NHẬN xét kết QUẢ của LIỆU PHÁP INSULIN LIỀU CAO TRONG điều TRỊ NGỘ độc cấp THUỐC CHẸN KÊNH CANXI và CHẸN BETA GIAO cảm

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐINH TỰ VŨ NGỌC

NHËN XÐT KÕT QU¶ CñA LIÖU PH¸P
INSULIN
LIÒU CAO TRONG §IÒU TRÞ NGé §éC CÊP
THUèC
CHÑN K£NH CANXI Vµ CHÑN BETA GIAO
C¶M

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II


HÀ NỘI – 2018
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐINH TỰ VŨ NGỌC

NHËN XÐT KÕT QU¶ CñA LIÖU PH¸P
INSULIN
LIÒU CAO TRONG §IÒU TRÞ NGé §éC CÊP
THUèC
CHÑN K£NH CANXI Vµ CHÑN BETA GIAO
C¶M
Chuyên ngành : Hồi sức cấp cứu
Mã số

: CK 62 72 31 01

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Hà Trần Hưng
2. PGS.TS. Phạm Thị Vân Anh


HÀ NỘI – 2018
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AV
BB
CCB
CO
HDI
SA
SR
SVR
RyR

Atrioventricular: Nút nhĩ thất
Beta blocker: Thuốc chẹn beta giao cảm
Canxium channel blocker: Thuốc chẹn kênh canxi
Cardio output: Cung lượng tim
Hight dose insulin: Liệu pháp insulin liều cao
Sinoatrial: Nút xoang
Sarcoplasmic reticulum: Lưới bào tương
Systemic vascular resistance: Sức cản mạch hệ thống
Ryanodine recepter: Thụ thể ryanodine

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1 TỔNG QUAN................................................................................3
1.1. Tổng quan về ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn beta và liệu
pháp insulin liều cao..............................................................................3
1.1.1. Sinh lý sự co tế bào cơ tim và cơ trơn mạch máu............................3
1.1.2. Thuốc chẹn kênh canxi.....................................................................7
1.1.3. Thuốc chẹn beta giao cảm..............................................................12
1.1.4. Xử trí ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta.......................16
1.1.5. Liệu pháp insulin liều cao...............................................................21
1.2. Các nghiên cứu về liệu pháp insulin liều cao.......................................25
1.2.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới.................................................25
1.2.2. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam..................................................25
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............26
2.1. Đối tượng..............................................................................................26
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu.....................................................................26
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................26
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................26
2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu..................................................26
2.2.3. Cỡ mẫu...........................................................................................27
2.2.4. Phương pháp chọn mẫu..................................................................27
2.2.5. Các phương tiện nghiên cứu...........................................................27
2.2.6. Tiến hành nghiên cứu.....................................................................27
2.2.7. Các biến số nghiên cứu...................................................................31
2.2.8. Phương pháp thu thập số liệu.........................................................33
2.2.9. Một số tiêu chuẩn...........................................................................33


2.3. Phương pháp xử lý số liệu....................................................................34
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................34

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................35
3.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhân nghiên cứu...................................35
3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới.....................................................................35
3.1.2. Tiền sử bệnh tật..............................................................................36
3.1.3. Căn cứ chẩn đoán và nguyên nhân, loại thuốc gây ngộ độc...........36
3.1.4. Thời gian uống đến lúc xuất hiện triệu chứng và thời điểm nhập
viện................................................................................................38
3.1.5. Triệu chứng khi vào viện................................................................38
3.1.6. Mức độ nặng trên lâm sàng theo thang điểm PSS..........................39
3.2. Hiệu quả trên huyết động của liệu pháp insulin liều cao trong điều trị
ngộ độc cấp thuốc chẹn kênh canxi và thuốc chẹn beta......................39
3.2.1. Một số đặc điểm của liệu pháp đã thực hiện..................................39
3.2.2. Đánh giá hiệu quả cải thiện huyết động của liệu pháp...................42
3.2.3. Kết quả điều trị...............................................................................48
3.3. Một số tác dụng không mong muốn của liệu pháp insulin liều cao..........50
3.3.1. Hạ glucose máu..............................................................................50
3.3.2. Hạ kali máu.....................................................................................51
Chương 4 : BÀN LUẬN................................................................................53
4.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhân nghiên cứu...................................53
4.1.1. Đặc điểm tuổi, giới và tiền sử bệnh tật...........................................53
4.1.2. Căn cứ chẩn đoán và nguyên nhân, loại thuốc gây ngộ độc...........54
4.1.3. Thời gian uống đến lúc xuất hiện triệu chứng và thời điểm nhập
viện................................................................................................55
4.1.4. Triệu chứng khi vào viện và mức độ nặng trên lâm sàng theo PSS.......56
4.2. Hiệu quả trên huyết động của liệu pháp insulin liều cao ngắn hạn trong
điều trị ngộ độc cấp thuốc chẹn kênh canxi và thuốc chẹn beta.........57


4.2.1. Một số đặc điểm của liệu pháp đã thực hiện..................................57
4.2.2. Đánh giá hiệu quả cải thiện huyết động của liệu pháp...................60

