NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ BỆNH MAPLE SYRUP URINE tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN NGỌC

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
MAPLE SYRUP URINE TẠI BỆNH VIỆN
NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN NGỌC

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
MAPLE SYRUP URINE TẠI BỆNH VIỆN
NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 6270135
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Nguyễn Phú Đạt
2. TS. Nguyễn Ngọc Khánh

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả tấm lòng kính trọng và biết ơn, tôi xin chân thành cảm ơn:
PGS.TS Nguyễn Phú Đạt, giảng viên Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y
Hà Nội, thầy là tấm gương sang về học tập và làm việc, tuy nghiêm khắc
nhưng đầy trách nhiệm, thầy đã dạy bảo, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện tốt
nhất giúp tôi hoàn thành luận văn này.
TS Nguyễn Ngọc Khánh – Khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền
người thầy đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình cho tôi trong quá trình thực hiện
luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học và Bộ môn
Nhi, Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi
trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu của tôi.
Tập thể cán bộ, nhân viên khoa Nội tiết – chuyển hóa – di truyền,
Bệnh viện Nhi Trung ương luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình
hoàn thiện luận văn này.
Các bệnh nhân MSUD điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương đã nhiệt
tình tham gia nghiên cứu, ủng hộ, khuyến khích tôi cố gắng hoàn thành luận
văn này.
Gia đình, người thân đã luôn bên cạnh cùng tôi chia sẻ những khó
khăn, động viên, khích lệ và hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2019
Tác giả luận văn

Phan Ngọc


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phan Ngọc, học viên lớp Bác sĩ nội trú khóa 42, chuyên ngành
Nhi khoa, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS Nguyễn Phú Đạt và TS Nguyễn Ngọc Khánh.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết
này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2019
Tác giả luận văn
Phan Ngọc


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
aKIC

Alpha-ketoisocaproic acid

BCAA

Branched-chain aminoacids
(Các acid amin phân nhánh trong huyết tương)

BCKAD

Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex
(phức hợp alpha ketoacid dehyrogenase phân nhánh)

BCKAs

Branched-chain ketoacids (ketoacids phân nhánh)

GABA

Gamma Aminobutyric acid

DNPH

Dinitrophenylhydrazine

MSUD

Maple syrup urine disease (Bệnh nước tiểu siro phong)

RlCHBS

Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh

SLSS

Sàng lọc sơ sinh

SLNCC

Sàng lọc nguy cơ cao


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Lịch sử phát hiện bệnh..........................................................................3
1.2. Dịch tễ học.............................................................................................4
1.3. Cơ chế bệnh sinh...................................................................................4
1.4. Các thể lâm sàng...................................................................................7
1.4.1. Đặc điểm của MSUD dạng cổ điển...............................................8
1.4.2. MSUD trung gian........................................................................11
1.4.3. MSUD gián đoạn..........................................................................11
1.4.4. MSUD đáp ứng với Thiamin......................................................11
1.4.5. Thể nhiễm toan lactic do thiếu hụt enzym E3...........................12
1.5. Cận lâm sàng.......................................................................................13
1.5.1. Định lượng acid amin trong máu:..............................................13
1.5.2. Định lượng acid hữu cơ niệu:.....................................................14
1.5.3. Hoạt tính enzym BCKD..............................................................14
1.5.4. Xét nghiệm di truyền phân tử....................................................14
1.6. Chẩn đoán............................................................................................16
1.6.1. Các phương pháp chẩn đoán......................................................16
1.6.2. Chẩn đoán xác định.....................................................................18
1.6.3. Chẩn đoán phân biệt...................................................................19
1.7. Điều trị.................................................................................................20
1.7.1. Nguyên tắc điều trị......................................................................20
1.7.2. Hạn chế cung cấp cơ chất...........................................................20
1.7.3. Tăng cường hoạt động của các enzym hoặc yếu tố đồng vận..21
1.7.4. Tăng thải chất chuyển hóa độc...................................................22

