ĐÁNH GIÁ kết QUẢ PHÁC đồ BEVACIZUMAB XELIRI TRONG điều TRỊ bước 1 UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG GIAI đoạn IV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ QUẾ

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ PH¸C §å
BEVACIZUMAB-XELIRI TRONG §IÒU TRÞ
B¦íC 1
UNG TH¦ §¹I TRùC TRµNG GIAI §O¹N IV

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ QUẾ

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ PH¸C §å
BEVACIZUMAB-XELIRI TRONG §IÒU TRÞ
B¦íC 1
UNG TH¦ §¹I TRùC TRµNG GIAI §O¹N IV
Chuyên ngành

: Ung thư

Mã số

: 62.72.23.01

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Vũ Hồng Thăng

HÀ NỘI – 2019


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
5FU

: Fluorouracil

AJCC

: Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee On Cancer)

BN

: Bệnh nhân

CEA

: Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic Antigen)

CT

: Chụp cắt lớp vi tính

ĐMMTTT : Động mạch mạc treo tràng trên
ĐMMTTD : Động mạch mạc treo tràng dưới
ECOG

: Tiêu chuẩn đánh giá toàn trạng (Eastern Cooperative Oncology Group)

EJC

:Tạp chí ung thư châu Âu(European Journal of Cancer)

FOLFOXIRI: Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic, irinotecanvà oxaliplatin
FOLFOX4 : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và oxaliplatin
IARC

: Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế

MRI

: Cộng hưởng từ

PS

:Thể trạng chung (Performance Status)

RECIST

: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)

TNM

: T (tumor): u nguyên phát, N (nodes): hạch bạch huyết vùng,
M metastasis): di căn xa

PFS

: Thời gian không bệnh tiến triển

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTĐTT

: Ung thư đại trực tràng

WHO

:Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

XELIRI

: Phác đồ hóa chất gồm Irinotecan và Capecitabine

FDA

: Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ
( Food and Drug Adminstration)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ..........................................................3
1.1.1. Dịch tễ học........................................................................................3
1.1.2. Các Yếu tố nguy cơ...........................................................................4
1.1.3. Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng................................................5
1.2. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh......................................................9
1.2.1. Tổn thương đại thể............................................................................9
1.2.2. Tổn thương vi thể............................................................................10
1.2.3. Xâm lấn của ung thư biểu mô đại trực tràng...................................11
1.3. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng..........................................................12
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................12
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng...................................................................13
1.3.3. Chẩn đoán.......................................................................................15
1.4. Các phương pháp điều trị......................................................................17
1.4.1. Điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng.......................................17
1.4.2. Xạ trị ung thư đại tràng...................................................................21
1.4.3. Điều trị toàn thân ung thư đại tràng................................................23
1.4.4. Điều trị hóa trị kết hợp điều trị đích ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 25
1.5. Phác đồ Bevacizumab-XELIRI.............................................................25
1.5.1. Hiệu quả của phác đồ Bevacizumab-XELIRI.................................25
1.5.2. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu..............................................29
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........36
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................36

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.......................................................36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................36


2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................37
2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp lấy mẫu...................................................37
2.2.3. Các bước tiến hành..........................................................................38
2.2.4. Đánh giá kết quả điều trị.................................................................43
2.3. Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn được áp dụng trong nghiên cứu......................44
2.3.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST....................................44
2.3.2. Phương pháp đánh giá sống thêm...................................................45
2.3.3. Phân độ độc tính..............................................................................46
2.4. Phương pháp xử lý số liệu.....................................................................48
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................48
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................50
3.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu..........................................50
3.1.1. Tuổi.................................................................................................50
3.1.2. Giới.................................................................................................51
3.1.3. Lý do vào viện................................................................................51
3.1.4. Phân bố vị trí u nguyên phát...........................................................53
3.1.5. Đặc điểm mô bệnh học....................................................................53
3.1.6. Đặc điểm di căn...............................................................................53
3.1.7. Xét nghiệm chỉ điểm u trước điều trị..............................................54
3.2. Kết quả điều trị......................................................................................55
3.2.1. Đáp ứng của CEA sau điều trị.........................................................55
3.2.2. Đáp ứng điều trị theo RECIST........................................................56
3.2.3. Liên quan đáp ứng điều trị với một số yếu tố.................................57
3.2.4. Điều trị sau kết thúc 6 chu kì..........................................................58
3.2.5. Các phương pháp điều trị phối hợp.................................................59

3.2.6. Thời gian sống thêm........................................................................60
3.2.7. Liên quan thời gian sống thêm theo một số yếu tố.........................62