4.2.3. Một số kết quả điều trị....................................................................63
4.3. Một số tác dụng không mong muốn của liệu pháp insulin liều cao......65
4.3.1. Hạ glucose máu..............................................................................65
4.3.2. Hạ kali máu.....................................................................................66
4.4. Hạn chế của nghiên cứu........................................................................67
KẾT LUẬN....................................................................................................68
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Các thuốc chẹn kênh canxi..............................................................8
Bảng 1.2: Phân loại thuốc chẹn beta giao cảm..............................................13
Bảng 1.3: Giá trị ngưỡng và liều thấp nhất gây ngộ độc của thuốc chẹn beta 17
Bảng 1.4: Giá trị ngưỡng và liều thấp nhất gây độc của thuốc chẹn canxi. . .18
Bảng 3.1. Tiền sử bệnh lý bản thân...............................................................36
Bảng 3.2. Căn cứ chẩn đoán ngộ độc cấp......................................................36
Bảng 3.3. Tác nhân ngộ độc..........................................................................37
Bảng 3.4. Thời gian xuất hiện triệu chứng....................................................38
Bảng 3.5. Thời gian vào viện sau uống thuốc...............................................38
Bảng 3.6. Triệu chứng khi vào viện của bệnh nhân......................................38
Bảng 3.7. Mức độ nặng trên lâm sàng...........................................................39
Bảng 3.8. Thời điểm bắt đầu liệu pháp HDI..................................................39
Bảng 3.9. Tổng thời gian dùng HDI..............................................................40
Bảng 3.10. Liều lượng insulin được sử dụng theo liệu pháp HDI trong 24h. .40
Bảng 3.11. Các điều trị khác trong thực hiện liệu pháp.......................................41
Bảng 3.12. Bổ sung Glucose và Kali trong HDI 24h......................................41
Bảng 3.13. Phân loại bệnh nhân theo HATĐ trong 24h điều trị liệu pháp.....43
Bảng 3.14. Thời gian huyết áp tối đa ≥ 90 mmHg sau dùng HDI...................43
Bảng 3.15. Phân loại bệnh nhân theo HATB trong 24h điều trị liệu pháp......44

Bảng 3.16. Thay đổi thuốc vận mạch trước và trong quá trình điều trị..........46
Bảng 3.17. Kết quả điện điện tâm đồ của bệnh nhân......................................47
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa mức độ cải thiện động sau dùng liệu pháp
insulin liều cao sau 24h và mức độ nặng theo PSS.......................48
Bảng 3.19.Mối liên quan giữa sự cải thiện huyết động sau 24h dùng HDI và
kết quả điều trị...............................................................................49


Bảng 3.20. Thời gian nằm viện của bệnh nhân...............................................50
Bảng 3.21. Tỷ lệ hạ glucose máu do HDI.......................................................50
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa tổng thời gian HDI với biến chứng hạ glucose......50
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa phân loại liều duy trì với biến chứng hạ
glucose...........................................................................................51
Bảng 3.24. Tần suất xuất hiện biến chứng hạ glucose máu............................51
Bảng 3.25. Tỷ lệ hạ glucose máu do HDI.......................................................51
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa tổng thời gian HDI với biến chứng hạ Kali...52
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa phân loại liều duy trì với biến chứng hạ kali.52
Bảng 3.28. Tần suất xuất hiện biến chứng hạ glucose máu............................52


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1:

Vai trò dòng Canxi sau khi qua kênh............................................5

Hình 1.2:

Tác dụng của BB và CCB trên co bóp cơ tim và cơ chế tác dụng
của các liệu pháp điều trị đặc hiệu..............................................21

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1.
Biểu đồ 3.2.
Biểu đồ 3.3.
Biểu đồ 3.4.

Phân loại nhóm tuổi của đối tượng.........................................35
Đặc điểm giới tính của đối tượng nghiên cứu.........................36
Nguyên nhân ngộ độc cấp.......................................................37
Huyết áp tối đa và huyết áp trung bình trước và trong quá trình
điều trị 24h..............................................................................42
Biểu đồ 3.5. Thay đổi nhịp tim trước và trong quá trình điều trị................44
Biểu đồ 3.6. Thay đổi CVP trước và trong quá trình điều trị......................45
Biểu đồ 3.7. Thay đổi Lactat trước và trong quá trình điều trị....................45
Biểu đồ 3.8. Tỉ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc vận mạch................................46
Biểu đồ 3.9. Đặc điểm dùng vận mạch của bệnh nhân trong 24h HDI.......47
Biểu đồ 3.10. Kết quả cải thiện huyết động sau 24h dùng HDI của BN.......48
Biểu đồ 3.11. Kết quả sau quá trình điều trị tại bệnh viện............................49


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi (CCB) và thuốc chẹn beta giao cảm
(BB) gây độc tính nặng trên hệ thống tim mạch bao gồm rối loạn nhịp tim,
giảm co bóp cơ tim, giãn mạch hệ thống, tụt huyết áp và sốc tim, với tần xuất
mắc và tỷ lệ tử vong cao [1]. Theo báo cáo của Hiệp hội các Trung tâm chống

