NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ BỆNH WILSON ở TRẺ EM

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

HONG TH VN ANH

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN L
ÂM SàNG
Và KếT QUả ĐIềU TRị BệNH WILSON ở TRẻ
EM

LUN VN THC S Y HC


H Ni - 2019
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

HONG TH VN ANH

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN L
ÂM SàNG
Và KếT QUả ĐIềU TRị BệNH WILSON ở TRẻ
EM
Chuyờn ngnh: Nhi khoa
Mó s: 60.72.01.35

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
TS. Nguyn Phm Anh Hoa


Hà Nội - 2019
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học và
Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo n trong nluận kiện giúp đỡ tôi
trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến TS. Nguyễn Phạm
Anh Hoa, trưởng khoa Gan Mật, Bệnh viện Nhi Trung ương, người thầy đã
tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện cho tôi được học tập, nghiên cứu và
hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu, những góp ý xác
đáng của các thầy cô trong Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp
đỡ tôi trong quá trình học tập.
Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn của tôi tới Ban giám đốc, phòng Kế hoạch
tổng hợp và các phòng khoa của Bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo điều kiện
thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và người thân của
họ không may phải trải qua. Cảm ơn sự đồng thuận và hợp tác của các bệnh
nhân và gia đình trong quá trình nghiên cứu.
Và cuối cùng, tôi luôn trân trọng và mãi khắc ghi trong tim mình những
tình cảm mà gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, những người thân yêu luôn bên
cạnh động viên, để tôi có được thành quả bước đầu như ngày hôm nay.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2019


Hoàng Thị Vân Anh


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Hoàng Thị Vân Anh, Cao học khóa 26, Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan.
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của thầy TS. Nguyễn Phạm Anh Hoa.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Tác giả luận văn

Hoàng Thị Vân Anh


MỤC LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AST
ALT
GGT

PLT
Hgb
ALP
APRI
FIB-4

Aspartate aminotransferase
Alanine aminotransferase
Gamma glutamyl transaminase
Platelet Count
Hemoglobin
Alkaline phosphate
AST to Platelet Ratio index
Fibrosis-4 index


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH


11

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh Wilson được mô tả lần đầu tiên năm 1912 bởi bác sỹ Samuel
Alexander Kinnier Wilson, cho đến nay bệnh đã được phát hiện khá rộng rãi ở

hầu hết ở các quốc gia và chủng tộc trên thế giới. Tần suất mắc bệnh vào
khoảng 1/30000 trẻ sinh sống [1]. Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di
truyền lặn, gen gây bệnh là ATP7B nằm trên nhiễm sắc thể 13. Bình thường,
gen này có vai trò điều hòa quá trình chuyển hóa đồng trong cơ thể. Khi gen
bị đột biến làm sản phẩm Protein của nó là enzym ATP7B bị biến đổi hoặc
mất chức năng làm đồng dư thừa không đào thải vào đường mật mà tích tụ
trong gan sau đó là các cơ quan khác như não, mắt, da, thận, xương, khớp...
gây nên bệnh cảnh lâm sàng tương ứng từng cơ quan tổn thương, các triệu
chứng này tiến triển nặng dần cùng với quá trình lắng đọng đồng theo thời
gian [1].
Tuy được xếp vào nhóm bệnh hiếm nhưng bệnh Wilson lại là bệnh lý
gan chuyển hóa thường gặp nhất. Một thời gian dài sau khi được bác sỹ
Wilson phát hiện, các bệnh nhân đều bị tàn tật hoặc tử vong . Cho đến khi
Walshe phát hiện ra D-penicillamin sau đó là Trientine và Schouwink ứng
dụng kẽm để ức chế sự hấp thu đồng trong tế bào niêm mạc ruột thì bệnh
Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa có thể điều trị được. Phát hiện này cùng
với sự kiện 3 nhóm nghiên cứu độc lập tìm ra đột biến gen ATP7B vào năm
1993 đã làm cho các nhà khoa học rất lạc quan cho rằng sau một thời gian
ngắn sẽ có phương pháp phát hiện sớm và điều trị bệnh hiệu quả [2]. Thế
nhưng, trong hơn 20 năm nay người ta dần dần nhận ra rằng con người còn
biết quá ít về căn bệnh tưởng chừng đơn giản nhưng thực sự rất phức tạp này.
Tính phức tạp của nó thể hiện đầu tiên ở tính đa dạng lâm sàng. Bệnh có
thể biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, thần kinh, thận, mắt, hồng
cầu, xương khớp, thậm chí ở tim. Thêm vào đó, ngay cả hai cơ quan biểu hiện
chính là gan và thần kinh cũng biểu hiện lâm sàng rất phong phú. Vì vậy cần