1.7.5. Cung cấp chất chuyển hóa thiếu ..............................................23
1.7.6. Điều trị triệu chứng.....................................................................23
1.7.7. Phòng ngừa các đợt cấp tái phát................................................25
1.7.8. Ghép gan......................................................................................26
1.8. Tiên lượng............................................................................................27
1.9. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị........................................27
1.10. Tình hình nghiên cứu về Maple syrup urine disease......................29
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........31
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................31
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân........................................................31
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ......................................................................31
2.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh MSUD...........................................31
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu......................................................32
2.3. Phương pháp nghiên cứu...................................................................32
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.....................................................................32
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.....................................................................32
2.3.3. Các bước tiến hành nghiên cứu..................................................32
2.3.4. Biến số, chỉ số và phương pháp thu thập số liệu.......................33
2.4. Các thuật toán, phần mềm sử dụng trong nghiên cứu......................36
2.5. Đạo đức nghiên cứu............................................................................36
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................38
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.......................................38
3.2. Kết quả điều trị....................................................................................42
3.2.1. Kết quả điều trị đợt cấp..............................................................42
3.2.2. Kết quả điều trị lâu dài...............................................................45
3.3. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị......................................47
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.............................................................................51

4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.......................................51
4.2. Kết quả điều trị....................................................................................55
4.2.1. Kết quả điều trị đợt cấp..............................................................55
4.2.2. Kết quả điều trị lâu dài...............................................................57
4.3. Một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị........................................59
KẾT LUẬN....................................................................................................63
KHUYẾN NGHỊ............................................................................................64
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
BẢNG 1.1. NHU CẦU PROTEIN, ACID AMIN CHUỖI NHÁNH
TRONG MSUD .....................................................................21
BẢNG 3.1. TỶ LỆ BỆNH NHÂN THEO PHÂN LOẠI THỂ BỆNH
MSUD.......................................................................................38
BẢNG 3.2. ĐẶC ĐIỂM TUỔI XUẤT HIỆN TRIỆU CHỨNG VÀ THỜI
GIAN CHẨN ĐOÁN MSUD..................................................38
BẢNG 3.3. THÔNG TIN BỆNH NHÂN THEO NHÓM TUỔI.............39
BẢNG 3.4. TIỀN SỬ TRẺ VÀ GIA ĐÌNH...............................................39
BẢNG 3.5. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG CỦA TRẺ THỜI ĐIỂM
NHẬP VIỆN.............................................................................40
BẢNG 3.6. CÁC XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG KHÁC..................42
BẢNG 3.7. THỜI ĐIỂM CHẨN ĐOÁN MSUD THEO CƠN CẤP.......42
BẢNG 3.8. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ TRONG ĐỢT CẤP......43
BẢNG 3.9. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TRONG ĐỢT CẤP...........................44
BẢNG 3.10. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LỌC MÁU Ở NHÓM BỆNH NHÂN
THỂ CỔ ĐIỂN........................................................................44
BẢNG 3.11. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ SAU ĐỢT CẤP.............45

BẢNG 3.12. ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN CÂN NẶNG TẠI
THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI..................................46
BẢNG 3.13. ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN CHIỀU CAO
TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI.........................46
BẢNG 3.14. ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN TÂM THẦN
VẬN ĐỘNG TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI...46
BẢNG 3.15. .....SỐ CƠN CẤP TÁI PHÁT TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC
THEO DÕI...............................................................................47
BẢNG 3.16. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH VÀ TIỀN SỬ LIÊN QUAN


TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG
TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI.........................47
BẢNG 3.17. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
TRONG ĐỢT CẤP LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU
TRỊ TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI ................49
Bảng 3.18.