3.3. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ..................................67
3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết...............................................................67
3.3.2. Độc tính trên hệ tiêu hóa.................................................................68
3.3.3. Độc tính trên gan, thận, thần kinh...................................................69
3.3.4. Tác dụng không mong muốn liên quan bevacizumab.....................70
3.3.5. Tuân thủ điều trị..............................................................................71
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................72
4.1. Đặc điểm của nhóm bn trong nghiên cứu.............................................72
4.1.1. Tuổi và giới.....................................................................................72
4.1.2. Thời điểm chẩn đoán và các điều trị trước đó.................................73
4.1.3. Lý do vào viện................................................................................74
4.1.4. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị................................................75
4.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị.............................................77
4.2. Kết quả điều trị......................................................................................80
4.2.1. Đáp ứng điều trị..............................................................................80
4.2.2. Thời gian sống thêm........................................................................83
4.2.3. Các phương pháp điều trị phối hợp.................................................92
4.3. Độc tính và tác dụng không mong muốn của phác đồ..........................93
4.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết...............................................................93
4.3.2. Độc tính trên hệ tiêu hóa.................................................................94
4.3.3. Độc tính trên gan.............................................................................95
4.3.4. Độc tính trên thận............................................................................95
4.3.5. Độc tính bàn tay bàn chân...............................................................96
4.3.6. Tác dụng không mong muốn liên quan đến Bevacizumab.............97
KẾT LUẬN..................................................................................................100
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:

Phân chia giai đoạn của AJCC-2017...........................................17

Bảng 2.1.

Một số tác dụng không mong muốn khác...................................46

Bảng 2.2.

Độc tính trên hệ tạo huyết...........................................................47

Bảng 2.3.

Độc tính trên chức năng gan, thận..............................................47

Bảng 3.1.

Lý do vào viện.............................................................................51

Bảng 3.2.

Đánh giá lâm sàng trước điều trị.................................................52

Bảng 3.3.

Đặc điểm mô bệnh học................................................................53

Bảng 3.4.

Số lượng vị trí di căn..................................................................53

Bảng 3.5.

Vị trí di căn.................................................................................54

Bảng 3.6.

Nồng độ CEA trước điều trị........................................................54

Bảng 3.7.

Đáp ứng của CEA sau điều trị.....................................................55

Bảng 3.8.

Tỷ lệ đáp ứng..............................................................................56

Bảng 3.9.

Liên quan đáp ứng với di căn gan...............................................57

Bảng 3.10. Liên quan đáp ứng với nồng độ CEA.........................................57
Bảng 3.11. Liên quan giữa đáp ứng với một số yếu tố..................................58
Bảng 3.12. Thuốc điều trị sau kết thúc 6 chu kỳ...........................................58
Bảng 3.13. Các phương pháp điều trị phối hợp.............................................59

Bảng 3.14. Sống thêm không tiến triển.........................................................60
Bảng 3.15. Sống thêm toàn bộ.......................................................................61
Bảng 3.16. Độc tính trên hệ tạo huyết...........................................................67
Bảng 3.17. Độc tính trên hệ tiêu hóa.............................................................68
Bảng 3.18. Độc tính trên gan, thận, thần kinh...............................................69
Bảng 3.19. Tác dụng không mong muốn liên quan bevacizumab.................70
Bảng 3.20. Tuân thủ điều trị..........................................................................71
Bảng 3.21. Giảm liều điều trị........................................................................71
Bảng 4.1.

So sánh thời gian sống thêm với một số nghiên cứu..................85


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại-trực tràng trên toàn thế giới......3
Hình 1.2. Chuyển hoá của Capecitabine.........................................................31
Hình 1.3. Công thức hóa học của Irinotecan (nguồn Edward Chu, 2012)......32


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân bố tuổi..........................................................................50

Biểu đồ 3.2.

Phân bố giới..........................................................................51

Biểu đồ 3.3.

Phân bố vị trí u nguyên phát.................................................53

Biểu đồ 3.4.

Thay đổi nồng độ CEA trung bình sau điều trị.....................55

Biểu đồ 3.5.

Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị......................................................56

Biểu đồ 3.6.

Liên quan đáp ứng với nồng độ CEA trước điều trị..............57

Biểu đồ 3.7.

Thời gian sống thêm không tiến triển...................................60

Biểu đồ 3.8.

Thời gian sống thêm toàn bộ.................................................61

Biểu đồ 3.9.

Sống thêm không tiến triển theo tuổi....................................62

Biểu đồ 3.10.

Sống thêm toàn bộ theo tuổi................................................62

Biểu đồ 3.11.

Sống thêm không tiến triển theo nồng độ CEA....................62

Biểu đồ 3.12.

Sống thêm toàn bộ theo nồng độ CEA..................................62

Biểu đồ 3.13.

Sống thêm không tiến triển theo vị trí u...............................63

Biểu đồ 3.14.

