ĐẶC điểm mô BỆNH học của các tổn THƯƠNG TIỀN UNG THƯ và UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG TRÊN BỆNH PHẨM cắt hớt dưới NIÊM mạc QUA nội SOI

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN VIT TRUNG

ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC CủA CáC TổN THƯƠNG
TIềN UNG THƯ Và UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG TRÊN
BệNH PHẩM CắT HớT DƯớI NIÊM MạC QUA NộI SOI

CNG LUN VN THC S Y HC

H NI 2019


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN VIT TRUNG

ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC CủA CáC TổN THƯƠNG
TIềN UNG THƯ Và UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG TRÊN
BệNH PHẩM CắT HớT DƯớI NIÊM MạC QUA NộI SOI
Chuyờn ngnh : Gii phu bnh
Mó s

: 8720101

CNG LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
TS. Nguyn Thỳy Hng

H NI 2019


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
CHDNM

:Cắt hớt dưới niêm mạc

GPB

:Giải phẫu bệnh

TCYTTG

:Tổ chức y tế thế giới

UTĐTT

:Ung thư đại trực tràng


MỤC LỤC

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một ung thư thường gặp, đứng thứ ba
ở nam giới và thứ hai ở nữ với khoảng 1000.000 ca mắc mới và 551.269 ca tử
vong trong năm 2018[1]. Tỉ lệ tử vong của UTĐTT trên thế giới khoảng
8.9%[1], xếp thứ ba chỉ sau ung thư phổi và ung thư vú. Sự xâm lấn và di căn
là nguyên nhân chính gây tử vong ở ung thư đại trực tràng. Một số nghiên cứu
gần đây đã cho thấy cơ chế tiềm ẩn trong di căn và tái phát có liên quan đến
chuyển dạng trung mô biểu mô (EMT).
Chuyển dạng trung mô biểu mô là quá trình các tế bào biểu mô chuyển
thành tế bào trung mô với đặc điểm giảm sự kết dính, tăng sự phân cực và vận
động. Do đó chúng thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư, khởi đầu cho sự
di căn, xâm lấn.
Hiện nay những tổn thương tiền ung thư và UTĐTT ngày càng được
phát hiện sớm. Phương pháp cắt hớt dưới niêm mạc là một phương pháp mới
có nhiều ưu điểm trong việc điều trị những tổn thương này, tỏ ra khá mới mẻ
và chưa được phổ biến rộng rãi ở Việt Nam. Đồng thời, chưa có nhiều nghiên


cứu đánh giá đặc điểm giải phẫu bệnh (GPB) trên mẫu bệnh phẩm cắt hớt
dưới niêm mạc cũng như đánh giá tình trạng chuyển dạng trung mô biểu mô
trong các tổn thương ung thư đại trực tràng sớm . Do đó chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm mô bệnh học của các tổn thương tiền ung
thư và ung thư đại trực tràng trên bệnh phẩm cắt hớt dưới niêm mạc qua

nội soi” với 2 mục tiêu:
1. Xác định típ mô bệnh học của tổn thương tiền ung thư, ung thư đại
trực tràng và tình trạng mảnh cắt triệt căn trên bệnh phẩm cắt hớt dưới
niêm mạc.
2. Nhận xét tỷ lệ chuyển dạng trung mô của ung thư đại trực tràng và
đối chiếu với một số đặc điểm mô bệnh học, kết quả nội soi.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm mô học của đại trực tràng
Đại trực tràng là phần cuối của ống tiêu hóa, đi từ góc hồi manh tràng
đến hậu môn bao gồm manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng
xuống, đại tràng sigma và trực tràng với tổng chiều dài từ 140 đến
180cm.Thành đại trực tràng đi từ trong ra ngoài gồm 4 tầng áo đồng tâm: tầng
niêm mạc, tầng dưới niêm mạc, tầng cơ và tầng vỏ ngoài.
Tầng niêm mạc của đại tràng không có nhung mao và van ngang như
ruột non, được cấu tạo bởi ba lớp: biểu mô, mô đệm và cơ niêm. Lớp biểu mô
trụ đơn có ba loại tế bào: tế bào hấp thu, tế bào hình đài và tế bào ưa bạc trong
đó chủ yếu là tế bào hình đài.
Tế bào hấp thu hay còn gọi là tế bào mâm khía có hình trụ cao khoảng
20-25 µm, nhân tế bào hình dục nằm gần cực đáy của tế bào. Trên mặt tự do


của tế bào có các vạch dọc tạo thành một lớp khía dọc gọi là mâm khía. Dưới
kính hiển vi điện tử, các khía dọc chính là những vi nhung mao.
Tế bào hình đài nằm xen kẽ với tế bào hấp thu, có hình trụ cao. Phần cực
ngọn của tế bào phình ra và chứa những giọt chất nhầy. Phần đáy tế bào hẹp,
trong có chứa nhân dẹt, bộ Golgi phát triển, lưới nội bào có hạt. Tế bào hình
đài tiết ra chất nhày có tác dụng bôi trơn và bảo vệ bề mặt niêm mạc đại tràng.
Tế bào ưa bạc hay còn gọi là tế bào ưa chrom là những tế bào hình tam
giác nằm rải rác trong biểu mô phủ đại tràng. Trong bào tương có những hạt