độc Hoa Kỳ, tình trạng ngộ độc 2 nhóm thuốc trên có xu hướng gia tăng và
phức tạp do xuất hiện các công thức thuốc giải phóng chậm cũng như mở
rộng chỉ định điều trị và phối hợp điều trị giữa 2 nhóm, năm 2007 có 10084
ca quá liều thuốc chẹn kênh canxi trong đó có 435 ca mức độ trung bình đến
nặng và chẹn beta giao cảm có khoảng 200-400 ca ngộ độc trong đó tử vong
20-40 ca/năm [2-3]. Tại Việt Nam, số bệnh nhân ngộ độc thuốc chẹn kênh
canxi và chẹn beta vào Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai tuy số
lượng không lớn, nhưng ngày càng thường gặp hơn; và hầu hết các ca khi có
biểu hiện độc tính tim mạch đều nặng, đe dọa tính mạng.
Nhiều biện pháp điều trị ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta
đã được đề xuất và áp dụng như truyền dịch, truyền canxi, dùng glucagon,
atropin, thuốc vận mạch, vasopresin, liệu pháp nhũ dịch lipid, đặt máy tạo
nhịp… [1-4-5]. Tuy nhiên, các biện pháp điều trị thông thường trên thường
không cải thiện được tình trạng huyết động và đảm bảo cứu sống những bệnh
nhân ngộ độc nặng; ngoài ra các can thiệp thường quy cũng có những bất lợi
như thuốc vận mạch catecholamin có thể làm tăng huyết áp và nhịp tim,
nhưng cũng làm tăng sức cản mạch ngoại vi (SVR) có thể dẫn đến sự giảm
cung lượng tim (CO) và giảm tưới máu của vi tuần hoàn; nhu cầu oxy của cơ
tim gia tăng có thể gây nguy hiểm trong điều kiện hạ huyết áp và giảm sự tuới
máu mạch vành [1-5-7].


2

Trong khi đó, gần đây các số liệu từ thực nghiệm trên động vật và
nghiên cứu lâm sàng cho thấy liệu pháp insulin liều cao (high dose insulin
HDI) có hiệu quả ổn định huyết động hơn các biện pháp thông thường, được
ủng hộ là liệu pháp điều trị đặc hiệu trong ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và
chẹn beta nặng [1-7-9]. Do insulin luôn có sẵn ở các cơ sở y tế, các nghiên
cứu cho tới nay đều cho thấy liệu pháp điều trị đặc hiệu này có hiệu quả, ít tác

dụng không mong muốn nên đã được đưa vào các khuyến cáo điều trị.
Cơ chế đảo ngược độc tính tim mạch của insulin liều cao đã được
chứng minh, bao gồm: tăng co bóp cơ tim, tăng vận chuyển glucose vào nội
bào và giãn mạch [10-11]. Các nghiên cứu trên mô hình động vật đã cho thấy
insulin liều cao cải thiện tỷ lệ sống cao hơn so với các biện pháp sử dụng
canxium, glucagon, vasopresin, thuốc vận mạch catecholamin [8-12-13]. Hiện
nay, do tính chất đặc thù của ngộ độc nói chung khó thực hiện được các thử
nghiệm lâm sàng có đối chứng, nhưng các bằng chứng từ các nghiên cứu loạt
ca bệnh, nghiên cứu gộp đã đưa dến khuyến cáo đồng thuận của các hiệp hội
chống độc Mỹ, châu Âu và Úc khẳng định việc sử dụng liệu pháp insulin liều
cao là điều trị đầu tay, đặc hiệu cho ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn
beta nặng hoặc có triệu chứng tim mạch [14-16].
Tại Trung tâm Chống Độc bệnh viện Bạch Mai, liệu pháp insulin liều
cao đã được áp dụng một số năm ở tất cả bệnh nhân ngộ độc thuốc chẹn kênh
canxi và chẹn beta mức độ trung bình đến nặng. Các nhận định lâm sàng ban
đầu cho thấy insulin liều cao có hiệu quả cải thiện huyết động và giúp cứu
sống bệnh nhân; tuy nhiên, chưa có nghiên cứu tổng kết và đánh giá.
Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên “Nhận xét kết quả của liệu pháp
insulin liều cao trong điều trị ngộ độc cấp thuốc chẹn kênh canxi và thuốc
chẹn beta giao cảm” với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả trên huyết động của liệu pháp insulin liều cao ngắn hạn
trong điều trị ngộ độc cấp thuốc chẹn kênh canxi và thuốc chẹn beta tại
Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai.