Sống thêm toàn bộ theo vị trí u.............................................63

Biểu đồ 3.15.

Sống thêm không tiến triển theo số lượng cơ quan di căn....64

Biểu đồ 3.16.

Sống thêm toàn bộ theo số lượng cơ quan di căn.................64

Biểu đồ 3.17.

Sống thêm không tiến triển theo tình trạng di căn gan.........64

Biểu đồ 3.18.

Sống thêm toàn bộ theo tình trạng di căn gan.......................64

Biểu đồ 3.19.

Sống thêm không tiến triển theo tình trạng di căn phổi........65

Biểu đồ 3.20.

Sống thêm toàn bộ theo tình trạng di căn phổi.....................65

Biểu đồ 3.21.

Sống thêm không tiến triển theo đáp ứng điều trị.................66

Biểu đồ 3.22.

Sống thêm toàn bộ theo theo đáp ứng điều trị......................66

Biểu đồ 3.23.

Sống thêm không tiến triển theo điều trị duy trì...................66

Biểu đồ 3.24.

Sống thêm toàn bộ theo điều trị duy trì.................................66


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng là một trong những ung thư hay gặp nhất của
đường tiêu hóa. Theo thống kê của tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu
(Globocan 2012), trên thế giới bệnh phổ biến hàng thứ tư ở cả hai giới với
khoảng 1,36 triệu ca mắc mới mỗi năm. Tại Việt Nam ung thư đại trực tràng
mắc đứng hàng thứ 04 ở nam và thứ 06 ở nữ, tỷ lệ mới mắc ung thư đại trực
tràng là 8768 ca/ năm và số bệnh nhân chết là 5796 ca, trong đó tỷ lệ mắc của
cả nam và nữ tương ứng là 11,5 và 9,0/ 100.000 dân, tỷ lệ nam/ nữ là 1.28 [1].
Mặc dù hiện nay bệnh có xu hướng giảm cả về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử
vong nhưng 32,4% bệnh nhân mới phát hiện đã có di căn tại thời điểm chẩn
đoán.Những bệnh nhân ở giai đoạn này phẫu thuật không còn phải là lựa chọn
hàng đầu mà hóa trị đóng vai trò quan trọng trong giảm giai đoạn bệnh, nâng
cao chất lượng sống cho bệnh nhân [ 2].
Nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng trên thế giới đã chứng
minh vai trò quan trọng của hóa trị, làm tăng thời gian sống thêm và đem
lại nhiều hi vọng cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng ở giai đoạn
muộn [4].
Hiện nay, với sự phát triển của y học hiện đại đã tìm ra các thuốc điều
trị mới giúp tăng hiệu quả điều trị bệnh ung thư như các thuốc điều trị đích,
liệu pháp miễn dịch...Bevacizumab là một trong những thuốc kháng tăng
trưởng nội mô mạch máu, thuốc ngăn không cho VEGF gắn với các thụ thể
của nó (Flt-1, KDR) trên bề mặt nội mạc, sự trung hòa đặc tính sinh học của
VEGF làm giảm sinh mạch khổi u, ức chế sự trưởng thành của khối u. Và
hiệu quả của Bevacizumab khi kết hợp với các hóa chất phác đồ kinh điển đã
được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. FDA phê duyệt thuốctrong điều trị
bệnh ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn từ năm 2004.


2

Tại bệnh viện K, phác đồ Bevacizumab-XELIRI đã được áp dụng
từ2008, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của phác đồ này
trên những bệnh nhân UTĐTT giai muộn, do đó chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài: “Đánh giá kết quả phác đồ Bevacizumab - XELIRI trong điều
trị bước 1 ung thư đại trực tràng giai đoạn IV” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá đáp ứng của phác đồ Bevacizumab - XELIRI tại bệnh
viện K từ tháng 1/2017- 6/2019.
2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ trên.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung thư mắc
hàng đầu ở Việt Nam cũng như trên toàn thế giới, phần lớn xảy ra ở các nước
phát triển, trong đó tỉ lệ mắc cao nhất ở Australia, New Zealand, các nước
Châu Âu và Bắc Mỹ. Tỉ lệ thấp nhất ở Tây Phi, các nước ở Châu mỹ La Tinh,
Đông Á, Đông Nam Á có tỉ lệ mắc trung bình. UTĐTT nam mắc cao hơn nữ,
tỉ lệ nam/nữ 1,4/1. Ở Việt Nam, theo số liệu công bố của tổ chức ghi nhận ung
thư toàn cầu, mỗi năm Việt Nam có 8.768 bệnh nhân mắc mới, 5.976 bệnh
nhân chết do bệnh ung thư đại trực tràng [3].

Hình 1.1: Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại-trực tràng trên toàn thế giới
(Nguồn: Thống kê của Globocan – 2018)
Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư 6 vùng trong cả nước, UTĐTT mắc
hàng thứ 3 ở nam và thứ 6 ở nữ [3].