đậm đặc với những dòng điện tử ở cực đáy của tế bào. Những hạt này có ái
lực với muối bạc hay muối chrom. Các tế bào ưa bạc thực chất là một tuyến
nội tiết đơn bào rải rác, chế tiết serotonin.
Mô đệm là mô liên kết thưa nằm dưới biểu mô phủ đại trực tràng. Trên
nền chất căn bản là các tế bào liên kết, mạch máu, sợi thần kinh, cơ trơn và các
tế bào miễn dịch. Các tuyến Lieberkuhn trong mô đệm thường dài, thẳng, do
biểu mô của lớp niêm mạc lõm xuống tạo thành. Biểu mô lợp thành tuyến gồm
nhiều tế bào hình đài, ít tế bào mâm khía và không có tế bào Paneth. Cơ niêm là
cơ trơn nằm phía dưới các tuyến Lieberkuhn gồm hai lớp cơ trơn mỏng.Tầng
dưới niêm mạc được tạo bởi mô liên kết thưa, mạch máu, đôi khi có những thùy
mỡ. Có thể thấy phần đáy của nang lympho, đám rối thần kinh Meissner.
Tầng cơ gồm hai lớp cơ trơn, ở trong hình vòng, ở ngoài hình dọc. Tầng
cơ của đại tràng có điểm đặc biệt là lớp cơ dọc ở ba nơi dày lên tạo thành ba
dải cơ dọc lồi ra ngoài thành đại tràng. Các dải cơ dọc đại tràng từ 5cm ở trên
chỗ tiếp nỗi giữa đại tràng sigma và trực tràng đã tỏa rộng hòa lẫn với nhau
tạo thành hai dải cơ rộng đi xuống thành trước và thành sau trực tràng. Giữa
hai lớp cơ có đám rối thần kinh Auerbach trong đó có tế bào hạch.
Thanh mạc được cấu tạo bởi mô liên kết thưa, mặt ngoài được phủ bởi
trung biểu mô, nối tiếp với lá tạng của màng bụng. Phúc mạc chỉ phủ 2/3 trên


trực tràng, mặt trước xuống thấp so với 2 bên[5].
1.2. Ung thư đại trực tràng
1.2.1. Dịch tễ
UTĐTT là một ung thư thường gặp, đứng thứ ba ở nam giới và thứ hai ở
nữ giới với khoảng 1,1 triệu ca mắc và 551.269 ca tử vong trong năm 2018.
Tỷ lệ mắc cao xảy ra ở Australia/New Zealand, châu Âu và Bắc Mỹ, tỷ lệ mặc
thấp hơn ở châu Phi và vùng Nam Á. Trên hầu hết các vùng tỷ lệ mắc ở nam
cao hơn nữ[1]. Tại Hoa Kỳ trong năm 2017 ước tính có khoảng 95.520 ca
mắc ung thư đại tràng và 39.910 ca ung thư trực tràng mới phát hiện trong đó

khoảng 71.420 ca ở nam giới và 64.010 ở nữ giới với số ca tử vong khoảng
50.260 trường hợp [2].
Số ca mắc tại Hoa Kỳ gần đây có xu hướng giảm, từ năm 2004-2013 số
ca mắc UTĐTT giảm 3% mỗi năm do thực hiện tốt chương trình tầm soát ung
thư và cắt bỏ những trường hợp có tổn thương tiền ung thư là u tuyến. Từ năm
2009-2013, tỉ lệ ung thư đại trực tràng giảm 4,6% mỗi năm ở những người
trên 65 tuổi và 1.4% mỗi năm ở những người từ 50-64. Tuy nhiên, số ca mắc
ung thư lại tăng 1.6% mỗi năm ở những người dưới 50 tuổi là bằng chứng của
việc trẻ hóa ung thư đang diễn ra và tăng nhanh [2]. Số ca mắc bệnh tăng
mạnh ở một số nước châu Á và Đông Âu có thể do tăng các yếu tố nguy cơ
như chế độ ăn không phù hợp, béo phì và hút thuốc.
Tại Việt Nam, theo thống kê của Hội Ung thư Việt Nam, mỗi năm số
bệnh nhân mới mắc ung thư là 150.000 người,trong đó có 75.000 người tử
vong. Theo báo cáo từ dự án phòng chống ung thư quốc gia, từ năm 2000 đến
2010 tỷ lệ mắc ung thư tăng 28% đối với nam và 33% đối với nữ. UTĐTT là
một trong những ung thư thường gặp, đứng thứ 5 về số lượng sau ung thư gan,
phổi, dạ dày và vú. Theo Globocan 2018,nước ta có khoảng gần 14.733 trường
hợp UTĐTT với tỷ lệ trung bình 10.7/100.000 [1].
1.2.2. Yếu tố nguy cơ


Có nhiều yếu tố làm tăng hoặc giảm nguy cơ mắc UTĐTT, có những yếu
tố có thể thay đổi được trong khi một số yếu tố không thể thay đổi được như
tuổi, giới, tiền sử bản thân hay gia đình, những yếu tố thay đổi được như lối
sống tĩnh tại, chế độ ăn, béo phì, thuốc lá [6].
1.2.2.1. Tuổi.
Nguy cơ UTĐTT tăng theo tuổi. Tại Hoa Kỳ tuổi trung bình mắc
UTĐTT là 68 với nam và 72 với nữ, đối với ung thư trực tràng là 63 ở cả nam
và nữ. Tuy nhiên UTĐTT đang có xu hướng trẻ hóa khiến cho tỉ lệ mắc
bệnh ở những người lớn hơn 50 tuổi có xu hướng giảm, tỉ lệ những ca

UTĐTT được chẩn đoán mới ở những người dưới 50 tuổi tăng từ 6% ở năm
1990 đến 11% ở năm 2013. Hầu hết các ca (72%) xảy ra ở những người
dưới 40 tuổi [7].
1.2.2.2. Giới.
Tỉ lệ mắc UTĐTT ở nam giới lớn hơn ở nữ giới khoảng 30%.
Nguyên nhân đằng sau việc này chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng có
thể một phần phản ánh sự khác biệt trong việc tiếp xúc với các yếu tố
nguy cơ (như thuốc lá, rượu) và hocmon giới tính, cũng như sự tương tác
phức tạp giữa chúng [8].
1.2.2.3. Tiền sử gia đình.
Khoảng 5-10% UTĐTT có liên quan đến tình trạng di truyền, phổ biến nhất
là hội chứng đa polyp tuyến gia đình (Familial adenomatous polyposis – FAP) và
tình trạng di truyền không liên quan đến bệnh đa polyp (Hereditary nonpolyposis
colorectal cancer – HNPCC), hay còn gọi là hội chứng Lynch. Nguyên nhân dẫn
đến hội chứng đa polyp tuyến gia đình là đột biến gen APC.HNPCC có liên quan
đến đột biến gen MMR như là MLH1 và MSH2 [10].
1.2.2.4. Tiền sử mắc các bệnh lý viêm ruột.
Bệnh lý viêm ruột (Inflammatory bowel disease – IBD) là thuật ngữ được sử
dụng để chỉ hai bệnh: viêm đại tràng loét và bệnh Crohn. Nguy cơ mắc UTĐTT
tăng lên 4-20 lần ở người bị bệnh này [11].