12

nghĩ đến chẩn đoán phân biệt bệnh Wilson trước một trường hợp bệnh nhân

mắc bệnh lý gan hoặc bệnh lý thần kinh không rõ nguyên nhân. Có thể nói
bệnh Wilson có biểu hiện giống với bất kỳ bệnh gan hoặc thần kinh do những
nguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan hoặc thần kinh không rõ
nguyên nhân chúng ta cần nghĩ đến bệnh này trong chẩn đoán phân biệt.
Hơn nữa, đáp ứng điều trị của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và
cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất khác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm là bệnh
nhân sẽ diễn biến xấu nếu ngưng điều trị thải đồng mà không được ghép gan.
Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh muộn rất cao và thời gian
hồi phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn
đoán bệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể lâm sàng
Wilson tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. Các đặc trưng
của bệnh là nồng độ ceruloplasmin trong máu giảm, nồng độ đồng trong nước
tiểu 24 giờ cao và vòng Kayser-Fleisher có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm hơn
rất nhiều mà không cần bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ ràng như những
trường hợp đến quá muộn. Thêm vào đó việc sàng lọc tìm gen đột biến bằng
cách giải trình tự gen có thể giúp chẩn đoán bệnh trên những nhóm bệnh nhân
chưa có biểu hiện lâm sàng hoặc biểu hiện lâm sàng không điển hình hoặc
con/ em của những gia đình đã có người mắc bệnh Wilson hoặc sàng lọc trước
sinh.
Mặc dù y văn cho thấy bệnh Wilson đã được phát hiện ở Việt Nam từ
thập niên 60 của thế kỷ trước, nhưng cho đến nay vẫn chưa có nhiều báo cáo ở
nước ta nêu lên đặc điểm bệnh Wilson và hiệu quả điều trị bệnh này ở trẻ em.
Từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh Wilson ở trẻ em” với hai
mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân Wilson tại
Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2016 – 2019.
2. Nhận xét kết quả điều trị của bệnh nhân Wilson.

13

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh Wilson
Bệnh Wilson đã được biết đến từ cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, sự
hiểu biết về bệnh còn hạn chế, các triệu chứng được phát hiện mang tính chất
đơn lẻ. Bệnh được mô tả đầu tiên bởi Wesphal vào năm 1883 và Stryxmpell
mô tả ca bệnh đầu tiên với triệu chứng “giả xơ cứng” (Pseudosclerosis) trên
những bệnh nhân có run năm 1889 [2].
Năm 1902, Kayser và Fleischer phát hiện vòng màu xanh ở rìa giác
mạc trên những bệnh nhân được chẩn đoán chứng “giả xơ cứng ”, gọi là vòng
Kayser – Fleischer [2].
Năm 1912, S.A. Kinnier Wilson lần đầu tiên mô tả bệnh tổn thương ở
gan liên quan tới thoái hóa nhân đậu với đặc điểm là một bệnh tiến triển có tính
chất gia đình biểu hiện thoái hoá các nhân ở nền não kết hợp với xơ gan [1],
tiếp theo Stryxmpell nhận thấy sự tích lũy sớm của đồng trong não và gan của
các bệnh nhân này [2].
Năm 1948, Martins tìm thấy lượng đồng trong nước tiểu của bệnh nhân
Wilson tăng rất cao so với người bình thường [2].
Scheinberg và Gitlin phát hiện được enzym trong huyết thanh gắn với
đồng, được gọi là ceruloplasmin. Hoạt tính của enzym này giảm trong huyết
tương ở các bệnh nhân Wilson [2].
Walshe (1956) thử nghiệm điều trị D-penicilamin cho bệnh nhân Wilson,
Schouwink (1961), T.U.Hoogenraad (1978) sử dụng kẽm sunfat để ức chế hấp
thu đồng . R. Du Bois và cộng sự (1971), M. Schoenberger, D.Ellis (1979)
đã điều trị thành công bệnh Wilson bằng phương pháp ghép gan [2].