4

Có nhiều yếu tố khác nhau tác động đến quá trình chuyển dạng từ niêm
mạc bình thường trở thành ác tính. Trong đó, môi trường và di truyền là các
yếu tố đóng vai trò quan trọng.
1.1.2. Các Yếu tố nguy cơ
1.1.2.1. Polyp
Nguy cơ ác tính tương quan thuận với kích thước và mức độ dị sản của
polyp. Những polyp nhỏ (<1cm) rất hiếm khi tiến triển thành ác tính, trong
khi đó nguy cơ này tăng gấp 2,5-4 lần nếu polyp >1cm và 5-7 lần nếu bệnh
nhân có nhiều polyp. Thời gian tiến triển thành ác tính đối với dị sản nặng là
3,5 năm và tăng sản không điển hình là 11,5 năm. Do đó, tất cả các polyp mới
phát hiện nên được lấy trọn và theo dõi liên tục nhằm phát hiện những polyp
còn sót hoặc mới hình thành.
1.1.2.2. Chế độ ăn
Các chế độ ăn giàu chất béo, nhiều năng lượng, ít chất xơ dường như làm
tăng nguy cơ mắc bệnh. Việc bổ sung calci và sử dụng thường xuyên aspirin
có thể làm giảm khả năng xuất hiện polyp và UTĐTT. Các vitamin A, C, D và
E không ngăn ngừa sự hình thành polyp.
1.1.2.3. Những bệnh lý viêm loét đường ruột
Viêm loét đại tràng:Khoảng 1% bệnh nhân UTĐTT có tiền căn viêmloét
đại tràng mạn tính. Nguy cơ mắc bệnh tỉ lệ nghịch với thời gian khởi phát và
tỉ lệ thuận với mức độ lan rộng và thời gian mắc bệnh. Nguy cơ tích lũy là 2%
sau 10 năm, 8% sau 20 năm và 18% sau 30 năm.
Bệnh Crohn:Bệnh Crohn cũng là yếu tố nguy cơ mắc bệnh UTĐTT,khả
năng mắc bệnh tăng từ 1,5-2 lần.
Yếu tố cơ địa
Tiền căn gia đình:khoảng 15% các trường hợp UTĐTT có người
thânthuộc mối quan hệ thứ nhất bị bệnh UTĐTT, những người này có nguy cơ

mắc bệnh tăng gấp 2 lần so với người bình thường.


5

Những thay đổi về gen:những rối loạn về gen do di truyền hoặc mắcphải
có thể khởi phát quá trình chuyển dạng ác tính của niêm mạc đại tràng. Phần
lớn liên quan đến đột biến điểm trên họ gen K-ras.
1.1.2.4. Hai hội chứng di truyền thường gặp
Trong UTĐTT hai hội chứng di truyền thường được đề cập nhiều nhất là: hội
chứng đa polyp có tính gia đình và hội chứng UTĐTT không polyp di truyền.
o Hội chứng đa polyp có tính gia đình:đột biến xảy ra tại dòng
genthuộc họ APC (adenomatous polyposis coli) trên nhiễm sắc thể 5q21.
Bệnh biểu hiện vào tuổi dậy thì hoặc thiếu niên với hàng trăm đến hàng ngàn
polyp đại - trực tràng. Triệu chứng thường gặp nhất gồm có đại tiện phân đen
hoặc ra máu (80%), tiêu chảy (70%). Khoảng 65% trường hợp đã tiến triển
thành ung thư khi có triệu chứng với độ tuổi trung bình là 39.
o Hội chứng UTĐTT không polyp di truyền: phần lớn trường hợp có
độtbiến của một trong ba gen hMSH2, hMLH1 và hMSH6. Ngoài đại tràng và
nội mạc tử cung, có 4 vị trí ung thư khác cũng thường gặp là dạ dày, buồng
trứng, ruột non, thận và niệu quản. Nguy cơ mắc UTĐT từ 70-90% và nội
mạc tử cung từ 30-60%. Việc xác định các đối tượng có nguy cơ mắc phải hội
chứng này được dựa theo tiêu chuẩn Bethesda cải biên năm 2004 [12].
1.1.2.5. Những yếu tố khác
oHút thuốc và uống rượu: có mối tương quan thuận vớipolyptuyến
đạitràng cũng như UTĐT.
o Nghề nghiệp: tiếp xúc thường xuyên vớiAmiăng làm tăng tỉ
xuấtUTĐTT lên 1,5-2 lần. Ngoài ra người ta cũng ghi nhận tỉ lệ mắc bệnh
gia tăng ở những công nhân trong ngành công nghiệp cao su, thuộc da và
dệt [13].