1.2.2.5. Lối sống.
Thực hiện chế độ ăn hợp lý có thể làm giảm nguy cơ mắc UTĐTT. Chế
độ ăn nhiều chất béo, đặc biệt là acid béo không bão hòa được chứng minh là
có liên quan đến cơ chế bệnh sinh UTĐTT [12], chế độ ăn nhiều thịt đỏ cũng
được chứng minh là có liên quan đến UTĐTT [13].
1.3. Chẩn đoán các tổn thương tiền ung thư và ung thư đại trực tràng
thông qua nội soi đường tiêu hóa:
Các tổn thương tiền ung thư có triệu chứng không rõ ràng, chúng thường

được phát hiện tình cờ thông qua nội soi đại trực tràng. Đối với UTĐTT, trên
thực tế các bệnh nhân thường đến viện khi giai đoạn bệnh đã muộn, do triệu
chứng của bệnh mơ hồ và không đặc hiệu. Khi các triệu chứng bệnh đã nổi
bật thì bệnh đã ở giai đoạn lan tràn, không còn khả năng điều trị triệt căn.
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng:
Các triệu chứng lâm sàng của các tổn thương tiền UTĐTT thường không
rõ ràng, mờ nhạt. Nhiều trường hợp triệu chứng không rõ ràng và được phát
hiện tình cờ khi kiểm tra sức khỏe. Nghiên cứu của Xiaohua Long và cs trên
1234 bệnh có polyp đại trực tràng cho thấy khoảng 50% số bệnh nhân không
có triệu chứng, trong nhóm bệnh nhân có triệu chứng thì khoảng 37% có triệu
chứng đau bụng và 63% có triệu chứng thay đổi thói quen đại tiện như là tiêu
chảy, táo bón, phân máu [14].
1.3.2. Nội soi đại trực tràng:
Nội soi đại trực tràng là một phương pháp rất có giá trị trong chẩn đoán
cũng như điều trị các tổn thương ở đại trực tràng. Nội soi đại trực tràng có thể
phát hiện, sinh thiết cũng như can thiệp điều trị các tổn thương tiền ung thư và
ung thư sớm ở đại trực tràng. Việc đánh giá đúng bản chất của tổn thương là tăng
sản, loạn sản hay ung thư sớm và đánh giá đúng mức độ xâm nhập của các tổn
thương ung thư sớm góp phần làm thay đổi chiến lược điều trị cho bệnh nhân.
Do đó ngoài việc sử dụng nội soi ánh sáng trắng thông thường, một số phương


pháp cải tiến như nội soi phóng đại hình ảnh nhuộm màu, nội soi phóng đại dải
sáng hẹp và siêu âm nội soi giúp cải thiện chẩn đoán và đánh giá UTĐTT sớm.
1.3.2.1. Nội soi ánh sáng trắng và phân loại đại thể các tổn thương tân sản
Sử dụng nội soi ánh sáng trắng bước đầu phát hiện những tổn thương
tân sản ở đại trực tràng và phân loại hình ảnh đại thể của tổn thương từ đó
giúp tiên đoán sơ bộ về bản chất của tổn thương.
1.3.2.1.1 Phân loại Paris về hình thái của tổn thương đại trực tràng.
Hình dáng của các tổn thương tân sản sẽ giúp dự đoán sơ bộ mô bệnh

học cũng như mức độ xâm lấn của tổn thương. Do vậy một nhóm các nhà nội
soi, giải phẫu bệnh của phương Tây và Nhật Bản đã nghiên cứu một hệ thống
phân loại trên nội soi cho các tổn thương tân sản bề mặt của thực quản,dạ dày
và đại tràng [15]. Phân loại này chia tổn thương tân sản thành rất nhiều mục
dựa vào hình thể trên nội soi: có cuống (0-Ip), không cuống (0-Is), hơi gồ (0IIa), phẳng (0-IIb), lõm nhẹ (0-IIc), loét (0-III). Theo nghiên cứu của Moss và
cs đánh giá trên 479 mảnh bệnh phẩm cắt hớt niêm mạc, trong số 22 tổn
thương có hình thái hơi lõm 7 trường hợp được đánh giá mô bệnh học là có sự
xâm lấn dưới niêm mạc [16]. Tổn thương với hình thái loét có nguy cơ rất cao là
ung thư xâm lấn, nhưng tổn thương này rất hiếm thấy ở đại tràng [15]. Các tổn
thương phẳng (IIa, IIb, IIc) hay còn gọi là các tổn thương không cuống rất hay
gặp, và thường có nguy cơ tồn tại tổn thương loạn sản độ cao hoặc UTĐTT sớm
hơn là tổn thương có cuống (Ip và Is) [17], [18].