Một số đặc điểm điều trị lâu dài liên quan đến kết quả tại thời
điểm kết thúc theo dõi...............................................................50

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
BIỂU ĐỒ 3.1 NỒNG ĐỘ TRUNG BÌNH CÁC ACID AMIN TRONG
MÁU

41

Biểu đồ 3.2.

Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm kết thúc theo dõi...........45

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Maple syrup urine disease (MSUD) là bệnh di truyền lặn trên nhiễm
sắc thể thường (19q13.1-q13.2; 7q31-q32), bản chất của bệnh là do giảm hoạt
độ của α-ketoacid dehydrogenase chuỗi nhánh (branched-chain α-ketoacid
dehydrogenase: BCKAD). Đây là enzym thứ hai trong chu trình giáng hóa
các axít amin chuỗi nhánh: leucine, isoleucine và valine [1].
Năm 1954, lần đầu tiên J. Menkes đã mô tả tình trạng rối loạn thần
kinh tiến triển ở một gia đình có 4 con bị bệnh với một hợp chất lạ trong nước
tiểu, rối loạn này sau đó đã được xác định là MSUD [2] . Vào những năm đầu
của thập kỷ 60, J. Dancis đã xác định được MSUD là rối loạn chuyển hóa do
thiếu enzym trong quá trình chuyển hóa nhóm axit amin chuỗi nhánh đặc hiệu
tích lũy trong các tổ chức mô do di truyền [3]. Cùng thời gian này, Charles
Dent và R. Westall đã đưa ra các phương pháp điều trị MSUD đầu tiên. Các
tác giả này đã phát triển các chế phẩm đặc biệt [4]. Việc loại bỏ BCAA ra
khỏi sữa và thức ăn là không thể, những đã có thể phát triển các hỗn hợp axit
amin không có BCAA [5].
Các biểu hiện lâm sàng của MSUD rất khác nhau giữa các bệnh nhân,
tuy nhiên có 5 kiểu hình lâm sàng có thể được phân biệt dựa trên tuổi khởi phát
bệnh, mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng và đáp ứng điều trị thiamine.
Các kiểu hình lâm sàng bao gồm: thể cổ điển, thể trung bình, thể từng đợt, thể
đáp ứng với thiamine và thể thiếu hụt Dehydrogenase. Nếu không được điều
trị, sự tích lũy của 3 axít amin leucine, isoleucine, valine và các keto acid của
chúng dẫn tới bệnh lý não và thoái hóa thần kinh tiến triển ở trẻ nhỏ [1]. Sự ứ
đọng của 3 acid amin này và các acid cetonic tương ứng của chúng gây ra bệnh
não và thoái hoá thần kinh tiến triển không điều trị được ở trẻ nhỏ, từ đó gây
những hậu quả nặng nề cho trẻ cũng như gánh nặng cho gia đình và xã hội.

2

Chẩn đoán sớm và có chế độ ăn hợp lý sẽ giúp phòng ngừa các biến
chứng và đứa trẻ có thể phát triển trí thông minh bình thường. Hiện nay,
MSUD đã được bổ sung vào nhiều chương trình sàng lọc sơ sinh, và kết quả
sơ bộ chỉ ra rằng trẻ được chẩn đoán là MSUD khi chưa có triệu chứng có kết
quả tốt hơn so với những trẻ được chẩn đoán sau khi xuất hiện triệu chứng.
Việc chẩn đoán MSUD sau sinh khó, bệnh có tỉ lệ tử vong cao [6].
Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đi sâu về MSUD. Vì vậy, để góp
phần chẩn đoán sớm MSUD, cải thiện kết quả điều trị làm giảm tỉ lệ tử vong,
di chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, đề tài này tiến
hành nghiên cứu: “Nhận xét kết quả điều trị Maple syrup urine disease tại
Bệnh viện Nhi Trung ương” với hai mục tiêu sau:
1. Nhận xét kết quả điều trị bệnh Maple syrup urine tại Bệnh viện Nhi
Trung ương .
2. Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của bệnh
Maple syrup urine.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử phát hiện bệnh
Năm 1954, Menkes và cộng sự đã báo cáo 4 trường hợp trẻ nhũ nhi trong
một gia đình tử vong trong thời kì sơ sinh có biểu hiện tổn thương thần kinh
tiến triển [2]. Cả 4 trường hợp đều khoẻ mạnh sau khi sinh và khởi phát triệu
chứng vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 5, sau đó tiến triển nhanh chóng đến tử