1.1.3. Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng
Trong những năm gần đây những nghiên cứu về gen và ung thư đã có
tiến bộ lớn mở ra một hướng chẩn đoán và điều trị mới đầy hứa hẹn.Quá trình


6

sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhóm gen: gen sinh
ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor). Hai loại gen này
bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quá trình
sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình chết theo chương trình của tế
bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể. Trong đó các
gen sinh ung thư, kiểm soát theo hướng tích cực, mã hoá những Protein
truyền những tín hiệu phân bào. Khi các gen này bị tổn thương như bị đột
biến sẽ truyền tín hiệu phân bào sai lạc mà cơ thể không kiểm soát được, dẫn
đến sinh bệnh ung thư. Trái với các gen sinh ung thư, các gen kháng ung thư,
mã hoá cho những Protein kiểm soát phân bào theo hướng ức chế, làm chu kỳ
phân bào bị dừng ở một pha, thường ở pha G 1, các gen kháng ung thư còn có
chức năng làm biệt hoá tế bào, hoặc mã hoá tế bào chết theo chương trình, khi
các gen kháng ung thư bị bất hoại do đột biến sẽ làm biến đổi tế bào lành
thành tế bào ác tính [14].
- Gen sinh ung thư (oncogenes):
Gen RAS: Gia đình gen ras gồm 3 loại K-ras, N-ras, H-ras. Ras là
mộtloại gen sinh ung thư nằm ở nhiễm sắc thể 12, 13, nó mã hoá cho một loại
protein G, có chức năng điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào. Nhưng khi
nó bị đột biến, nó mất khả năng kiểm soát sự phân bào, dẫn đến tế bào phân
chia liên tục vô độ dẫn đến ung thư. Với sự tiến bộ nhanh chóng của sinh học
phân tử, xét nghiệm tìm gen ras đột biến trở thành một xét nghiệm sàng lọc
mới cho ung thư đại trực tràng [14].
- Gen ức chế sinh ung thư (suppressor)

+ Gen APC (Adenomatous poliposis coli)
Đây là gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển sớm của UTĐTT.
Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC ở các khối ung thư đại trực tràng.
Gen APC là một gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể


7

số 5 (5q21). Ngày nay, xét nghiệm di truyền tìm gen APC đột biến được chỉ
định cho các thành viên trong gia đình của bệnh nhân đa polyp đại trực tràng
mang tính chất gia đình để chẩn đoán sớm bệnh [13].
+ Gen P53
Gen P53 là gen kháng ung thư nằm ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể
17. Khi gen P53 hoạt động bình thường nó giữ sự phát triển tế bào trong giới
hạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa chữa DNA, chết
theo chương trình…do vậy người ta coi gen P53 như một bảo vệ cho bộ gen
phát triển bình thường. Các nghiên cứu cho thấy hầu hết ung thư đại trực
tràng giai đoạn di căn có đột biến gen P53, tỉ lệ đột biến gen P 53 chiếm 7075%. Sự bất hoạt của gen P53 là một yếu tố tiên lượng xấu của bệnh.
+ Gen DCC (Deleted in colorectal cancer)
Gen DCC là một loại gen kháng ung thư nằm ở cánh tay dài của nhiễm
sắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đại trực tràng, 47% các u tuyến lớn
ung thư hóa. Một nghiên cứu khác chỉ ra gen DCC có vai trò tiên lượng, các
ung thư đại tràng giai đoạn sớm giai đoạn II, nếu có mất gen DCC thì sẽ có
hiệu quả nếu bệnh nhân được điều trị hóa chất bổ trợ [14].
+ Gene SMAD4 và SMAD2.
Đây là gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể 18.
SMAD4 được tìm thấy 10%-15% ung thư đại trực tràng, trong khi SMAD2
tìm thấy <5% ung thư đại trực tràng. Người ta đã thấy vai trò của 2 gen này
trong ung thư đại trực tràng khi nó bị bất hoạt.
+ Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes -MMR).

Gen sửa chữa ghép cặp (MMR) có trách nhiệm sửa chữa các cặp
nucleotide sai xảy ra trong quá trình sao chép ADN. Sự đột biến một trong
các gen sửa chữa ghép cặp (MMR) xảy ra ở phần lớn anh em họ hàng
những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di truyền không phải đa polyp