Hình 1.1. Phân loại Paris về hình ảnh đại thể tổn thương tân sản đường
tiêu hóa


1.3.2.1.2 . Phân loại típ tổn thương phát triển bên (Laterally spreading type
classification).
Típ tổn thương phát triển bên là những tổn thương phát triển dọc sang
bên có ít nhất 10mm [19]. Phân loại típ tổn thương phát triển bên được sử
dụng bên cạnh phân loại Paris để phân tầng những tổn thương lớn về nguy cơ
xâm lấn. Típ tổn thương phát triển bên được chia thành hai típ hạt và không
hạt. Típ hạt bao gồm hai dưới típ là dưới típ hình thái thuần nhất và dưới típ
phối hợp với các nốt. Típ không hạt bao gồm dưới típ hơi gồ và dưới típ giả
lõm. Típ không hạt thường kết hợp với ung thư xâm lấn lớp dưới niêm mạc
[16], [20]. Ở một nghiên cứu ở Nhật Bản bao gồm 511 tổn thương phát triển
bên, típ tổn thương không hạt với đường kính trung bình là 16mm có tỉ lệ bắt
gặp xâm nhập lớn hơn gấp 2 lần khi so sánh với típ tổn thương có hạt (14% vs
7%, p<0.01) [21]. Điều này cũng được chứng minh trong nghiên cứu của Oka

và cộng sự ở 1363 tổn thương phát triển bên với đường kính trung bình là
23mm [22]. Típ không hạt với thành phần giả lõm thường được mô tả là có tỉ
lệ xâm lấn dưới niêm mạc cao (42%) hơn so với dưới típ hơi gồ (6%,p<0.01).
Đối với típ hạt, sự có mặt của các nốt lớn hơn 10mm thường kết hợp tăng tỉ lệ
xâm nhập mô đệm [21].

Hình 1.2. Típ dạng hạt và dạng không hạt của tổn thương tân sản phát
triển bên


1.3.2.2. Nội soi phóng đại dải sáng hẹp và phân loại JNET.
Từ năm 2009, ở Nhật Bản có rất nhiều bảng phân loại hình thái tổn
thương tân sản đại trực tràng trên nội soi phóng đại dải sáng hẹp được đề
xuất, giúp cho việc dự đoán mô bệnh học cũng như độ sâu xâm lấn của các
tổn thương tân sản. Tuy nhiên có rất nhiều tranh cãi xung quanh sự phức tạp,
thiếu thống nhất của các phân loại này. Do đó năm 2014, hiệp hội những
chuyên gia nội soi dải sáng hẹp Nhật Bản (the Japan NBI Expert Team), đề
xuất một bảng phân loại giúp thống nhất các phân loại đã tồn tại trước đó.
Phân loại này sử dụng nội soi phóng đại dải sáng hẹp không chỉ để dự đoán
kết quả mô bệnh học mà còn giúp ước lượng độ sâu của sự xâm lấn. Phân loại
này bao gồm 4 mục dựa trên các kiểu hình mạch máu và bề mặt : JNET típ 1,
típ 2A, típ 2B và típ 3. Típ 1 thường gợi ý tổn thương polyp tăng sản hoặc tổn
thương polyp răng cưa, típ 2A thường tương ứng với các tổn thương loạn sản
độ thấp, típ 2B bao gồm các tổn thương loạn sản độ cao và tổn thương
UTĐTT xâm lấn nông lớp dưới niêm mạc và típ 3 gợi ý những tổn thương
UTĐTT xâm lấn sâu lớp dưới niêm mạc.
Bảng 1.1. Phân loại JNET
Cấu trúc
mạch máu
Cấu trúc

bề mặt
Dự đoán
mô bệnh
học
Hình ảnh
nội soi

Típ 1
Không quan sát
thấy
- Chấm đen
hoặc trắng
-Tương tự niêm
mạc xung quanh
Polyp tăng sản
hoặc polyp
tuyến răng cưa

Típ 2A
Phân bố bình
thường (dạng
lưới hoặc
xoáy)
Bình thường
(ống, nhánh,
nhú)
Loạn sản độ
thấp

Típ 2B

Phân bố bất
thường

Bất thường

Típ 3
-Vùng mạch máu
thưa thớt
-Sự gián đoạn các
mạch máu dày
Có vùng vô định
hình

Loạn sản độ cao Ung thư xâm nhập
hoặc ung thư xâm sâu lớp dưới niêm
nhập nông lớp
mạc
dưới niêm mạc


1.4. Đặc điểm mô bệnh học của những tổn thương tân sản đại trực tràng
1.4.1. Đặc điểm đại thể các tổn thương tiền ung thư đại trực tràng:
Phân loại đại thể tổn thương tiền UTĐTT dựa trên phân loại Paris và
phân loại típ tổn thương phát triển đã trình bày ở trang 09.
1.4.2. Phân loại mô bệnh học đối với các tổn thương tiền ung thư đại trực
tràng
1.4.2.1. Nhóm tổn thương tiền ác tính:
Nhóm tổn thương tiền ác tính bao gồm các dưới nhóm u tuyến, loạn sản
độ thấp, loạn sản độ cao, các tổn thương răng cưa.
1.4.2.1.1. U tuyến:

U tuyến được định nghĩa khi có sự xuất hiện của biểu mô loạn sản, đặc
trưng bởi sự tăng kích thước, tăng sắc, kèm sự kéo dài và sắp xếp giả tầng và
sự mất cực tính của nhân các tế bào tuyến. Loạn sản có thể được chia thành
độ thấp và độ cao dựa vào mức độ phức tạp về cấu trúc, sự kéo dài của nhân
và mức độ bất thường về hình thái nhân.
Đặc điểm đặc trưng của u tuyến là sự liên quan tới hiện tượng xuất hiện
ung thư biểu mô. Các u tuyến dạng phẳng lõm [26] có tần suất ác tính cao
hơn. Những bệnh nhân có nhiều u tuyến hoặc có u tuyến ở vị trí đầu gần đại
tràng lớn hơn 20mm và vi thể có nhiều cấu trúc ống nhú có khả năng cao phát
triển một ung thư biểu mô[27].
1.4.2.1.2. Tổn thương răng cưa
Đây là nhóm tổn thương có hình thái đặc trưng là cấu trúc răng cưa của
thành phần biểu mô, bao gồm polyp tăng sản, u tuyến không cuống răng cưa
và u tuyến răng cưa truyền thống.
a. Polyp tăng sản