vong trong vòng 2 tuần. Các dấu hiệu sớm nhất bao gồm bú kém, mất phản xạ
Monro và nhịp thở không đều. Tiếp theo là các cơn co cứng toàn thể. Các dấu
hiệu thần kinh khu trú như liệt nửa người, rung giật nhãn cầu không được ghi
nhận. Dịch não tuỷ ở cả 4 bệnh nhi đều bình thường về tế bào và nồng độ
glucose. Thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm đã loại trừ các nguyên nhân
sang chấn sản khoa, nhiễm trùng thần kinh, các dị tật não bẩm sinh cũng như
các rối loạn chuyển hoá như hạ đường huyết, hạ canxi. Các xét nghiệm thông
thường về nước tiểu không phát hiện gì đặc biệt.
Điểm đặc biệt là nước tiểu của cả 4 bệnh nhi đều được mô tả có mùi đặc
biệt giống như mùi của siro phong. Đây là loại siro được làm từ nhựa của
cây phong, là một chất trong suốt và không mùi nhưng khi đun lên lại có mùi
đặc trưng. Vì vậy, bệnh này được đặt tên là “maple syrup urine disease”.
Năm 1960, Dancis và cộng sự đã chứng minh được những khiếm khuyết
enzym trong MSUD là ở mức các phản ứng khử nhóm carboxyl của các acid
amin chuỗi nhánh [3].
Năm 1964, Snyderman và cộng sự đã khởi xướng thành công chế độ ăn
kiêng để điều trị thành công MSUD bằng cách hạn chế các acid amin chuỗi
nhánh trong thức ăn [7]. Cũng vào năm này, lần đầu tiên MSUD được đưa
vào chương trình sàng lọc nguy cơ cao [8].


4

Năm 1971, Scriver và cộng sự báo cáo trường hợp đầu tiên đáp ứng với
điều trị thiamine [9].
Năm

1978, phức hợp enzyme chuỗi

nhánh alpha-keto acid

dehydrogenase được tinh chế và mô tả [10].
Năm 1989, biến thể di truyền đầu tiên liên quan đến MSUD đã được
phát hiện trong tiểu đơn vị E1a của phức hợp enzyme BCKD [11]. Kể từ đó,
hơn 190 biến thể gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh khác nhau đã được xác
định trong các thành phần khác nhau của enzyme BCKD.
Năm 1999, Hội Di truyền y khoa Hoa Kỳ đề nghị đưa MSUD vào danh
sách những bệnh sàng lọc sơ sinh qua Tandem Mass và hiện nay, MSUD được
sàng lọc trên tất cả các tiểu bang của Hoa Kỳ [12].
1.2. Dịch tễ học
MSUD là bệnh hiếm với tỷ lệ mắc bệnh ước tính 1/185000 ở trẻ sơ sinh
sống [1], [13]. MSUD là hậu quả của đột biến tích lũy (c.1312T>A) trong
BCKDHA (E1a), tuy nhiên ở một số nhóm người Mennonite ở vùng
Pennsylvania, Kentucky, New York, Indiana, Wisconsin, Michigan, Iowa và
Missouri có tần suất mang gen MSUD cổ điển là 1:10 và tỷ lệ mắc bệnh là 1:380
trẻ sơ sinh [14].
1.3. Cơ chế bệnh sinh
Maple syrup urine disease (MSUD) là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể
thường (19q13.1-q13.2; 7q31-q32), bản chất của bệnh là do giảm hoạt độ của
α-ketoacid