8

(HNPCC), tuy nhiên nó cũng xảy ra ở 15% các trường hợp ung thư đại trực
tràng không di truyền.Quá trình sinh bệnh UTĐTT trải qua nhiều giai đoạn
liên quan đến tổn thương nhiều gen [14].
 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng
UTĐTT là bệnh lý phức tạp về mặt di truyền học. Có nhiều đột biến gen
xảy ra trong quá trình hình thành và phát triển UTĐTT. Ngày nay với những
tiến bộ vượt bậc của công nghệ phân tử đã giải đáp khá rõ ràng cơ chế sinh ung
thư. Vogelstein đã mô tả chuỗi đột biến gen trong UTĐTT bắt đầu với sự đột
biến gen APC ở nhánh dài NST số 5 gây ra biến đổi từ biểu mô bình thường
thành biểu mô tăng sản. Một trong những tế bào tăng sản sẽ phát triển thành u
tuyến sớm có bộ gen được methyl hóa mức thấp. Đột biến kế tiếp liên quan đến
sự tăng hoạt gen sinh ung thư K-ras ở nhánh ngắn NST số 12 tạo nên u tuyến
trung gian. Tiếp theo, gen DCC ở nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới sự
phát triển u tuyến muộn với nghịch sản. Đột biến gen cuối cùng được tìm thấy
trong UTĐTT là đột biến gen p53 ở nhánh ngắn NST số 17[1].

Đột biến

Tế bào biểu mô

APC

Loạn sản

U tuyến sớm

K-ras

U tuyến TG

U tuyến muộn

DDC

p53

Ung thư

Di căn

Thay đổi khác

Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thưđại trực tràng theo Vogelstein [15]


9

1.2. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh
1.2.1. Tổn thương đại thể
Khoảng 60-75% ung thư đại tràng nằm ở nửa trái của đại tràng. Theo
Corman M.L nghiên cứu trong 10 năm trên 1008 bênh nhân cho thấy
43,0% ung thư ở trực tràng, 25,0% ở đại tràng sigma, 5,0% ở đại tràng

xuống, 9,0% ở đại tràng ngang, 18,0% ở đại tràng lên [16][2]. Tổn thương
đại thể của ung thư đại tràng bao gồm 3 thể chính: Thể sùi, thể loét và thể
thâm nhiễm, trong đó thể sùi chiếm khoảng 2/3 các trường hợp.


Thể sùi: Khối u lồi vào trong lòng đại tràng, mặt u không đều có thể

chia thành múi, thùy. Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím. Mật độ mủn bở, dễ
rụng vỡ chảy máu. Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn các
thể khác [16], [17].
 Thể loét: Khối u là một ổ loét tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào
thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn.
Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u
rõ ràng. U thể loét hay gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu
vào các lớp thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn vào các cơ quan khác, có
tỷ lệ di căn hạch bạch huyết kèm theo cao hơn.


Thể thâm nhiễm hay thể nhiễm cứng: Tổn thương lan toả, không rõ ranh

giới, mặt tổn thương hơi lõm, có những nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màu, mất
bóng. Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh mạc sần. Khối u
dạng này thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo chu vi.
Nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống [3].
 Thể chít hẹp kiểu vòng nhẫn: Thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại
tràng sigma, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt


10

khẩu kính đại tràng, gây tắc ruột. Đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn thương
như vành khăn bó chặtu thường gây di căn hạch.


U thể dưới niêm:U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc

phía trên bình thường. Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác
tính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [18], [19].
1.2.2. Tổn thương vi thể
Phân loại type mô bệnh học của ung thư đại tràng: Cho đến nay đã có
nhiều bảng phân loại UTĐTT được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian.
WHO đã đưa ra 1 bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiều tác
giả áp dụng [19].
Khối u biểu mô:



Trong ung thư đại trực tràng thì ung thư biểu mô (UTBM) chiếm tới
90-95% bao gồm các type mô bệnh học sau:



Ung thư biểu mô (UTBM - Carcinoma):
+ UTBM tuyến (Adenocarcinoma)
+ UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)
+ UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)
+ UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)
+ UTBM tế bào vảy (Adenosquamous carcinoma)
+ UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)

 Các khối u Carcinoid (khối u nội tiết biệt hóa cao)
+ Các khối u sản xuất ra serotonin (EC-cell)
+ Các khối u sản xuất ra chất giống glucagon (L-cell)
 U hỗn hợp ung thư biểu mô tuyến và carcinoid (Mixed carcinoid-


11

adenocarcinoma).

 Các khối u không phải biểu mô:
+ U mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal stromal tumour).
+ Sarcôm cơ trơn (Leiomyosarcoma).
+ Sarcoma mạch máu (Angiosarcoma).
+ Kaposi sarcoma.
+ U hắc tố ác tính (Malignant melanoma).
+ U lymphô ác tính.