Đặc trưng trên vi thể là hình ảnh những khe tuyến đại tràng kéo dài
được lợp bởi tế bào biểu mô tạo thành những cấu trúc giả nhú. Các nếp gấp
giả nhú chủ yếu tập trung ở nửa trên của khe tuyến tạo nên hình ảnh răng cưa
đặc trưng. Ở đáy tuyến, lớp cơ niêm thường kéo dài lên lớp dưới niêm mạc và
thường bao quanh từng tuyến.
b. U tuyến răng cưa không cuống
U tuyến răng cưa không cuống có 2 đặc trưng trên vi thể là sự đảo lộn về
cấu trúc và bất thường tăng sinh. Sự có mặt của u tuyến răng cưa không
cuống làm tăng nguy cơ xuất hiện ung thư biểu mô đại trực tràng [28]. Tổn
thương này được coi như là tiền đề dẫn tới ung thư biểu mô tuyến không có
tính chất di truyền với yếu tố bất ổn định vệ tinh và cũng có thể là tiền đề cho
ung thư biểu mô tuyến có CpGisland-methylated ổn định vi vệ tinh. [26]
c. U tuyến răng cưa truyền thống:

U tuyến răng cửa truyền thống là một polyp có đặc điểm cấu trúc và tế
bào chồng lấp giữa u tuyến ống và polyp tăng sản. Phần lớn u tuyến răng cưa
truyền thống xuất hiện ở đại tràng trái. U tuyến răng cưa truyền thống có đặc
điểm cấu trúc các tuyến phát triển theo dạng các ngón tay.
1.4.3. Đặc điểm mô bệnh học của ung thư đại trực tràng:
UTĐTT là những khối u ác tính biểu mô xâm nhập vượt quá lớp
cơ niêm.
1.4.3.1. Đại thể
U được phân theo vị trí, bên phải gồm manh tràng, đại tràng ngang, đại
tràng góc gan và đại tràng lên, bên trái gồm đại tràng góc lách, đại tràng
xuống, đại tràng sigma hoặc trực tràng. U khu trú ở bên trái không có phúc
mạc bao phủ được coi là nguyên phát từ trực tràng. Hơn nữa, tất cả các u cách
bờ hậu môn dưới 15cm được coi là nguyên phát từ trực tràng. Vị trí phân biệt
giữa trực tràng và đại tràng sigma là vùng không có phúc mạc phủ.


Đặc điểm đại thể của UTBMĐTT phụ thuộc nhiều vào giai đoạn bệnh ở
thời điểm chẩn đoán. Một số ung thư nhỏ phát triển trên u tuyến dạng polyp
và thường có cuống rõ. Khối u kích thước nhỏ khác thường có ranh giới rõ,
hơi lồi, không có cuống, vùng trung tâm phẳng.
Trên đại thể,ung thư biểu mô có kích thước lớn được chia làm 4 loại:
dạng polyp, dạng xâm nhập và loét, dạng vòng, dạng lan tỏa.
1.4.3.2. Vi thể:
Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô đại trực tràng gần đây nhất là
phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) năm 2010. Phân loại này có
bổ sung một số dưới típ mô học mới so với phân loại của TCYTTG năm 2000
như ung thư biểu mô tuyến dạng sàng, ung thư biểu mô vi nhú, ung thư biểu
mô tuyến răng cưa.
Bảng 1.2. Phân loại mô bệnh học UTBM đại trực tràng theo TCYTTG
2010

Típ mô bệnh học
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô tuyến dạng sàng
Ung thư biểu mô thể tủy
Ung thư biểu mô vi nhú
Ung thư biểu mô tuyến nhày
Ung thư biểu mô tuyến răng cưa
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn
Ung thư biểu mô tuyến vảy
Ung thư biểu mô tế bào hình thoi
Ung thư biểu mô tế bào vảy
Ung thư biểu mô không biệt hóa
1.4.3.3. Phân loại độ mô học

ICD-10
8140/3
8291/3
8510/3
8265/3
848-/3
8213/3
8490/3
8560/3
8032/3
8070/3
8020/3

Phân độ mô học khối u là thông số rất hay dùng trong giải phẫu bệnh
nhưng đây cũng là thông số khó xác định chính xác. Độ mô học của u chủ yếu
dựa vào tỷ lệ thành phần tạo thành tuyến. Hệ thống phân độ do hiệp hội ung

thư Hoa Kỳ (AJCC) và TCYTTG đề xướng được dùng rộng rãi nhất. Theo


phân độ này ung thư biểu mô đại trực tràng được chia thành biệt hóa tốt, biệt
hóa vừa, biệt hóa kém. Phân độ mô học UTĐTT chỉ được áp dụng cho ung
thư biểu mô tuyến típ đơn thuần. Ung thư biểu mô tế bào nhẫn và ung thư
biểu mô không biệt hóa được coi là có độ ác tính cao. Ung thư biểu mô tuyến
nhày phải dựa vào đặc điểm hình thành tuyến và sự trưởng thành của tế bào,
những trường hợp ung thư biểu mô nhày có MSI-H được coi là độ ác tính thấp.
Bảng 1.3. Phân loại độ mô học ung thư biểu mô tuyến đại tràng
Độ
G1
G2
G3

Mô tả
Biệt hóa tốt
Biệt hóa vừa
Kém biệt hóa

Tiêu chuẩn
>95% tạo thành tuyến
50-95% tạo thành tuyến
<50% tạo thành tuyến

1.4.3.4. Phân loại giai đoạn u
Giai đoạn bệnh là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất trong ung thư biểu
mô đại trực tràng. Xác định chính xác giai đoạn bệnh giúp bác sĩ lâm sàng lựa
chọn phương pháp điều trị thích hợp cũng như tiên lượng, theo dõi bệnh nhân.
Đã có nhiều phân loại được đưa ra như phân loại của Dukes, phân loại của