3

2. Nhận xét các tác dụng không mong muốn của liệu pháp insulin liều cao.

4

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn beta và liệu
pháp insulin liều cao
Độc tính trên tim mạch khi uống quá liều thuốc chẹn kênh canxi và
chẹn beta ảnh hưởng trực tiếp đến các quá trình: co bóp cơ tim, giãn cơ trơn
mạch máu, khử cực tế bào tạo nhịp và hệ thống dẫn truyền trong tim; cũng
như liên quan chặt chẽ đến chuyển hóa, chuyển đổi sử dụng năng lượng của tế
bào cơ tim ở trạng thái bình thường và bệnh lý, mà insulin đóng một vai trò
quan trọng trong đảo ngược các cơ chế độc trên [2-3-17]. Ngoài ra, tăng
đường huyết là một biểu hiện của ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi nặng do quá
liều thuốc chẹn kênh canxi chặn kênh canxi kiểu L ở tế bào beta tiểu đảo tụy
làm giảm sự giải phóng insulin và thuốc chẹn kênh canxi can thiệp vào sự vận
chuyển glucose vào tế bào qua phosphotidyl inositol 3 kinase.
1.1.1. Sinh lý sự co tế bào cơ tim và cơ trơn mạch máu
Hoạt động của tim là kết hợp sự co, giãn của bào cơ tim tương ứng bởi
sự gia tăng và giảm nồng độ canxi nội bào được điều chỉnh chặt chẽ bởi hệ
thần kinh giao cảm.
1.1.1.1. Vai trò kênh canxi và dòng canxi nội bào.
Có nhiều loại kênh canxi, bao gồm các loại L, N, P, T, Q và R, có thể
tìm thấy bên trong lưới bào tương hoặc trên màng tế bào, đặc biệt là ở mô
thần kinh và mô tiết.
Kênh canxi hoạt động tphụ thuộc điện thế kiểu L (long acting) có nhiều
trong cơ tim và cơ trơn thành mạch.
Trong thời kỳ tâm thu, các kênh canxi L trên màng tế bào cơ tim mở ra
đáp ứng với khử cực tế bào (pha 2 của điện thế hoạt động) cho phép canxi vào

5

tế bào theo garient nồng độ. Tăng nồng độ canxi nội bào xảy ra sau khi mở
các kênh canxi kiểu L kích hoạt việc mở kênh canxi hoạt động với thụ thể trên
lưới bào tương, được gọi là thụ thể ryanodine (RyR), dẫn đến sự phóng thích
lượng canxi lớn từ lưới nội bào - hiện tượng được gọi là sự phóng thích canxi
phụ thuộc vào canxi. Sau khi được phóng thích khỏi lưới nội bào, canxi nội
bào kết hợp với troponin C và cho phép sự tương tác giữa actin-myosin tạo ra
sự co tế bào cơ tim. Sức co mạnh hay yếu tỷ lệ với lượng canxi phóng thích từ
lưới nội bào trong quá trình khử cực, một phần phụ thuộc vào mức độ dự trữ
canxi lưới nội bào [18-19].
Trong thời gian tâm trương, một số bơm ion chủ động loại bỏ canxi từ
tế bào chất. Quan trọng nhất trong số này là canxi-ATPase ở lưới nội bào can
thiệp vào việc bơm canxi từ tế bào chất vào lưới nội bào và bơm vận chuyển
canxi-natri trao đổi một ion canxi với 3 ion natri. Canxi-ATPase của lưới nội
bào rất quan trọng để duy trì các lượng canxi của lưới nội bào và được sinh ra
khi kích thích thụ thể beta adrenergic. Khi nồng độ canxi giảm trong thời gian
tâm trương, canxi sẽ tách ra khỏi troponin, và sự giãn cơ xảy ra [18].
Ngoài vai trò trong co bóp cơ tim, dòng canxi cũng rất quan trọng trong
dẫn truyền cơ tim. Dòng canxi đóng một vai trò quan trọng trong tự khử cực
(giai đoạn 4) của điện thế hoạt động trong nút xoang. Sự xâm nhập của dòng
canxi cũng cho phép dẫn truyền các xung điện trong hệ thống dẫn truyền của
tim, đặc biệt là nút nhĩ thất (AV) [18].
Trong cơ trơn động mạch, dòng canxi kích thích myosin light-chair
kinase qua calmodulin, kích hoạt liên kết myosin và actin, tạo ra sự co tế bào
cơ [18].


6

Hình 1.1: Vai trò dòng Canxi sau khi qua kênh.[20]
VOC; kênh hoạt động theo điện áp. SR: lưới bào tương.
1.1.1.2. Vai trò của các receptor beta- adrenergic
Receptor beta-adrenergic gồm 3 loại chính: beta1 có nhiều trên cơ tim,
tế bào cận cầu thận; beta2 có nhiều trên cơ trơn mạch máu, cơ trơn phế quản,
cơ vân; và beta3 ít biết đến, có trên mô mỡ và tim.
Mọi receptor beta đều kích thích adenylcyclase thông qua các protein G
và làm tăng AMP vòng (cAMP) ngoài ra còn kích thích kênh canxi cảm ứng
với điện thế của tế bào cơ vân và cơ tim [21].
Trong điều kiện bình thường, nhịp tim được xác định bởi tốc độ tự khử
cực tâm trương của các tế bào tạo nhịp, thường là tế bào nút xoang. Kích thích
beta-adrenergic làm tăng đáng kể tốc độ tự khử cực tế bào tạo nhịp bằng cách
phosphoryl hóa các protein SR và phosphoryl hóa trực tiếp cAMP ở các tế
bào tạo nhịp tim. Sự khử cực của các tế bào trong nút xoang bắt đầu một dòng
điện di chuyển từ tế bào sang tế bào, dọc theo những con đường chuyên biệt
của hệ thông dẫn truyền thần kinh tim, để khử cực toàn bộ tim. Sự khử cực
này liên quan đến sự gia tăng dòng canxi vào nội bào [22].
Thụ thể beta1 adrenergic kết hợp với protein G, khi receptor được kích
thích sẽ kích hoạt adenylcyclase. Điều này làm tăng sản xuất cAMP nội bào,