 Ung thư thứ phát


Độ biệt hóa tế bào.
Xếp độ biệt hóa tế bào trong ung th biểu mô tuyến đại trực tràng, về cơ

bản dựa trên hình thái sự hình thành ống tuyến. Được phân thành 4 mức độ
dựa trên tỷ lệ tế bào sắp xếp tạo thành ống tuyến trong đó: Độ biệt hoá cao
(well - differentiated), biệt hóa vừa (moderately differentiated), kém biệt hóa
(poorly differentiated), và không biệt hóa (undifferentiated), đồng thời cũng
dựa trên độ biệt hóa để xếp loại về mức độ ác tính ở 2 mức độ: độ ác tính thấp
(low-grade) gồm độ biệt hoá cao và biệt hóa vừa; độ ác tính cao (high-grade)

gồm loại kém biệt hóa, và loại không biệt hóa [3].
* Phân loại độ biệt hoá.
+ Độ 1 (Well differentiated): >95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.
+ Độ 2 (moderately differentiated): 50-95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.
+ Độ 3 (poorly differentiated): 5-50% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.
+ Độ 4 (undifferentiated): <5% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.
Ngoài ra ung thư biểu mô tuyến nhày, ung thư biểu mô tế bào nhẫn
được xếp loại như ung thư biểu mô kém biệt hóa, ung thư biểu mô thể tủy có
MSI-H được xếp loại ung thư biểu mô không biệt hóa [3].
1.2.3. Xâm lấn của ung thư biểu mô đại trực tràng
* Lan rộng của u tại chỗ.


12

Sự xâm lấn của khối u theo chiều sâu của thành đại trực tràng là một yếu
tố có giá trị tiên lượng, theo thời gian u mới đầu ở lớp niêm mạc, sau đó nó sẽ
phá vỡ màng đáy xâm lấn lớp cơ, qua lớp cơ đến thanh mạc, trên bề mặt thanh
mạc, qua thanh mạc xâm lấn vào tổ chức xung quanh.
* Di căn hạch vùng.
Di căn hạch tại vùng là một yếu tố tiên lượng đáng tin cậy, là cơ sở quan
trọng cho việc chỉ định có điều trị bổ trợ sau phẫu thuật.
* Xâm lấn mạch máu, mạch bạch huyết.
Sự xâm lấn của u vào mạch máu, mạch bạch huyết cho thấy tiên lượng
bệnh xấu hơn, tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa cao hơn.
* Di căn xa theo đường máu.
Tế bào ung thư xâm nhập vào lòng mạch theo dòng máu đến các cơ quan
khác, tế bào ung thư xuyên qua mao mạch gây di căn xa. Ung thư đại trực
tràng hay di căn gan (25,0%), phúc mạc, phổi, não, xương
1.3. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng

1.3.1. Đặc điểm lâm sàng
UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu chứng đặc hiệu. Bệnh
có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng
lọc tìm máu tiềm ẩn trong phân.

 Triệu chứng cơ năng
+ Hội chứng lỵ: Đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi hay
gặp ở ung thư đại tràng trái.
+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ung
thư đại tràng phải.
+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn hay
gặp ở ung thư đại tràng trái


13

+ Đại tiện phân có máu: Xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệu
chứng hay gặp nhất của ung thư đại trực tràng
+ Đau bụng: Xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc ruột
hoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổn
thương lan tràn ổ phúc mạc [20]. Đau bụng là triệu chứng thường gặp, không
đặc hiệu, giai đoạn đầu đôi khi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ khó chịu ở
bụng, càng muộn, đau càng khu trú, có khi đau quặn, trung tiện hoặc đại tiện
được thì đỡ đau (dấu hiệu Koenig dương tính).

 Triệu chứng toàn thân
- Gầy sút cân là một triệu chứng không phổ biến trừ khi bệnh ở giai đoạn
tiến triển, nhưng triệu chứng mệt mỏi lại thường gặp [4].
- Thiếu máu: Là triệu chứng có liên quan đến các tổn thương ở ĐT phải.
Đa phần bệnh nhân thiếu máu hay gặp là thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ.

 Triệu chứng thực thể
-

Khối u trên thành bụng: Do u to, có khi xâm lấn thành bụng.

-

Gan to do di căn gan: Sờ thấy gan dưới bờ sườn.

-

Bụng lổn nhổn: Do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng [4].

-

Hội chứng tắc ruột: Do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêu

hóa bệnh nhân không đại tiện, không đánh hơi,.
-

Viêm phúc mạc: Biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ.

-

Phát hiện hạch ngoại vi: Thường là hạch thượng đòn [4].

-

Vàng da: Do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật [20].