14

Ở châu Á, bệnh Wilson đã được nghiên cứu tại Nhật Bản (Okinaka và
cs., 1961; Arima và Sano, 1968), Ấn Độ (Dastur va cs., 1968), Đài Loan
(Strickland và cs., 1973)
Ở Việt Nam, Bùi Quốc Hương (1969), Chu Văn Tường (1981), Lê Đức
Hinh (1990) đã thông báo về các trường hợp bệnh Wilson tại Hội nghị thần
kinh học lần thứ IX tại Mỹ. Sau đó, năm 2002-2005, Thái Duy Thành và cộng
sự [3] đã có công trình nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của
29 trường hợp bệnh nhân Wilson ở khoa Thần kinh - bệnh viện Bạch Mai.
Tiếp theo Quách Nguyễn Thu Thủy và cộng sự công bố nghiên cứu về
đặc điểm lâm sàng bệnh Wilson ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương giai
đoạn 2001 – 2006 [4].
Năm 2012, Phan Tôn Hoàng đã báo cáo thành công đề tài: “Nghiên cứu
phát hiện đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson” [5].
Năm 2016, Đỗ Thanh Hương và cộng sự đã công bố đề tài “Nghiên cứu
đặc điểm lâm sàng - cận lâm sàng và bước đầu phát hiện đột biến gen của bệnh
Wilson” [6].
Năm 2017, Hoàng Lê Phúc và cộng sự báo cáo đề tài “Bệnh Wilson ở trẻ
em Việt Nam: Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học
phân tử” [7].
Năm 2018, Nguyễn Thị Mai Hương và cộng sự công bố công trình
nghiên cứu “Phát hiện người mang đột biến gen ATP7B trong các thành viên
gia đình bệnh nhân Wilson” [8].
Với những đặc điểm nêu trên, bệnh Wilson đã và đang được nhiều tác
giả trên thế giới và Việt Nam quan tâm nghiên cứu.
1.2. Cơ chế bệnh sinh
Đồng là một nguyên tố vi lượng cần thiết có vai trò quan trọng trong
nhiều quá trình chuyển hóa của cơ thể, tham gia vào hoạt động của các enzym
chuyển hóa như: lysyl oxidase, cytochrome c oxidase, superoxide dismutase
và dopamine betahydroxylase.

15

Bình thường lượng đồng trong cơ thể ước tính có khoảng 50-100 mg,
thức ăn hàng ngày là nguồn cung cấp đồng chủ yếu, trung bình là 2-5 mg/
ngày
Sự hấp thu đồng xảy ra nhiều nhất ở dạ dày và tá tràng, có hai cơ chế
hấp thu đồng. Một cơ chế liên quan đến sự vận chuyển phức Aminoacid – Cu
(aminoacid gắn với nguyên tử đồng) qua màng niêm mạc. Cơ chế thứ hai
thông qua protein trung gian, đồng kết hợp với protein phân tử lượng thấp ở
niêm mạc dạ dày là Metallothionein thông qua liên kết SH. Metallothionein
liên kết với đồng để dự trữ và đóng vai trò quan trọng trong việc điều hoà
hàm lượng đồng nội môi. Đồng theo thức ăn đi vào cơ thể được hấp thu 4060%, sau khi hấp thu sẽ được vận chuyển bởi Albumin tới gan và được dự trữ
ở dạng Cuproprotein.
* Một phần đồng gắn với protein, được bài tiết vào dịch mật đào thải ra
ngoài qua phân.
* Một phần đi vào huyết tương dưới dạng cation, thải ra ngoài qua
nước tiểu, đồng ở dạng cation tự do trong huyết tương rất ít.
* Phần lớn đồng gắn với protein của gan (hepatocuprotein), rồi được
tổng hợp thành ceruloplasmin, bản chất là alpha 2- globulin nội sinh có trọng
lượng phân tử 120.000 Da, cấu trúc có 8 vị trí gắn với 8 nguyên tử đồng [9]