dehydrogenase

chuỗi

nhánh

(branched-chain

α-ketoacid

dehydrogenase: BCKD). Đây là enzym thứ hai trong chu trình giáng hoá các
axit amin chuỗi nhánh: leucine, isoleucine và valine (sơ đồ 1.1) [1]. Các biến
thể gây bệnh song song trong các thành phần xúc tác của BCKD làm giảm
hoạt độ của nó do đó làm gia tăng nồng độ các BCAA và gây ra độc tính cho
cơ xương cũng như là các tế bào não. Qúa trình dị hóa các BCAA là cần thiết


5

cho chức năng sinh lý bình thường. Bước đầu tiên liên quan đến chuyển hóa
của leucine, isoleucine, valine và các α-ketoacid có liên quan của chúng bằng
aminotransferase chuỗi nhánh trong ty thể. Không giống như hầu hết các
chuyển hóa axit amin khác, quá trình này phần lớn không diễn ra ở gan mà
thay vào đó là cơ xương [15]. BCAA có thể tìm thấy trong chế độ ăn giàu
protein, và nằm trong 9 axit amin cần thiết cho cuộc sống, đóng vai trò quan
trong trong tổng hợp protein, dẫn truyền tín hiệu tế bào và chuyển hóa glucose
[16].
LEUCINE

axit α-ketoisocaproic

ISOLEUCINE

axit α-keto-β-methylvaleric

VALINE

axit α-ketovaleric

Phức hệ BCKD ty thể
Isovaleryl-CoA

α-methylbutyryl-CoA

Isobutyryl-CoA

Β-methylcrotonyl-CoA

Tigyl-CoA

Methylcrylyl-CoA

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ chuyển hoá của các axit amin chuỗi nhánh: leucine,
isoleucine và valine [6]
Phức hệ BCKD gồm 3 thành tố xúc tác:
- Decarboxylase (E1) gồm 2 E1α và 2E1
- Transacylase (E2)
- Dehydrogenase (E3)
Các tiểu dơn vị của phức hệ được mã hóa bởi 4 gen ở nhân: được tổng
hợp ở cytosol và được nhập vào mitochondrial. Đột biến ở các gen mã hóa
cho E1, E1 và E2 gây ra kiểu hình MSUD, trong khi đột biến tiểu đơn vị
E3 gây ra kiểu hình nhiễm toan lactic.


6

Sự điều hòa hoạt tính enzym phụ thuộc vào tình trạng phosphoryl của
tiểu đơn vị E1, nó đặc hiệu bởi BCKDC kinase (BDK), làm bất hoạt
BCKDC và bởi mitochondrial matrixresident type 2C phosphatase làm bất

hoạt rõ.
Leucine

CH3 - CH - CH2 - CH - COOH acide -amino-isocaproic
CH3

Isoleucine

NH2

CH3 - CH2 - CH - CH - COOH
CH3

Valine

NH2

CH3 - CH - CH - COOH

acide -amino-methylvaleric
acide -amino-isovaleric

CH3 NH2
Khiếm khuyết ở phức hợp enzym BCKAD gây ứ đọng các acid amin
chuỗi nhánh và các acid alpha cetonic tương ứng trong cơ thể. Các chất này
gây tổn thương thần kinh trung ương, rối loạn chức năng của hệ thống miễn
dịch, cơ xương.
Rối loạn chuyển hóa BCAA có thể gây ra những bất thường trong tổn
hợp glutamate dẫn đến các vấn đề thần kinh khác nhau ở bệnh nhân. Kiểm
soát nồng độ các BCAA là chìa khóa để ngăn ngừa các triệu chứng này.