-

Ho khó thở: Do di căn phổi.Tuy nhiên đây là những triệu chứng của

bệnh ở giai đoạn muộn gặp khoảng 20% khi bệnh nhân đến khám.
-Thăm trực tràng: Cho phép xác định kích thước u so với lòng trực tràng,
khoảng cách u tới rìa hậu môn, mức độ di động theo chiều dọc và hai bên
thành trực tràng liên quan với các tạng xung quanh.
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng


14

Nội soi đại trực tràng ống mềm:
Cho biết vị trí khối u, tính chất bề mặt, hình ảnh đại thể tổn thương sùi,
loét, thâm nhiễm đồng thời tạo điều kiện bấm sinh thiết đánh giá mô bệnh học
khối u [21].
Chụp cản quang ĐT:
Trước đây khi chưa có nội soi ống mềm, chụp khung ĐT có cản quang là
phương pháp chủ yếu để chẩn đoán với các hình ảnh như hình khuyết, cắt cụt
hay thâm nhiễm. Ngày nay phương pháp này hầu như không sử dụng.

 Siêu âm nội soi (Endoscopic ultrasound).
Đây là phương pháp chẩn đoán rất có giá trị trong ung thư trực tràng, nó
có vai trò khi đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung quanh, tình
trạng di căn hạch [18].
 Giải phẫu bệnh:
Giúp chẩn đoán chính xác thể mô bệnh học của khối u.
 Chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI).

Đây là những phương pháp hiện đại, cho phép có thể xác định khối u, mức
xâm lấn của u, tình trạng di căn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ bụng.

 PET Scans.
PET Scans được ứng dụng trong chẩn đoán ung thư đại trực tràng trong
một số trường hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có chỉ số CEA
tăng cao mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không đạt kết quả, các
tổn thương trong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau điều trị.
 Xét nghiệm CEA (carcinoembryonic antigen)
CEA rất có giá trị trong việc phát hiện sớm, theo dõi tái phát, đánh giá
kết quả điều trị, tiên lượng bệnh.
 Chụp XQuang ngực:
Phát hiện tổn thương di căn phổi.


15



Siêu âm ổ bụng:
Ngày nay siêu âm bụng được tiến hành thường quy ở những BN có triệu

chứng UTĐTT. Vai trò của siêu âm đặc biệt hữu hiệu trong phát hiện các ổ di
căn tại gan, đường mật, tụy hoặc thận. Finlay I.G. và cộng sự cho biết với các
ổ di căn từ 2 cm siêu âm có độ nhạy tương đương chụp CLVT.
Các ổ tăng âm trong nhu mô gan, thường là hình ảnh ổ di căn của
UTĐTT. Có thể chỉ có một ổ di căn đơn độc ở gan phải hoặc gan trái nhưng
cũng có thể rất nhiều các ổ di căn lan tràn toàn bộ gan. Các di căn ở thận, tụy
hiếm gặp hơn khi siêu âm.
1.3.3. Chẩn đoán

1.3.3.1. Chẩn đoán xác định
- Lâm sàng.
- Tổn thương phát hiện qua nội soi.
- Hình ảnh học (siêu âm, CT, MRI, SPECT, PET/CT để đánh giá giai đoạn).
- Mô bệnh học: là phương pháp quyết định nhất để khẳng định bệnh ung thư.
1.3.3.2. Chẩn đoán phân biệt
- Bệnh Crohn
- Viêm loét đại trực tràng
- Lao manh tràng
- U lympho biểu hiện ở đại trực tràng
- GIST đại trực tràng
- Một số ung thư khác xâm lấn đại trực tràng
- Các khối u lành của đại trực tràng
- Ung thư ống hậu môn
1.3.3.3. Chẩn đoán giai đoạn
Hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại UTĐTT trong đó
phân loại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng.


16

 Phân loại theo TNM phiên bản lần thứ 8 AJCC - 2017
Hệ thống phân loại TNM với ung thư biểu mô cung cấp nhiều thông tin
hơn tất cả các hệ thống phân loại khác. So với phân loại Dukes, phân loại
TNM chỉ ra các yếu tố tiên lượng đối với từng nhóm nhỏ. Phân loại đánh giá
dựa trên sự xâm nhập của khối u thành đại trực tràng, xâm lấn vào các cơ
quan kế cận và tổ chức xung quanh (T), số hạch vùng liên quan (N), và việc
có hay không có di căn xa (M) (dựa vào cả chẩn đoán giai đoạn lâm sàng và
giải phẫu bệnh).
- T: U nguyên phát

o Tx: Không thể đánh giá được u nguyên phát
o T0: Không có biểu hiện u nguyên phát
o Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ
o T1: U xâm lấn lớp dưới niêm
o T2: U xâm lấn lớp cơ
o T3: U xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay tổ
chức xung quanh đại trực tràng
o T4a: U xâm lấn vượt thanh mạc
o T4b: Khối u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc các
cấu trúc lân cận.
- N: hạch bạch huyết vùng
o Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng
o N0: Không có di căn vào hạch vùng
o N1: Di căn vào 1-3 hạch quanh đại trực tràng
 N1a: Di căn 1 hạch
 N1b: Di căn vào 2-3 hạch quanh đại trực tràng