Hình 1.1: Cơ chế vận chuyển đồng trong cơ thể


16

(Nguồn De Bie 2007 [9])
Khoảng 95% đồng trong máu gắn với ceruloplasmin, gần 5% đồng gắn

lỏng lẻo với albumin để vận chuyển, ngoài ra còn một lượng nhỏ đồng hấp
thu qua da, thải trừ qua nước tiểu và mồ hôi [10].
Trong bệnh Wilson, đột biến gen ATP7B dẫn đến giảm tổng hợp
ATP7B protein làm ảnh hưởng tới quá trình kết hợp apoceruloplasmin với
đồng gây nên giảm ceruloplasmin trong huyết thanh, ngoài ra còn tạo thành
các ceruloplasmin không hoàn chỉnh có thời gian bán hủy ngắn hơn
ceruloplasmine bình thường. Do đó lượng đồng đưa vào cơ thể không được
gắn với apoceruloplasmin mà tồn tại dưới dạng đồng tự do, ứ đọng tại các cơ
quan trong cơ thể gây nên bệnh cảnh lâm sàng đa dạng [2] . Lượng đồng bị ứ
lại trong cơ thể không đào thải ra ngoài được, nó là một chất oxy hóa kích
thích hình thành các gốc tự do và quá trình peroxy hóa lipid. Quá trình tích
lũy của đồng xảy ra trong tế bào gan sớm nhất, do đó gan là cơ quan đầu tiên
bị tổn thương. Lượng đồng càng tăng sẽ theo máu di chuyển đến các cơ quan
khác: Não, mắt, thận, da, xương, khớp . Đồng ứ đọng ở các cơ quan và gây ra
những tổn thương cho các cơ quan này. Lượng đồng bình thường trong cơ thể
khoảng 80mg/dl, trong nước tiểu <0,1mg/24h, trong 1gram gan khô có
khoảng 15-55 mg đồng. Khi mắc bệnh Wilson lượng đồng này có sự thay đổi
theo chiều hướng > 80mg/dl trong huyết tương, đồng thời đồng trong nước
tiểu tăng > 0,1mg/24h, và trong 1 gram gan khô có khoảng 250mg đồng.
Lượng đồng tăng cao ứ đọng tại thận gây tổn thương thận, tổn thương màng
lọc cầu thận, có thể dẫn đến tăng protein niệu, tế bào trụ niệu, nếu kéo dài sẽ
dẫn đến suy thận. Ứ đọng đồng trong gan gây tổn thương gan ở nhiều mức độ,
trên lâm sàng hay gặp viêm gan cấp và mạn tính, xơ gan, teo gan [1] .
Nồng độ ceruloplasmin trong huyết tương có giá trị bình thường trong
khoảng 0,2-0,4 g/L. Tuy nhiên có thể gặp tăng ceruloplasmin huyết tương ở


17

phụ nữ có thai, cường giáp, nhiễm khuẩn cấp và mạn tính, người có nồng độ

estrogen trong máu tăng cao. Ngược lại đối với trẻ em sơ sinh, suy dinh dưỡng,
thiếu máu, hội chứng thận hư hàm lượng ceruloplasmin trong máu bị giảm
nhưng giảm không dưới 0,15g/L.
Ở bệnh nhân Wilson nồng độ ceruloplasmin huyết tương giảm quá nửa
trị số bình thường <0,2g/L, có thể giảm chỉ còn ở dạng vết hoặc bằng 0g/L,
tuy nhiên có khoảng 5% bệnh nhân Wilson có nồng độ ceruloplasmin huyết
tương trong giới hạn bình thường [11].
1.3. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của bệnh Wilson biểu hiện khác nhau giữa các
bệnh nhân tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và cơ quan bị tổn thương do lắng
đọng đồng.
Bệnh nhân đến khám và điều trị ở nhiều chuyên khoa (thần kinh, tiêu
hóa, gan mật, mắt, da liễu, thận, xương khớp...) nên việc chẩn đoán, theo dõi
và điều trị gặp nhiều khó khăn.
Các triệu chứng gan mật thường xuất hiện sớm nhất vì gan dự trữ
khoảng 80% lượng đồng trong cơ thể và khi đồng tích tụ trong gan quá nhiều
sẽ theo hệ tuần hoàn đi đến các cơ quan đích khác (não, mắt, thận, da, xương,
khớp ...).
1.3.1. Biểu hiện tại hệ thống tiêu hóa
Thường rất đa dạng có thể không điển hình với các triệu chứng: nôn,
chán ăn, đau bụng, chảy máu cam, chảy máu chân răng.
Gan to mức độ vừa phải khoảng 2-3cm dưới bờ sườn, mật độ chắc, bề
mặt nhẵn thường không kèm theo triệu chứng lâm sàng, ở giai đoạn muộn gan
thường nhỏ lại (xơ gan teo).
Lách to gặp trên những bệnh nhân chẩn đoán muộn, khi đã có biểu hiện
tăng áp lực tĩnh mạch cửa, đôi khi có thể kèm theo nôn máu hoặc ỉa phân đen,
dấu hiệu của xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực tĩnh mạch cửa Một số bệnh