7

liên kết và kích hoạt protein kinase A và các protein kinase phụ thuộc cAMP
khác. Protein kinase A lần lượt phosphoryl hóa các protein quan trọng trong tế
bào cơ bao gồm phospholamban, kênh canxi phụ thuộc điện thế L, thụ thể
ryanodine (RyR), và troponin C[23]. Phosphoryl hóa của kênh canxi loại L
làm tăng co bóp bằng cách tăng dòng canxi vào nội bào trong mỗi lần khử cực
tế bào, kích hoạt sự phóng thích Ca 2+ từ lưới nội bào. Phosphoryl hóa của các
kênh RyR dẫn đến phóng thích nhanh Ca 2+ từ lưới nội bào. Phospholamban ức

chế canxiATPase của lưới nội bào. Phosphoryl hoá phospholamban loại bỏ sự
ức chế này và làm tăng hoạt tính của canxiATPase, làm tăng Ca 2+ dự trữ trong
lưới nội bào và do đó tăng co bóp. Tăng hoạt tính của canxiATPase lưới nội
bào cũng dẫn đến việc loại bỏ nhanh canxi trong tế bào chất, giúp giãn tế bào
cơ tim trong thì tâm trương. Phosphoryl hóa troponin C giải phóng Ca 2+ từ
liên kết với troponin C do đó tăng cường sự giãn của tế bào cơ tim [24].
Ngoài ra, kích thích beta1 adrenergic làm tăng tiết renin dẫn đến tăng
huyết áp; Kích thích beta2 adrenergic gây giãn cơ trơn động mạch làm giảm
sức cản mạch ngoại vi và giảm huyết áp. Kích thích beta3 có thể giảm co bóp
cơ tim [21].
1.1.1.3. Vai trò của chuyển hóa và sử dụng năng lượng nền.
Trong điều kiện bình thường, cơ tim sử dụng năng lượng nền từ chuyển
hóa acid béo tự do. Trong tình trạng stress, nguồn năng lượng cơ bản được
chuyển đổi sang cacbonhydrat. Mức độ sốc càng lớn thì nhu cầu về
carbohydrat càng lớn.
Mặt khác cơ tim chịu đựng chuyển hóa yếm khí kém. Trong tình trạng
stress, thiếu hụt cacbonhydrat và oxy tế bào làm nặng hơn suy chức năng cơ
tim [2-3-17].


8

1.1.2. Thuốc chẹn kênh canxi
1.1.2.1. Lịch sử
Thuốc chẹn kênh canxi lần đầu tiên được đưa ra thị trường tại Hoa Kỳ
vào cuối những năm 1970. Thuốc được sử dụng cho nhiều bệnh, bao gồm
tăng huyết áp, đau thắt ngực ổn định, loạn nhịp tim, đau đầu migraine, và
chứng Raynaud.
1.1.2.2. Phân loại
Các thuốc chẹn kênh canxi có tác dụng dược lý bằng cách đối kháng

với các kênh canxi phụ thuộc điện thế L và được phân thành ba nhóm cấu trúc
hóa học. Mỗi nhóm lại được phân làm các thế hệ liên quan đến công thức
phóng thích nhanh hoặc kéo dài.
Mỗi nhóm liên kết một vùng khác nhau của tiểu đơn vị alpha của kênh
canxi. Cấu trúc và vị trí liên kết quyết định tác dụng ưu tiên của mỗi nhóm
trên cơ tim hoặc cơ trơn mạch máu (Bảng 1.2) [20].
Verapamil và diltiazem có tác động ức chế mạnh trên mô nút xoang và
nút nhĩ thất, trong khi nhóm các dihydropyridin có ít tác động trên cơ tim ở
liều điều trị. Verapamil và diltiazem được sử dụng trong điều trị tăng huyết
áp, giảm nhu cầu oxy cơ tim, kiểm soát tần số thất trong rung nhĩ, và để loại
bỏ các cơn nhịp nhanh thất. Dihydropyridin thường được sử dụng để điều trị
các bệnh mạch máu ngoại biên như tăng huyết áp, hiện tượng Raynaud, cơn
Prinzmetal, đau đầu vận mạch, co thắt mạch.
Một nhóm thuốc chẹn kênh canxi thứ tư, đôi khi được gọi là "không
chọn lọc", bao gồm mibefradil và bepridil, thuốc không còn tồn tại ở Hoa Kỳ
vì các tác dụng không mong muốn của thuốc.