Astler-Coller, nhưng phân loại được sử dụng phổ biến nhất hiện nay là phân
loại TNM theo AJCC năm 2018 và được trình bày trong phụ lục 1.
1.4.4. Khả năng di căn hạch của ung thư biểu mô đại trực tràng giai đoạn
pTcis và pT1:
Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã đánh giá về trình trạng di căn hạch ở
UTĐTT sớm. Tỉ lệ di căn hạch ở bệnh nhân pT1 là 14% tới 20% trong nhiều
nghiên cứu [31],[32],[33] trong khi đó tỉ lệ di căn hạch ở bệnh pTcis là 0%.
Đặc điểm của khối u về độ sâu xâm lấn, xâm nhập mạch bạch huyết hoặc tĩnh
mạch, độ biệt hóa của khối u, sự nảy chồi u ở diện xâm nhập dưới niêm mạc
là các yếu tố quan trọng trong đánh giá khả năng di căn hạch của bệnh nhân
[29],[35]. Ví dụ trong nghiên cứu của Yoko Tateishi và cs đánh giá 322 ca
phẫu thuật UTĐTT sớm [31], cho thấy tỉ lệ di căn hạch chung là 14.3%, trong


đó tỉ lệ là 3% ở những bệnh nhân có độ sâu xâm lấn dưới niêm mạc nhỏ hơn
1000 µm so với 13% ở những bệnh nhân có độ sâu xâm lấn dưới niêm mạc
lớn hơn 1000 µm. Trong nghiên cứu của Kazuiki Kitajima và cs trên 865 bệnh
nhân UTĐTT sớm trên những tổn thương có cuống và không cuống,khi phân
tích đa biến các yếu tố như xâm lấn dưới niêm mạc >1000 µm (p=0.006), sự
nảy chồi u (p=0.002), xâm nhập mạch bạch huyết (p<0.0001) chỉ ra chúng
đều là yếu tố nguy cơ đáng kể với tỉ suất chênh lần lượt là 5.404, 2.276, 4.691
[33].Có rất nhiều nghiên cứu cho rằng sự nảy chồi u là một trong những
yếu tố tiên lượng di căn hạch bạch huyết có giá trị nhất [31],[36], [37].
Trong nghiên cứu của Bong-Hyeon Kye và cs trên 55 bệnh nhân UTĐTT
sớm (pT1) được phẫu thuật cắt bỏ ruột, thì sự nảy chồi u có độ nhạy 83.3%
và giá trị tiên đoán âm tính lên tới 0.958 đối với sự di căn hạch [31]. Tương
tự trong nghiên cứu của So Jeong Lee và cs trên 133 bệnh nhân UTĐTT
giai đoạn pT1, sự nảy chồi u có độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 87.5%
và 81,1% [34].
Phân tích hệ thống gần đây nhất về 17 nghiên cứu chất lượng trên toàn

thể giới cho thấy tỉ lệ di căn hạch khá thấp 8-16% đối với UTĐTT pT1, các
yếu tố tiên lượng độc lập có giá trị nhất là sự xâm nhập mạch bạch huyết (RR
5.2, 95% Cl 4.0-6.8), sự nảy chồi u (RR 5.1,95% Cl 4.0-6.8), độ biệt hóa kém
của khối u (RR 4.8, 95% Cl 3.3-6.9) [3].
Chính những nghiên cứu dữ liệu lớn như vậy đã góp phần xây dựng và cải
tiến tiêu chuẩn chỉ định cho điều trị cắt tách nội soi UTĐTT sớm.
1.5. Cắt hớt dưới niêm mạc qua nội soi điều trị các tổn thương tân sản ở
đại trực tràng
1.5.1. Một vài nét về phương pháp cắt hớt dưới niêm mạc qua nội soi.
CHDNM là phương pháp sử dụng dao nhiệt điện cao tần cắt bỏ vùng tổn
thương và niêm mạc xung quanh tổn thương, sau đó bóc tách lớp dưới niêm
mạc bên dưới tổn thương, nguyên khối trong một mảnh cắt.


Gần đây, CHDNM ngày càng được áp dụng rộng rãi để điều trị các tổn
thương tân sản ở đại trực tràng. Rất nhiều nghiên cứu bởi các nhà nội soi Nhật
Bản đã chứng minh rằng CHDNM giúp đạt được tỉ lệ mảnh cắt nguyên khối cao
hơn.Tuy nhiên CHDNM ở đại trực tràng cũng có một số những tồn tại so với cắt
hớt niêm mạc đó là sự khó khăn về quy trình kĩ thuật, thời gian thực hiện quy
trình dài hơn, tỉ lệ biến chứng (thủng và chảy máu) cao hơn.
Sự phát triển của can thiệp cắt tách nội soi không chỉ là một phương
pháp điều trị mà còn là một phương tiện giúp chẩn đoán giải phẫu bệnh chính
xác tổn thương. CHDNM không chỉ là một qui trình kỹ thuật, mà còn là một
hệ thống phối hợp chặt chẽ, bao gồm chẩn đoán tổn thương trên nội soi, chẩn
đoán giải phẫu bệnh mảnh sinh thiết, chẩn đoán giải phẫu bệnh bệnh phẩm cắt
hớt và phẫu thuật cắt đại trực tràng bổ sung (nếu cần thiết). Tại Việt Nam, với
sự chuyển giao công nghệ từ các chuyên gia Nhật Bản, hiện nay, CHDNM
đang từng bước được áp dụng ở một số trung tâm lớn với số lượng bệnh nhân
còn hạn chế. Hội nghị nội soi tiêu hóa toàn quốc lần 4 (năm 2019) đã trình
bày nhiều thành tựu bước đầu áp dụng CHDNM trong cả nước: Lê Quang

Nhân và cs báo cáo 50 ca CHDNM được tiến hành tại bệnh viện đại học y
dược TP.Hồ Chí Minh từ năm 2015 đến 2018; Nguyễn Đức Cảnh cũng báo
cáo thực hiện 50 ca CHDNM tại bệnh viện K1 từ tháng 3 đến tháng
12/2018, với tỉ lệ cắt nguyên khối và thành công kĩ thuật 100%. Tuy nhiên
vẫn còn thiếu các nghiên cứu về đánh giá và tìm mối liên quan giữa những
đặc điểm mô bệnh học của mảnh cắt CHDNM cũng như đối chiếu với hình
ảnh nội soi, từ đó hỗ trợ những bác sĩ nội soi trong việc nhận định tổn
thương, giúp nâng cao tính hiệu quả của điều trị CHDNM, từ đó quyết định
các bước điều trị tiếp theo.