18

nhân có biểu hiện đồng thời gan lách to [1].
Vàng da, vàng củng mạc là hai triệu chứng ít gặp trên bệnh nhân
Wilson, tuy nhiên khi xuất hiện hai triệu chứng này thường có biểu hiện tình
trạng suy gan cấp và tối cấp, tiên lượng nặng, nguy cơ tiến triển thành hội
chứng não gan, tỷ lệ tử vong cao [1], [12]
Có 3 dạng tổn thương chính ở gan: viêm gan mạn tính hoạt động, xơ
gan, suy gan cấp và tối cấp.
Các bệnh nhân có biểu hiện viêm gan mạn tính hoặc xơ gan thường bị
bỏ sót chẩn đoán nguyên nhân.
Suy gan cấp và tối cấp: biểu hiện lâm sàng với các triệu chứng rầm rộ,
nặng nề: vàng da đậm tăng nhanh, thiếu máu huyết tán, tiểu vàng đậm, có thể
xuất huyết dưới da và niêm mạc, chảy máu kéo dài, khó cầm máu, ngủ gà, vật
vã, kích thích, li bì hoặc hôn mê... Các biểu hiện cận lâm sàng bao gồm tăng
các transaminase, phosphatase kiềm giảm, có biểu hiện tan máu với test
Coomb trực tiếp và gián tiếp âm tính, hội chứng tổn thương thận Fanconi.
Bệnh nhân ở nhóm suy gan cấp và tối cấp tiên lượng thường rất nặng với
tỷ lệ tử vong cao trong vài tuần hoặc vài tháng và có chỉ định ghép gan cấp cứu
[12]. Những bệnh nhân Wilson không được điều trị, bệnh có thể tiến triển
thành suy gan cấp tính, suy chức năng gan mạn tính, xơ gan, ung thư biểu mô
tế bào gan.
Xuất huyết do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, bệnh não gan, hội chứng gan
thận, và những bất thường đông máu xảy ra trên bệnh nhân suy gan.
1.3.2. Biểu hiện tại cơ quan thần kinh
Hầu hết các bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng thần kinh đều bị xơ
gan. Các triệu chứng của hệ thần kinh trung ương do lắng đọng đồng ở các
nhân xám của não. Các triệu chứng thần kinh thường khởi phát sau 10 tuổi,
nhưng có khi xuất hiện sớm lúc 4 tuổi, hoặc rất muộn khi 50 tuổi. Bệnh

19

Wilson biểu hiện phức tạp với nhiều loại triệu chứng [1], [12]
Về thần kinh: Nổi bật là rối loạn trương lực cơ và các động tác bất
thường. Trương lực cơ tăng lan tỏa kiểu ngoại tháp thấy rõ ở các cơ mặt, cơ
phát âm, cơ vùng cổ và thắt lưng. Cường độ và biên độ của tăng trương lực
luôn thay đổi, có khuynh hướng tăng lên khi bệnh nhân gắng sức, đi, nói và
đôi khi có thể có co thắt đối động. "Bộ mặt Wilson" với đặc điểm bất động
mặt - miệng - hầu.
Về tâm thần: ở nhiều bệnh nhân sớm có biểu hiện rối loạn cảm xúc và
khí sắc. Nhiều trường hợp sa sút trí tuệ có khuynh hướng tiến tới tâm thần sa
sút, thay đổi nhân cách, lo âu…có khi có các cơn loạn thần.
Trẻ em: kết quả học tập giảm sút, thay đổi nhân cách, bốc đồng, tâm
trạng không ổn định, phô trương tình dục, hành vi ứng xử không phù hợp với
hoàn cảnh.
Các bệnh nhân Wilson có triệu chứng tâm thần thường kèm theo tổn
thương thần kinh và có tiền sử gia đình về bệnh gan, bệnh Wilson [1], [12].