9

Bảng 1.1: Các thuốc chẹn kênh canxi[20]

1.1.2.3. Dược động học
Tất cả các thuốc chẹn kênh canxi đều được hấp thu tốt qua đường uống và
qua quá trình oxy hóa ở gan chủ yếu qua hệ thống enzym cytochrom P450
(isoenzyme CYP3A4) [5]. Norverapamil, được hình thành bởi N-demethyl hóa
verapamil, là chất chuyển hoá hoạt động duy nhất và giữ lại 20% hoạt tính của
hợp chất gốc. Diltiazem chủ yếu là deacetyl hóa thành deacetyldiltiazem có hoạt
tính tối thiểu, được loại bỏ qua đường mật. Sau dùng liều lặp lại, cũng như quá
liều, các enzym gan này trở nên bão hòa, làm giảm chuyển hóa bước đầu và tăng

hấp thu hệ thống lượng thuốc dạng hoạt động, góp phần kéo dài thời gian bán
thải. Tác dụng này dã được báo cáo cụ thể trong các trường hợp quá liều các
thuốc chẹn kênh canxi khác nhau [5].
Tất cả các thuốc chẹn kênh canxi đều gắn protein cao. Thể tích phân bố
lớn đối với verapamil (5,5 lít/kg) và diltiazem (5,3 lít/kg), và nhỏ hơn đối với
nifedipin (0,8 L/kg). Điều trị ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi bằng thẩm tách
máu không có giá trị do các đặc tính này [5].
Tương tác thuốc: CYP3A4 chuyển hóa hầu hết các thuốc chẹn kênh
canxi, cũng chịu trách nhiệm oxy hóa ban đầu của nhiều chất khác. Verapamil
và diltiazem tác dụng cạnh tranh trên isoenzym này và có thể làm giảm sự
giải phóng của nhiều loại thuốc khác bao gồm carbamazepin, cisaprid,
quinidin, các chất ức chế reductase A (HMGCoA), cyclosporin [5].


10

1.1.2.4. Cơ chế tác dụng và ngộ độc
Cơ chế tác dụng của các thuốc chẹn kênh canxi liên quan đến sự ức chế
các kênh canxi phụ thuộc điện thế kiểu L trên màng tế bào cơ tim và cơ trơn
mạch máu, ngăn chặn dòng canxi vào nội bào, làm giảm nồng độ canxi nội
bào, ảnh hưởng đến hàng loạt con đường gây co cơ dựa vào nồng độ canxi
như đã mô tả trong sinh lý co cơ tim và cơ trơn mạch máu[2-3-17] .
Trong cơ tim, giảm dòng canxi dẫn đến giảm lực co bóp. Ngoài ra,
chậm phục hồi của các kênh canxi chậm trong nút xoang và nút nhĩ thất dẫn
đến giảm nhịp tim và dẫn truyền. Trong cơ trơn mạch máu, nồng độ canxi nội
bào giảm sút gây giãn mạch và hạ huyết áp.
Sự khác biệt về tác dụng dược lý giữa các thuốc chẹn kênh canxi trên
cơ tim và cơ trơn mạch là kết quả của sự tương đồng khác nhau của chúng đối
với các kênh canxi kiểu L khác nhau. Trong cơ tim, verapamil có tác động rõ
nhất, trong khi diltiazem có ít hơn và dihydropyridin thường không có tác động ở

liều điều trị.
Ngoài ra, sự phong tỏa dòng Ca2+ và sự phục hồi kênh Canxi trong cơ
tim của verapamil và diltiazem tăng lên khi tần số mở kênh tăng lên. Do đó,
trong một mô thường xuyên co bóp như cơ tim, tác dụng ức chế của
verapamil và diltiazem sẽ tăng lên. Trong mô mạch ngoại vi, dihydropyridin
có tác dụng giãn mạch mạnh nhất, verapamil tiếp theo và diltiazem tác dụng
yếu nhất. Dihydropyridin liên kết kênh canxi tốt nhất ở mức âm của điện thế
nghỉ của màng ít hơn. Bởi vì điện thế nghỉ của tế bào cơ tim (-90 mV) thấp
hơn so với cơ trơn mạch máu (-70mV), dihydropyridin liên kết mạnh hơn
trong mô mạch ngoại vi.
Tóm lại, verapamil có hiệu quả nhất trên nhịp tim và giảm huyết áp,
trong khi dihydropyridin làm giảm đáng kể sức cản mạch máu. Do các
dihydropyridin có hiệu lực cơ tim hạn chế ở nồng độ điều trị, phản xạ của


11

receptor áp lực vẫn còn và gây tăng nhẹ nhịp tim. Isradipin là chất
dihydropyridin duy nhất có tác dụng ức chế lên nút xoang đủ lớn để hủy bất
kỳ phản ứng tim nhanh phản xạ nào.
Giảm co bóp cơ tim và sự giãn mạch ngoại vi gây nhịp tim chậm và hạ
huyết áp.
+ Ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi là sự mở rộng tác dụng điều trị của
các thuốc này. Do đó, ngoài những yếu tố ngộ độc chung như liều uống, thời
gian uống, nguyên nhân ngộ độc, tuổi và bệnh lý nền, những yếu tố quyết
định biểu hiện ngộ độc bao gồm nhóm thuốc, vị trí tác động và công thức
phóng thích nhanh hay kéo dài.
Các thuốc chẹn kênh canxi có tác động cơ tim đáng kể (verapamil,
diltiazem) ảnh hưởng đến co bóp và nhịp tim. Các tác động ức chế co bóp cơ
tim có thể rất nặng nề, đặc biệt với verapamil. Co bóp thất trái có thể bị ức