Leucine và aKIC gây ra hội chứng thần kinh phức tạp, làm rối loạn quá trình
tăng trưởng protein não, tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh, điều hòa thể tích
tế bào, tăng trưởng nơron và tổng hợp myelin. Độc tính thần kinh của leucine
bắt nguồn một phần từ sự cản trở quá trình vận chuyển các axit amin trung
tính lớn khác qua hàng rào máu-não, giảm sự cung cấp tryptophan,
methionine, tyrosine, phenylalanin, histidine, valin và threonine của não. Sự
thiếu hụt axit amin não có hậu quả bất lợi đối với quá trình phát triển não bộ
và quá trình tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh như dopamine, serotonin,
norephinephrine và histamine.


7

Alpha-ketoisocaproic acid và các BCKA khác có thể gây độc tế bào do ảnh
hưởng đến phản ứng chuyển hóa amin trong cơ và não. Trong mô nuôi cấy và
não được truyền dịch, nồng độ aKIC ngoại bào lớn hơn 60µmol/L sẽ làm nghịch
đảo phản ứng chuyển amin hóa trong tế bào hình sao, gây ra quá trình loại bỏ
50% glutamat và glutamin và giảm aspartate và pyruvate. Thiết hụt nghiêm
trọng glutamat, GABA và aspartate trong não đã quan sát được ở não của bê bị
thiếu hụt BCKAD tự nhiên và ở não của trẻ sơ sinh bị MSUD sau khi tử vong. Ở
chuột thí nghiệm bị MSUD, quá trình tích lũy leucine và aKIC trong mô não đi
kèm với quá trình loại bỏ glutamat, GABA, pyruvate và dopamine, trong khi
alpha-ketoglutarate, alanin và lactate lại tăng.
Tương tự như với chuyển hoá ở não, sự tăng nồng độ của các acid alpha
cetonic của acid amin chuỗi nhánh trong cơ và các mô khác đã làm phản ứng
trao đổi amin xảy ra theo chiều ngược lại gây tiêu thụ các acid amin khác của
mô, gián đoạn quá trình chuyển hoá năng lượng của tế bào.
Ở người bị tổn thương não cấp tính do MSUD, lactate trong não tăng và
có thể có liên quan với sự gia tăng alpha-ketoisocaproic trong não [17]. Ở
chuột thí nghiệm, ATP và phosphocreatine trong não có nồng độ thấp và tỷ lệ

lactate so với pyruvate trong mô tăng 40 lần .
1.4. Các thể lâm sàng
Có 5 thể lâm sàng riêng biệt của MSUD, không có sự tương quan kiểu
hình kiểu gen [1]. Tuy nhiên, các thể lâm sàng của MSUD có thể được phân
loại dựa trên tuổi khởi phát, mức độ nghiêm trọng của các tiệu chứng, đáp
ứng với việc bổ sung thiamine và các kết quả sinh hóa. Thể cổ điển và thiếu
hụt E3 thường xuất hiện trong thời kỳ sơ sinh trong khi các thể trung gian, thể
gián đoạn và thể đáp ứng thiamine có thể xuất hiện bất cứ thời gian nào, Biểu
hiện lâm sàng MSUD phụ thuộc vào hoạt độ còn lại của enzyme BCD, mặc
dù phân loại kiểu hình phụ thuộc và khả năng dung nạp leucine và đáp ứng
chuyển hóa.