Hình 1.2: Bộ mặt co cứng bất động trong bệnh Wilson
(Bệnh nhân Nguyễn Minh T., phát hiện bệnh lúc 19 tuổi)
1.3.3. Triệu chứng tại mắt
Tổn thương mắt hay gặp nhất ở bệnh nhân Wilson là sự hiện diện của
vòng Kayser-Fleischer và chủ yếu gặp ở thể thần kinh.
Vòng Kayser-Fleischer thường có kích thước 1-2mm ở rìa giác mạc do
sự lắng đọng của đồng và sulfur ở mặt sau màng Descemet quanh giác mạc có


20

màu vàng xanh sang nâu (tùy chủng tộc với màu mắt khác nhau).

Vòng Kayser-Fleischer có thể có ở cả 2 mắt, ban đầu đồng lắng đọng ở
phía trên của giác mạc, sau đó lan xuống dưới và cuối cùng bao quanh toàn bộ
giác mạc.
Vòng Kayser-Fleischer điển hình có thể dễ dàng nhìn thấy bằng mắt
thường hoặc kính soi đáy mắt với vật kính 40+ hoặc khó hơn phải xác định
bằng đèn khe
Lắng đọng đồng còn có khi xâm phạm vào võng mạc và thể thuỷ tinh
gây đục nhân hình hoa hướng dương (Siemerling và Oloff) [13], [14]

Vòng Keyer-Fleiser trên giác mạc

Đục nhân hình hoa hướng dương

Hình 1.3: Các triệu chứng tại mắt trong bệnh Wilson
(Nguồn Ferenci 2003 [14])
1.3.4. Triệu chứng huyết học
Triệu chứng huyết học thường đi kèm với biểu hiện tổn thương gan.
Những bệnh nhân xơ gan, viêm gan mạn tính có thể kèm thiếu máu, rối loạn
đông máu, giảm tiểu cầu. Ngoài ra có thể gặp các biểu hiện:
- Thiếu máu tan máu là biểu hiện hiếm gặp ở bệnh nhân Wilson
- Test Coombs âm tính với bệnh nhân có tan máu nội mạch cấp tính, là
hậu quả của sự phá hủy các tế bào hồng cầu bị gắn đồng.
- Bất kỳ bệnh nhân nào có biểu hiện suy gan cấp hoặc tối cấp, test
Coombs âm tính, tan máu trong lòng mạch, tăng transaminase nhẹ,
phosphatase kiềm thấp hoặc chỉ số phosphatase kiềm/ billirubin < 2 phải làm


21

thêm các xét nghiệm để loại trừ chẩn đoán bệnh Wilson.

Rất hiếm gặp trường hợp bệnh nhân chỉ có biểu hiện giảm tiểu cầu hoặc
rối loạn đông máu với chức năng gan bình thường [12].
1.3.5. Triệu chứng ở xương khớp
Các triệu chứng tổn thương khớp ở các bệnh nhân Wilson không điển
hình. Các triệu chứng tại khớp có đặc điểm:
- Thường xuất hiện muộn sau 20 tuổi với tổn thương cột sống và các
khớp lớn (gối, cổ tay, hông).
- Có thể tổn thương sụn: nhuyễn sụn gối và lắng đọng canxi ở sụn.
Một số bệnh nhân có biểu hiện đau xương khớp sau quá trình điều trị các
chế phẩm của kẽm và các thuốc chelat tạo phức với đồng. Các thuốc này thuộc
nhóm tranh chấp các kim loại nặng ở ruột nên có thể tranh chấp canxi [11].
1.3.6. Triệu chứng ở hệ thận tiết niệu
- Biểu hiện triệu chứng tổn thương thận ở bệnh nhân Wilson thường
xuất hiện muộn sau tổn thương các cơ quan khi mà lượng đồng bài tiết nhiều
qua nước tiểu làm tổn thương ống thận.
- Có khoảng 16% bệnh nhân Wilson tổn thương thận có sỏi do tăng
canxi niệu và giảm acid hóa.
- Canxi hóa ống thận, nước tiểu có máu, protein và peptide có thể thấy
trước điều trị do tổn thương cầu thận hoặc xuất hiện sau điều trị do tác dụng
phụ của D-penicillamine [1], [11].
1.3.7. Triệu chứng khác
- Biểu hiện tim mạch: rối loạn nhịp. Khám nghiệm tử thi thấy có biểu
hiện phì đại cơ tim, mạch máu co nhỏ, viêm cơ tim cục bộ.
- Thiếu máu thiếu sắt có thể gặp ở một số bệnh nhân, đặc biệt hay gặp
do tác dụng phụ của D-penicillamine, trientine gây lắng đọng sắt ở gan.
- Da xạm và giường móng tay, móng chân màu xanh. Tình trạng lắng