chế hoàn toàn. Bệnh nhân ban đầu có thể không có triệu chứng nhưng xấu đi
nhanh chóng và gây ra sốc tim nặng. Sự tạo nhịp và dẫn truyền trên cơ tim có
thể suy giảm, gây nhịp chậm xoang và block nhĩ thất các mức độ. Trong ngộ
độc thuốc chẹn kênh canxi, nhịp tim chậm và hạ huyết áp là 2 dấu hiệu quan
trọng nhất [2-3-17].
Ngược lại, nifedipin và các dihydropyridin khác do sự liên kết giới hạn
với cơ tim, có thể tạo ra nhịp tim nhanh phản xạ hoặc nhịp tim "bình thường".
Dấu hiệu nhịp tim chậm xảy ra ở những bệnh nhân uống liều cao, ngộ độc
nặng. Biểu hiện ngộ độc quan trọng của nhóm dihydropyridin là giãn mạch hệ
thống gây tụt huyết áp mạnh.
Mặc dù các ca tử vong thường liên quan nhiều hơn với verapamil và
diltiazem nhưng chúng vẫn xảy ra với các dihydropyridin.
Một điều lưu ý là tác động chọn lọc trên thụ thể bị mất khi dùng quá
liều, và tất cả các thuốc chẹn kênh canxi có thể gây ra nhịp tim chậm, hạ
huyết áp, sốc và tử vong [2-3-17].


12

Các biểu hiện thần kinh trung ương liên quan đến mức độ suy tim
mạch. Triệu chứng ban đầu thường gồm lâng lâng, mệt mỏi và chóng mặt, khi
các bệnh nhân ngộ độc nặng có thể biểu hiện rối loạn ý thức, hôn mê và tử
vong. Biểu hiện thần kinh trung ương nặng, độc lập là hiếm gặp, và nếu suy
hô hấp hoặc hôn mê xuất hiện mà không có hạ huyết áp nặng thì nên xem xét
ngộ độc phối hợp hoặc các nguyên nhân rối loạn ý thức khác [2-3-17].
Co giật, thiếu máu não, thiếu máu cục bộ và suy thận sớm xảy ra khi có
biểu hiện tim mạch do thuốc chẹn kênh canxi gây ra.
Tổn thương phổi cấp cũng liên quan đến ngộ độc thuốc chẹn kênh
canxi. Mặc dù cơ chế không được biết, giãn mạch nhanh trước mao mạch có
thể gây tăng áp lực thủy tĩnh, làm tăng vận chuyển mao mạch phổi và cuối

cùng là phù phổi.
Các triệu chứng tiêu hóa, như buồn nôn và nôn có thể gặp nhưng không
phổ biến.
Tăng đường huyết thường gặp ở bệnh nhân bị ngộ độc thuốc chẹn kênh
canxi nặng. Phóng thích insulin từ các tế bào beta tiểu đảo tụy phụ thuộc vào
dòng canxi thông qua kênh canxi kiểu L. Trong quá liều thuốc chẹn kênh
canxi, kênh này bị chặn, làm giảm sự giải phóng insulin gây thiếu insulin tuần
hoàn. Thiếu insulin tuần hoàn này làm giảm chuyển hóa carbohydrat trong
tim bằng cách ngăn chặn hấp thu và sử dụng glucose của cơ tim. Ngoài ra, các
bằng chứng còn cho thấy thuốc chẹn kênh canxi can thiệp vào sự vận chuyển
glucose vào tế bào qua con đường phosphotidyl inositol 3 kinase (con đường
tín hiệu qua trung gian tế bào của insulin). Do sự giảm insulin tuần hoàn và ức
chế hấp thu glucose thông qua con đường enzym, glucose vào tế bào chỉ còn
phụ thuộc vào nồng độ và không đủ hỗ trợ nhu cầu cơ tim. Giảm sinh năng
lượng kết hợp với giảm lượng canxi vào tế bào sẽ dẫn đến ức chế co bóp và
tạo nhịp [2-3-17].


13

Thuốc chẹn kênh canxi còn ức chế của pyruvat dehydrogenase, enzym
chịu trách nhiệm chuyển pyruvat thành acetylcoenzym A (acetyl-CoA). Kết
quả là pyruvat được chuyển thành lactat, thay vì acetyl-CoA để đi vào chu
trình Krebs. Lactat sau đó tích lũy. Suy co bóp cơ tim và giãn mạch ngoại vi
gây ra sốc nặng. Khi đó toan chuyển hóa sẽ tiến triển. Toan chuyển hóa tăng
lactat là biểu hiện của thuốc chẹn kênh canxi nặng [2-3-17].
Các chế phẩm (dạng phóng thích ngay hoặc kéo dài) ảnh hưởng đến sự
xuất hiện triệu chứng và thời gian của tác dụng độc. Với các công thức phóng
thích thường, triệu chứng thường xuất hiện trong vòng 2 đến 3 giờ sau uống.
Tuy nhiên, với các sản phẩm giải phóng chậm, các dấu hiệu hoặc triệu chứng