8

1.4.1. Đặc điểm của MSUD dạng cổ điển
Mồ hôi có mùi đường cháy ngay sau khi sinh và mùi đường cháy trong
nước tiểu vào thời điểm từ 5 đến 7 ngày tuổi. Nếu không được điều trị trong
vòng 48 giờ sau khi sinh, trẻ có biểu hiện kích thích, bú kém và có xeton
niệu. Lơ mơ, co giật và cử động ưỡn cong liên tục như “quờ quạng” và “đi xe
đạp” là các triệu chứng khi được 4 đến 5 ngày tuổi và sau đó là hôn mê và suy
hô hấp trung tâm. Chẩn đoán sớm trước khi có các triệu chứng thần kinh, làm
giảm đáng kể nguy cơ chậm phát triển tâm thần - vận động [18], [19].
Sau giai đoạn sơ sinh, khi trẻ bị nhiễm trùng, phẫu thuật, chấn thương
hoặc rối loạn tâm lý có thể gây ra tình trạng ngộ độc leucine cấp tính và thoái
hóa thần kinh do quá trình thoái hóa protein. Ở trẻ sơ sinh và trẻ bú mẹ, ngộ
độc leucine gây biến đổi trạng thái tâm thần, rối loạn trương lực cơ và mất
điều hòa. Các dấu hiệu thần kinh của ngộ độc ở bệnh nhân lớn hơn rất thay
đổi và có thể bao gồm suy giảm nhận thức, tăng động, lo âu, rối loạn giấc
ngủ, ảo giác, rối loạn tâm lý, rối loạn trương lực cơ, múa giật-múa vờn và rối

loạn điều hòa. Khi nồng độ leucine và alpha-ketoisocaproic acid (aKIC) trong
huyết tương tăng, bệnh nhân trở nên ngày càng đờ đẫn và có thể dẫn đến hôn
mê. Ở tất cả các bệnh nhân bị MSUD, buồn nôn và nôn là các triệu chứng phổ
biến và là lý do làm trẻ phải nhập viện [20].
Ngộ độc leucine sẽ dẫn đến nguy cơ phù não. Cơ chế của phù não ở
MSUD chưa được hiểu rõ. Phù não nặng và suy giảm thần kinh có liên quan
trực tiếp với sự thay đổi nồng độ leucine trong huyết tương cùng với sự giảm
nồng độ thẩm thấu trong máu. Khi bệnh nhân bị MSUD nhập viện, nước tiểu
thường bị cô đặc tối đa và nồng độ vasopressin trong huyết tương gia tăng
(55±29pg/mL; bình thường <7pg/mL). Khi ngộ độc leucine tiến triển, giải
phóng vasopressin não có thể gây ra tăng nồng độ thẩm thấu cấp (do sự tích lũy
BCAA, ketoacid, thể xetone và axit béo tự do trong máu) và nôn. Sự bài tiết


9

BCKA ở thận đi kèm với sự mất natri trong nước tiểu và khi hiện tượng này cùng
với sự ức nước tự do trong thận (kháng bài niệu tăng), việc sử dụng dịch đẳng
tương hoặc nhược trương có thể dẫn đến hạ natri huyết và phù não nặng [21].
Sự mất cân bằng axit amin kéo dài, đặc biệt nếu xảy ra trong những năm
đầu phát triển não bộ sẽ dẫn đến những bất thường về cấu trúc và chức năng
thần kinh [19]. Thiếu tập trung, kích động và tăng động là các triệu chứng phổ
biến ở trẻ trong độ tuổi đến trường và rối loạn tâm thần rất phổ biến ở trẻ vị
thành niên và người trưởng thành. Bệnh nhân bị MSUD cổ điển có thể trưởng
thành với sự phát triển trí tuệ bình thường. Tuy nhiên, suy giảm trí tuệ từ nhẹ
đến trung bình rất phổ biến ở người già. Suy giảm nhận thức có liên quan trực
tiếp với chỉ số axit amin cân bằng nội mô kéo dài và thiếu hụt axit amin thiết
yếu của não, chứ không phải do hoạt tính enzym BCKAD dư thừa hoặc mức
độ nghiêm trọng của rối loạn chuyển hóa [6].
Các triệu chứng về tâm thần ở những bệnh nhân MSUD:

