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh qui

ước. Tuy nhiên, PET/CT bị hạn chế trong trường hợp BN có đái tháo đường và đánh
giá di căn não [19].
Hiện nay, trên 90 – 95 % số trường hợp chụp PET, PET/CT được sử dụng trong
chẩn đoán và điều trị ung thư và đã được Cơ quan thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ phê
chuẩn. Theo Hội Y học hạt nhân Hoa Kỳ, PET được chỉ định trong ung thư nhằm:

+ Phân biệt tổn thương lành tính với ác tính
+ Tìm tổn thương ung thư nguyên phát ở các BN được phát hiện di căn xa
hoặc có hội chứng cận ung thư

+ Đánh giá giai đoạn bệnh
+ Theo dõi hiệu quả điều trị của ung thư đã được chẩn đoán
+ Phân biệt những bất thường sau điều trị là tổn thương ung thư còn lại hay
tổ chức hoại tử, xơ hóa

+ Phát hiện ung thư tái phát, đặc biệt là ở các BN có tăng các dấu ấn ung thư
+ Lựa chọn vị trí thích hợp để sinh thiết chẩn đoán
+ Hướng dẫn xạ trị ung thư


11

- Xạ hình xương bằng máy SPECT [20]:
Giúp phát hiện các tổn thương di căn xương, kể cả những tổn thương mà trên
chẩn đoán hình ảnh (X quang, CT) chưa thấy, đánh giá được toàn bộ hệ thống
xương của cơ thể. Từ đó, giúp cho việc chẩn đoán giai đoạn bệnh được chính xác,
lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp.
1.2.2.3. Nội soi phế quản
Nội soi phế quản ống mềm là phương pháp an toàn, hiệu quả cao, cho phép
quan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ u

tới carina, do đó giúp phân loại UTP chính xác hơn. Nội soi phế quản là một thủ
thuật quan trọng và cần thiết cần làm trước khi ra quyết định lựa chọn phương pháp
điều trị, qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học, mô bệnh học. Tuy nhiên, nội
soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và
vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi [21].
1.2.2.4. Xét nghiệm mô bệnh học
Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học: Có thể sinh
thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết kim xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của
CLVT trước phẫu thuật hoặc xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật
hoặc sinh thiết hạch thượng đòn.
Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO công bố tháng 9
năm 2015 [3],[4]:
- Ung thư biểu mô tuyến
- Ung thư biểu mô tế bào vảy
- Ung thư biểu mô tế bào lớn
- Ung thư biểu mô tuyến vảy
- U thần kinh nội tiết
- Ung thư biểu mô đa hình
- Ung thư biểu mô tế bào thoi
- Ung thư biểu mô tế bào khổng lồ
- Ung thư biểu mô sarcom
- U nguyên bào phổi
- Các u không phân loại và u khác.


12

1.2.2.5. Tế bào học
Chẩn đoán tế bào học là một phương pháp đơn giản chẩn đoán UTP, nhưng ít
giá trị do không phân loại được mô bệnh học: Chọc hút tế bào hạch, chọc dò dịch

màng phổi xét nghiệm tế bào, xét nghiệm tìm tế bào ác tính trong dịch tiết phế
quản.
1.2.2.6. Xét nghiệm sinh học phân tử
Các kỹ thuật sinh học phân tử: FISH, PCR, giải trình tự gen giúp xác định tình
trạng đột biến gen trong UTP (EGFR, ALK, ROS 1, BRAF,…), từ đó giúp lựa chọn
các biện pháp điều trị địch phù hợp.
1.2.2.7. Xét nghiệm khác
- Chỉ điểm u như SCC, CEA, Cyfra 21-1: Có giá trị trong tiên lượng và theo
dõi nhưng không đặc hiệu.
- Xét nghiệm PDL1: Điều trị miễn dịch là xu hướng mới hiện nay trong điều
trị ung thư trong đó có UTPKTBN. Các nghiên cứu cho thấy Pembrolizumab được
chứng minh có hiệu quả trong điều trị UTPKTN bước 1 có xét nghiệm PDL1 dương
tính ≥ 50%.
- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa máu.
1.2.3. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định dựa trên triệu chứng lâm sàng phối hợp với chẩn đoán
hình ảnh như chụp X quang, CLVT, nội soi phế quản. Kết hợp với kết quả mô bệnh
học, tế bào học các bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiết, chọc hút qua
thành ngực, dịch màng phổi, hạch thượng đòn... Đây là tiêu chuẩn vàng xác đinh
ung thư phổi và chẩn đoán typ mô bệnh học [1].
1.3. Chẩn đoán giai đoạn


13

Hiện nay, chẩn đoán ung thư phổi được thực hiện theo hướng dẫn chẩn đoán
giai đoạn TNM của AJCC phiên bản 8 được công bố chính thức vào tháng 6 năm
2017 [22]:

T: U nguyên phát

Tx:

Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong dịch

tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi
phế quản.
T0:

Không có dấu hiệu của u nguyên phát.

Tis:

Ung thư tại chỗ

T1:

U có đường kính lớn nhất ≤ 3 cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá

tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản
thùy khi thăm khám bằng nội soi.
T1a(mi): u xâm nhập tối thiểu
T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 1cm.
T1b: U có đường kính lớn nhất > 1cm nhưng ≤ 2cm.
T1c: U có đường kính lớn nhất > 2cm nhưng ≤ 3cm.
T2:

U > 3 cm nhưng ≤ 5cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau:
Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2 cm
Xâm lấn lá tạng màng phổi.
Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn vùng rốn

phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi.
T2a: U có đường kính > 3 cm nhưng ≤ 4cm
T2b: U có đường kính > 4 cm nhưng ≤ 5cm
T3:

Khối u > 5cm và ≤ 7 cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ

thành phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), thần
kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở
phế quản gốc cách carina < 2 cm nhưng không xâm lấn carina, hoặc khối u phối


14

hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài
nhân ung thư nằm rải rác trong cùng thùy phổi.
T4:

Khối u có đường kính > 7 cm hoặc xâm lấn vào một trong những thành

phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, cơ hoành, thần kinh hay thanh
quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư
rải rác ở thùy phổi khác cùng bên.
N:

Hạch vùng

Nx:

Hạch vùng không xác định

N0:

Không di căn hạch vùng

N1:

Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên hoặc hạch rốn phổi cùng bên và hạch

trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường xâm lấn trực tiếp.
N2:

Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới Carina.

N3:

Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang

cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn.
M:

Di căn xa

Mx: Không đánh giá được di căn xa
M0: Không có di căn xa
M1: Di căn xa
M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi
(màng tim) ác tính.
M1b: Di căn xa ổ đơn độc, gồm hạch không phải hạch vùng duy nhất

M1c: Di căn xa đa ổ ở một hoặc nhiều cơ quan.
Bảng 1.1: Đánh giá giai đoạn bệnh