ban đầu có thể trì hoãn trong khoảng từ 6 đến 8 giờ, có báo cáo xuất hiện chậm
đến 15 giờ. Ngoài ra, với việc uống dạng có chất làm bền vững hoạt chất, thời
gian bán thải kéo dài và độc tính có thể tới hơn 48 giờ.
Bệnh lý nền kèm theo và cao tuổi là hai yếu tố ảnh hưởng xấu đến cả tỷ
lệ biến chứng và tử vong ở bệnh nhân bị ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi.
Bệnh nhân cao tuổi và những người có bệnh tim mạch như suy tim, nhạy cảm
hơn với các tác dụng độc trên cơ tim. Ngay cả ở liều điều trị, những người
này thường xuất hiện triệu chứng suy nhược nhẹ, như chóng mặt và mệt
mỏi. Một hoặc hai viên của bất kỳ thuốc chẹn kênh canxi nào có thể gây ngộ
độc đáng kể ở trẻ nhỏ
1.1.3. Thuốc chẹn beta giao cảm
1.1.3.1. Lịch sử
Giả thuyết của Ahlquist vào nǎm 1948 cho rằng các tác động sinh lý
của các catecholamin được thực hiện gián tiếp bằng hoạt hoá hoặc ức chế các
thụ thể đặc hiệu là alpha và beta. Phát hiện này dẫn đến việc phát triển các
chất đối kháng tại các thụ thể này sẽ ảnh hưởng đến tác dụng của các
catecholamin. Mặc dù các chất đối kháng các thụ thể alpha đặc hiệu đã có ở


14

đầu những nǎm 1950 (thí dụ: phentolamin và phenoxybenzamin), nhưng mãi
đến tận nǎm 1967 một thuốc chẹn beta là propranolol mới được đưa ra thị
trường. Tiếp theo là các thuốc ức chế cũng như các thuốc kích thích chọn lọc
beta1 và beta2. Hiện nay, trên thị trường có ít nhất 15 thuốc chẹn beta, được sử
dụng rộng rải trong lâm sàng, đặc biệt trong điều trị suy tim mạn tính còn bù
và bệnh lý mạch vành.
1.1.3.2. Phân loại
Việc phân loại các thuốc chẹn beta dựa trên các tác dụng dược lý của
các thuốc trong nhóm, bao gồm: tính chọn lọc trên các thụ thể beta

adrenergic, tác dụng ổn định màng, hoạt tính nội tại kích thích thụ thể beta
adrenergic. Điều này thực sự quan trọng trong thực hành lâm sàng cũng như
trong đánh giá độc tính của thuốc chẹn beta khi quá liều (Bảng 1.2).
Bảng 1.2: Phân loại thuốc chẹn beta giao cảm[20]
Không có tác dụng chọn lọc

Không cường
nội tại beta

Có tác dụng chọn lọc trên

trên tim
Ổn định màng Không ổn

tim
Ổn định màng Không ổn

định màng
Sotalol

định màng
Esmolol

Timolol

Atenolol

Propranolol

Cường nội tại

Alprenolol

beta

Oxpenolol

Acebutolol
Pindolol

Metoprolol
Practolol

1.1.3.3. Dược động học
Các đặc tính dược động học của thuốc đối kháng beta adrenergic phụ
thuộc phần lớn vào khả năng tan trong lipid. Propranolol là chất tan trong
lipid nhất, và atenolol là chất tan trong nước nhất. Sinh khả dụng đường uống


15

dao động từ khoảng 25% (propranolol) đến gần 100% (pindolol và
penbutolol) [2], [5].
Các thuốc tan lipid cao qua màng lipid nhanh và tập trung vào mô mỡ.
Những tính chất này cho phép chúng xâm nhập nhanh vào hệ thống thần kinh
trung ương và thường dẫn đến thể tích phân bố lớn. Ngược lại, thuốc tan trong
nước cao qua màng lipid kém, phân phối trong nước trong cơ thể, và có khuynh
hướng có độc tính thần kinh trung ương thấp hơn. Thể tích phân bố dao động
từ khoảng 1 L/kg (atenolol) đến hơn 100 L/kg đối với carvedilol [2], [5].
Thuốc chẹn beta tan trong lipid, gắn protein cao và do đó ít thải trừ qua

thận. Thường cần chuyển hóa ở gan trước khi có thể được loại bỏ và có xu
hướng tích tụ ở bệnh nhân suy gan. Ngược lại, Thuốc chẹn beta tan trong
nước có xu hướng bị hấp thụ chậm, gắn protein thấp và thải trừ qua thận.
Chúng có xu hướng tích tụ ở bệnh nhân suy thận. Esmolol, mặc dù hòa tan
trong nước, được chuyển hóa nhanh chóng bằng các esterase hồng cầu và
không tích tụ trong suy thận. Nửa đời sống của esmolol khoảng 8 phút. Thời
gian bán thải của các thuốc chẹn beta khác từ khoảng 2 giờ (oxprenolol) đến
32 giờ (nebivolol) [2], [5].
1.1.3.4. Cơ chế tác dụng và ngộ độc
+ Cơ chế tác dụng:
Thuốc chẹn beta có tác dụng ức chế tranh chấp ở các receptor betaadrenergic. Có 4 tác dụng chính với mức độ khác nhau giữa các thuốc, bao
gồm: khả năng huỷ giao cảm, tác dụng ổn định màng, hoạt động nội tại kích
thích các receptor beta, và, tính chọn lọc [21]:
Khả năng hủy beta giao cảm là tác dụng chung duy nhất của tất cả các
thuốc chẹn beta:
 Trên cơ tim, thuốc chẹn beta ức chế hàng loạt phản ứng phosphoryl
hóa các myocyte protein nội bào quan trọng, dẫn đến giảm nồng độ