22

đọng đồng ở da xảy ra chậm, da có màu nâu nhạt hoặc xám nhạt [1], [2] .
1.4. Triệu chứng cận lâm sàng
1.4.1. Các xét nghiệm có giá trị trong chẩn đoán bệnh Wilson
1.4.1.1. Hàm lượng ceruloplasmin
Hàm lượng ceruloplasmin trong huyết thanh thường giảm, nhỏ hơn 0,2
mg/dL (bình thường là 0,2-0,4mg/dL), có thể tới mức 0 hoặc chỉ còn thấy vết.
Nồng độ ceruloplasmin trong huyết thanh ở trẻ sơ sinh bình thường có thể
dưới 0,2mg/dL, sau đó dần dần tăng lên và đạt mức đỉnh lúc 2-3 tuổi như
người trưởng thành. Nồng độ ceruloplasmin có thể thấp trong trường hợp
thiếu hụt protein, bao gồm hội chứng thận hư, kém hấp thu, bệnh mất protein
qua ruột và suy dinh dưỡng. Có khoảng 5% bệnh nhân bị bệnh Wilson có
nồng độ ceruloplasmin trong giới hạn bình thường [1], [12]. Vì vậy, không
nên chỉ dựa vào xét nghiệm này để chẩn đoán và điều trị bệnh.
1.4.1.2. Đồng niệu 24h
Lượng đồng trong nước tiểu ở người bình thường dưới 0,04mg/ 24 giờ.
Nồng độ này tăng có thể tăng từ 4 đến 30 lần so với bình thường, thường tăng
trên 0,1mg/ 24 giờ ở những bệnh nhân bị bệnh Wilson [1]
Định lượng đồng trong nước tiểu không chỉ là một trong những tiêu
chuẩn giúp chẩn đoán xác định mà còn có giá trị trong chẩn đoán sàng lọc
bệnh Wilson cũng như đánh giá hiệu quả điều trị bệnh.
Ở trẻ em nghi ngờ bệnh Wilson khi đồng niệu 24h lớn hơn 0,65 µg, cần
tìm thêm các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng khác để chẩn đoán bệnh.
Tuy nhiên, chỉ số này cũng có thể tăng lên trong các bệnh gan ứ mật
khác và đòi hỏi phải lấy nước tiểu chính xác trong 24 giờ. Việc thu thập nước
tiểu 24h ở trẻ nhỏ, đặc biệt là trẻ nữ rất khó khăn
Ở những bệnh nhân nghi ngờ chẩn đoán bệnh Wilson nhưng đồng niệu


23

24h < 0,1mg /24h cần tiến hành làm xét nghiệm test D-penicillamin
Test D-penicillamin
Ở những bệnh nhân nghi ngờ bệnh Wilson, nếu định lượng đồng niệu
24 giờ cho kết quả bình thường thì có thể làm nghiệm pháp D-penicillamine:
cho bệnh nhân uống D-penicillamin/ 2 lần/ 24h, mỗi lần 500mg, cách nhau 12
giờ sau đó lấy nước tiểu 24 giờ làm xét nghiệm (nước tiểu được lấy ngay từ
khi bắt đầu uống liều thuốc đầu tiên). Nếu lượng đồng niệu sau uống thuốc ≥
1,6mg/ 24h thì nghiệm pháp dương tính [1].
1.4.1.3. Định lượng đồng trong nhu mô gan
Định lượng đồng trong gan khô là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán bệnh
Wilson. Sinh thiết gan và bảo quản tránh nhiễm bẩn sau đó định lượng, phân
tích mô gan sinh thiết bằng kính hiển vi phát hiện tổn thương gan, thường cho
thấy hình ảnh đặc trưng ở bệnh nhân Wilson lượng đồng trên 250µg/g trọng
lượng khô (bình thường là 15-55µg/g) [1]. Tuy nhiên xét nghiệm này khó
thực hiện vì phải làm thủ thuật can thiệp và càng khó hơn ở các bệnh nhân có
rối loạn đông máu vì có nguy cơ cao chảy máu trong quá trình làm thủ thuật.
1.4.1.4. Đột biến gen ATP7B
Cho đến nay, các nhà khoa học trên thế giới đã xác định được hơn 500
đột biến khác nhau trên gen ATP7B gây bệnh Wilson. Các đột biến này khác
nhau giữa các vùng quốc gia lãnh thổ, đột biến phổ biến khác nhau giữa các
chủng tộc [1].
Phân tích gen ATP7B tìm đột biến gen đã được đưa vào tiêu chuẩn chẩn
đoán bệnh Wilson [15].
Ngày nay, trên thế giới đã áp dụng giải trình tự 21 exon trên gen
ATP7B để tìm đột biến gen giúp cho quá trình chẩn đoán bệnh. Các bệnh
nhân phát hiện đột biến gen gây bệnh Wilson kèm theo các biến đổi xét
nghiệm sinh hóa máu, nước tiểu dù chưa có triệu chứng lâm sàng cũng được