1.5.2.2. Đánh giá mô bệnh học bệnh phẩm cắt hớt dưới niêm mạc:
Đánh giá mô bệnh học giữ vai trò then chốt trong việc nhận định liệu mảnh
cắt CHDNM đã đảm bảo triệt căn hay chưa, có cần phải phẫu thuật cắt đại trực
tràng, nạo vét hạch tiếp hay không. Mảnh bệnh phẩm CHDNM với kích thước
nhỏ hơn rất nhiều so với bệnh phẩm cắt đại trực tràng thông thường, đòi hỏi sự tỉ
mỉ, cẩn thận trong quá trình xử lý của nhà giải phẫu bệnh.
1.5.2.2.1. Cố định bệnh phẩm:
Mảnh bệnh phẩm CHDNM được cố định trong dung dịch Formalin trung
tính 10% và phải được giữ phẳng để đảm bảo kích thước gần như khi vẫn còn
ở trong đại tràng. Sau đó toàn bộ bệnh phẩm (gồm các lớp niêm mạc, cơ niêm
và lớp dưới niêm mạc) được cố định bằng gim để xác định diện cắt xung
quanh. Cần tránh sự kéo căng quá mức mảnh bệnh phẩm để hạn chế phá hỏng
cấu trúc mô. Một miếng giấy lọc được đặt giữa mảnh bệnh phẩm và miếng cố
định để tránh hiện tượng cố định formon kém ở phía đáy bệnh phẩm.
1.5.2.2.2. Đánh giá đại thể:
Để đánh giá đầu gần, đầu xa, vị trí u, kích thước của tổn thương, diện
cắt cần có sự trao đổi thông tin giữa bác sĩ nội soi và bác sĩ giải phẫu bệnh.
Đặc biệt trong trường hợp ung thư xâm lấn dưới niêm mạc hoặc sẹo loét, thì
việc nhận định đúng tổn thương trên bệnh phẩm sau cố định của bác sĩ giải

phẫu bệnh và được xác nhận bởi bác sĩ nội soi là hết sức cần thiết.
1.5.2.2.3. Chụp ảnh đại thể:


Chụp ảnh mảnh bệnh phẩm CHDNM nên
được thực hiện trước và sau cố định
formon. Mẫu vật được đặt theo trục dài
nhất để ảnh có độ phân giải cao nhất. Ảnh
chụp với các đường cắt bệnh phẩm cũng
cần thiết để so sánh đại thể với đặc điểm
tìm được trên vi thể sau khi nhuộm HE.

1.5.2.2.4. Cắt bệnh phẩm :
Mảnh bệnh phẩm CHDNM cần được cắt theo các đường song song,
vuông góc với tiếp tuyến của diện cắt gần u nhất (hình A). Khi khó nhận định
diện cắt u gần nhất, cắt bệnh phẩm theo các lát song song với đường kính bé
nhất, để thông tin thu được nhiều nhất (hình B). Khoảng cách giữa các lát cắt
là 2mm, cho phép chẩn đoán tỉ mỉ, chính xác hơn thương tổn (khoảng cách lát
cắt ở bệnh phẩm phẫu thuật cắt dạ dày tiêu chuẩn là 4-5mm).

Hình 1.3. Cách cắt bệnh phẩm cắt hớt dưới niêm mạc
1.5.2.2.5. Vùi paraffin:
Những tổn thương lớn nên được chia 1 cách hợp lý. Trong một số trường
hợp nên chú ý những phần không chứa tổn thương chính, những phần nghi
ngờ xâm lấn dưới niêm mạc, hoặc vùng sẹo loét. Sau đó bệnh phẩm được đưa
vào các cassettes rồi được vùi trong paraffin.
1.5.2.2.6. Đánh giá mô bệnh học:


Điều quan trọng trong đánh giá mô bệnh học bệnh phẩm CHDNM là xác

định diện cắt đáy có loại bỏ được hết tổn thương u hay không. Nếu diện cắt
đáy dương tính thì cần phải thực hiện bổ sung cắt đại trực tràng và nạo vét
hạch. Còn nếu diện cắt đáy âm tính, thì tiên lượng có di căn hạch là cao hay
thấp. Những đặc điểm mấu chốt cần đánh giá của khối u là: diện cắt đáy , típ
mô học, độ sâu tổn thương, xâm nhập mạch, sự nảy chồi u. Mảnh cắt triệt căn
được định nghĩa là khi diện cắt đáy và bên âm tính, sự xâm lấn dưới niêm
mạc < 1000 µm, không có sự xâm nhập mạch máu và bạch huyết, típ mô bệnh
học phù hợp, hiện tượng nảy chồi u độ 1 [24].
-Chỉ định theo dõi định kì khi kết quả mô bệnh học sau can thiệp đạt
mảnh cắt triệt căn.
-Chỉ định điều trị bổ sung sau khi cách hớt dưới niêm mạc đại tràng:
+Phẫu thuật được đặt ra khi diện cắt đáy dương tính.
+Phẫu thuật được cân nhắc khi đánh giá kết quả mô bệnh học xuất hiện
những yếu tố sau: típ mô bệnh học của tổn thương là ung thư biểu mô tuyến
kém biệt hóa, ung thư biểu mô tế bào nhẫn và ung thư biểu mô tuyến nhày, độ
sâu xâm lấn dưới niêm mạc ≥1000 µm, có sự xâm nhập mạch máu và bạch
huyết, hiện tượng nảy chồi u độ 2-3 ở vị trí sâu nhất của xâm nhập [24].
a. Típ mô học và phân độ mô học:
Típ mô học và phân độ mô học của ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng
được phân loại theo TCYTTG năm 2010 (trang 23). Tuy nhiên theo hiệp hội
UTĐTT Nhật Bản, các ung thư biểu mô tuyến có độ mô học không phù hợp
bao gồm ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa, ung thư biểu mô tế bào nhẫn
và ung thư biểu mô tuyến nhày [19]. Theo nghiên cứu của Ueno và cs,
những u có độ mô học không phù hợp có phần trăm di căn hạch là 29.3 %
so với 10 % ở độ mô học phù hợp, khi phân tích đơn biến thì những bệnh
nhân có độ mô học không phù hợp có OR=7.3 (95%Cl 3.3-16.4) so với độ


mô học phù hợp [36].
b. Độ sâu của tổn thương:

CHDNM được sử dụng để điều trị cả những tổn thương không phải dạng
polyp típ 0-IIc cũng như những tổn thương típ tổn thương phát triển bên. Do
vậy có đôi chút khác biệt trong việc đánh giá những tổn thương có cuống và
không có cuống ở đại trực tràng. Khi có thể xác định rõ ràng được lớp cơ
niêm, độ sâu của tổn thương là khoảng cách từ rìa sâu nhất của cơ niêm cho
tới vị trí sâu nhất của phần xâm nhập. Khi không thể đánh giá được lớp cơ
niêm, độ sâu của sự xâm nhập lớp dưới niêm mạc là khoảng cách từ bề mặt u
cho tới vị trí sâu nhất của phần xâm nhập. Trong trường hợp u có cuống với
sự phá vỡ lớp cơ niêm, độ sâu sự xâm nhập lớp dưới niêm mạc là khoảng
cách từ vị trí sâu nhất của phần xâm nhập cho tới đường tham khảo (được
định nghĩa là vị trí ranh giới giữa đầu của u và phần chân).
Các tác giả Nhật Bản thường chia u có sự xâm nhập dưới niêm mạc
(tương ứng với T1 theo phân loại TCYTTG) ra làm 2 nhóm: Xâm nhập lớp
dưới niêm mạc nông và sâu dựa trên đặc điểm độ sâu xâm nhập dưới niêm
mạc <1000 µm và ≥1000 µm. Sở dĩ chia như vậy bởi vì giữa 2 nhóm này có
sự khác nhau trong tỉ lệ di căn hạch. Theo nghiên cứu của hiệp hội đại trực
tràng Nhật Bản thì tỉ lệ di căn hạch của ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng
với độ sâu xâm nhập lớp dưới niêm mạc 1000 µm là 0% trong khi đó với độ
sâu xâm lớn hơn 1000 µm là 12.5% [23]. Do vậy theo hiệp hội này, với những
tổn thương xâm nhập lớn hơn 1000µm thì cần cân nhắc mổ cắt đại trực tràng
và vét hạch.


Hình 1.4. Cách đánh giá độ sâu xâm lấn dưới niêm mạc
A tổn thương có cuống B típ tổn thương phát triển bên còn rõ lớp cơ niêm
C típ tổn thương phát triển bên không còn nhận rõ lớp cơ niêm
c.

Xâm nhập mạch:
Đánh giá có hay không sự xâm nhập tế bào u vào mạch bạch huyết và

mạch máu là một trong những yếu tố then chốt của việc quyết định bước điều
trị tiếp theo cho người bệnh. Trong khi đó, phát hiện xâm nhập mạch nếu chỉ
dựa trên tiêu bản nhuộm HE tương đối khó, và thường cho kết quả âm tính giả
cao. Tại Nhật bản, nhuộm kép xanh Victoria và Hematoxylin-eosin (HE) để
tìm xâm nhập mạch máu và nhuộm HMMD D2-40 tìm xâm nhập mạch bạch
huyết được làm thường qui trong tất cả các ca có xâm nhập dưới niêm mạc.
Ngoài ra, nhuộm sợi chun Van Gieson và HMMD CD31 hoặc CD34 cũng
được sử dụng rộng rãi cho xâm nhập mạch. Khi tiến hành lát cắt sâu hơn để
nhuộm HMMD, tổn thương xâm nhập mạch có thể biến mất, do đó, cần phải


cẩn thận trong quá trình cắt sâu khối nến.
d. Đánh giá diện cắt
- Diện cắt bên: Diện cắt bên âm tính là khi cả lát cắt đầu tiên và cuối
cùng cũng như tất cả hai bên của các lát còn lại không chứa tế bào u.
- Diện cắt đáy: Âm tính khi tất cả các lát cắt đều không thấy tế bào u ở
diện cắt đáy, khi đó ta xác định độ sâu của xâm lấn so với bờ dưới của lớp cơ
niêm, nếu u khá gần với diện cắt dưới, cần ghi lại khoảng cách đó.
e. Sự nảy chồi u:
Sự nảy chồi u được định nghĩa là những đám tế bào u nhỏ chứa <5 tế bào
xuất hiện ở trên diện xâm lấn của ung thư. Vùng có mật độ cao nhất sự nảy
chồi u được đánh giá dưới vật kính 200. Sau đó phụ thuộc vào số lượng cụm
nảy chồi u được phân độ thành:
Độ 1: 0-4
Độ 2: 5-9
Độ 3:10 hoặc nhiều hơn [24].
1.6. Chuyển dạng biểu mô trung mô
Sự chuyển dạng từ biểu mô sang trung mô là một quá trình phức tạp trong đó
các tế bào biểu mô có được kiểu hình trung mô và sự vận động thông qua một
loạt các sự kiện sinh học. Có 3 dạng chuyển dạng biểu mô trung mô; loại 1

liên quan đến sự hình thành phôi, sự hình thành mào thần kinh và ống tiêu
hóa; loại 2 có liên quan đến tại tạo mô và sửa chữa vết thương; và loại 3 có
liên quan đến các bệnh lý ác tính, xâm lấn và di căn. Trong quá trình hình
thành khối u, những thay đổi trong con đường điều hòa EMT dẫn đến mất kết
dính tế bào, thay đổi sự phân cực và khung xương tế bào khiến tế bào u tách
ra, di chuyển, xâm nhập mạch và sống sót trong hệ thống mạch máu, xuất
mạch và cuối cùng là di căn. Về mặt hình thái EMT được đặc trưng bởi sự
biệt hóa từ kiểu hình biểu mô đến trung mô, được đánh dấu bằng giảm bộc lộ