24

điều trị sớm để tránh các triệu chứng và các biến chứng nặng sau này. Tuy
nhiên, do sự đa dạng của đột biến (hơn 500 đột biến của gen ATP7B đã được
xác định) nên việc sàng lọc gen bệnh trong cộng đồng là rất khó thực hiện.
Hiện nay chỉ sử dụng các xét nghiệm phân tử giới hạn sàng lọc các thành viên
gia đình bệnh nhân bị bệnh Wilson [1].
Phân tích gen cũng được ứng dụng trong chẩn đoán trước sinh: chọc
hút dịch ối, sinh thiết gai rau hoặc chẩn đoán phôi tiền làm tổ. Các phương
pháp này giúp chẩn đoán sớm những trẻ sinh ra từ các gia đình mang gen đột
biến gây bệnh Wilson từ đó có kế hoạch điều trị sớm và tư vấn di truyền.

Hình 1.4: Cấu trúc gen ATP7B
(Nguồn Ferenci 2003 [14])
1.4.1.5. Nồng độ đồng tự do không gắn ceruloplasmin trong máu
Nồng độ đồng tự do trong máu tăng cao thường là biểu hiện của sự quá
tải đồng của cơ thể. Đồng tự do đến các cơ quan đích trong cơ thể và gây tổn
thương các mô. Nồng độ đồng tự do trong huyết thanh không gắn
ceruloplasmin (µg/L) được tính bằng công thức: đồng toàn phần (trong huyết
thanh) - đồng gắn với ceruloplasmin (ceruloplasmin mg/l x 3,15).
Nồng độ đồng tự do trong máu bình thường là 50-100µg/L. Ở những


25

bệnh nhân Wilson chỉ số này tăng cao, thường trên 200µg/L [11] .
1.4.2. Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh
1.4.2.1. Chụp cắt lớp vi tính sọ não (CT: Computer Tomography Scanner)
Tổn thương sọ não quan sát thấy trên phim chụp cắt lớp vi tính thường
đối xứng 2 bên: giảm tỷ trọng khu trú ở các nhân hạch nền, đặc biệt hay gặp ở
nhân bèo và nhân đậu [12]

Các tổn thương não khác ít gặp hơn là: giảm tín hiệu vùng đồi thị, giãn
sừng trán não thất bên, teo não và tiểu não.
1.4.2.2. Cộng hưởng từ sọ não (MRI: Magnetic Resonance Image)
Nghiên cứu MRI đã xác định những bất thường khu trú ở chất trắng, cầu
não, và các nhân tiểu não sâu. Các tổn thương này có đường kính 3-15mm,
thường đối xứng 2 bên, giảm tín hiệu trên T1W, tăng tín hiệu trên T2W và Flair.
Tổn thương đặc hiệu của bệnh Wilson được mô tả điển hình là "gương
mặt gấu trúc khổng lồ", hình thành bởi tăng tín hiệu đối xứng chất lưới của
liềm đen, và giảm tín hiệu ụ trên [12] .
MRI sọ não có độ nhậy cao hơn CT, đặc biệt ở những bệnh nhân Wilson
có tổn thương não ở giai đoạn sớm. Do đó, nên lựa chọn MRI để tránh bỏ sót
tổn thương não ở những bệnh nhân Wilson có triệu chứng thần kinh.

Hình ảnh gương mặt gấu trúc khổng lồ trên thì T2- của
phim chụp MRI sọ não của bệnh nhân Wilson

Hình ảnh giảm tín hiệu trên T1,
tăng tín hiệu trên T2

Hình 1.5: Hình ảnh tổn thương sọ não trên phim MRI
(Nguồn: Hedera 2017 [12])