Về trí thông minh: chỉ số IQ của những người bệnh MSUD trong độ
tuổi từ 5 – 35 tuổi được điều trị bằng chế độ ăn là 81 ± 19 và ở nhóm được
ghép gan là 90 ± 15 thấp hơn so với trung bình cùng lứa tuổi [19]
Rối loạn cảm xúc: 1 nghiên cứu cho thấy 36 bệnh nhân MSUD có tỉ lệ
gặp các rối loạn trầm cảm, lo âu, giảm chú ý cao hơn so với người bình
thường cùng lứa tuổi [19]. Thêm nữa, khi so sánh giữa những bệnh nhân
MSUD nhưng không có triệu chứng lâm sàng trong suốt giai đoạn sơ sinh với
những trẻ sơ sinh có bệnh não tại thời điểm chẩn đoán thì khả năng mắc
chứng lo âu trầm cảm sau này ở nhóm có bệnh não thời kì sơ sinh cao gấp 5 –
10 lần.
Giảm tập trung chú ý và tăng động: tỉ lệ tích luỹ suốt đời về rối loạn
tăng động giảm chú ý là 54 % các bệnh nhân MSUD điều trị bằng liệu pháp
dinh dưỡng, 82 % các bệnh nhân được điều trị bằng ghép gan và không có
mối liên quan đến tình trạng bệnh nhân thời điểm được chẩn đoán.


10

Các rối loạn vận động: trong số 17 bệnh nhân người lớn độ tuổi trung
bình là 27.5 tuổi, có 12 bệnh nhân (chiếm 70.6%) có các rối loạn về vận động
như run cơ, cơn xoắn vặn, tư thế bất thường khi khám lâm sàng [21] .
Parkinson và các tic vận động đơn giản cũng được quan sát thấy trên những
bệnh nhân MSUD. Tuy vậy các khuyết tật vận động ít gặp nếu bệnh nhân
MSUD được điều trị và quản lý thích hợp từ giai đoạn sơ sinh.
Các hậu quả khác của MSUD có thể gồm có [6]:
Thiếu hụt axit amin thiết yếu do quá trình điều trị: Thiếu máu, viêm
da đầu chi, rụng tóc, chậm tăng trưởng, lo âu và mệt mỏi là các biến chứng
của thiếu hụt mạn tính leucine, isoleucine hoặc valin.
Suy dinh dưỡng do điều trị: Các chế phẩm tổng hợp điều trị MSUD có
bán trên thị trường cung cấp một lượng một số vi chất và khoáng chất và sử

dụng dầu ăn chứa ít hoặc không chứa axit béo omega-3 (linolenic, EPA,
DHA). Thiếu hụt kẽm, selen và axit béo omega-3 là các triệu chứng phổ biến
ở bệnh nhân bị MSUD cổ điển. Một số nghiên cứu đã đề cập đến thiếu hụt
axit folic và selen ở bệnh nhân được sử dụng bằng chế phẩm điều trị MSUD.
Loãng xương: Ở 90% vị thành niên bị MSUD cổ điển, mật độ khoáng
chất trong xương của xương quay và cổ xương đùi thấp so với trẻ cùng độ
tuổi không bị bệnh.
Nhiễm Candida ở miệng và thực quản tái phát: Nhiễm Candida là rất
phổ biến ở bệnh nhân bị MSUD nằm viện và có thể là do tác dụng ức chế tế
bào T do sự gia tăng nồng độ leucine trong huyết tương hoặc suy giảm miễn
dịch do bệnh khác hoặc do quá trình điều trị là kết quả việc việc hấp thu
BCAA không đầy đủ .
Viêm tụy cấp: Trong quá trình điều trị ngộ độc leucine, viêm tụy cấp có
thể phát triển vào ngày thứ hai hoặc ba sau khi nhập viện khi nồng độ leucine
trong huyết tương trở lại bình thường [6].
1.4.2. MSUD trung gian


11

Bệnh nhân có hoạt tính BCKAD từ 3% đến 30% có thể có biểu hiện bình
thường trong giai đoạn sơ sinh, tuy nhiên vẫn có mùi đường cháy trong nước
tiểu hoặc mồ hôi và chỉ số axit amin trong huyết tương bất thường kéo dài.
Bệnh nhân bị MSUD thể trung gian thường ăn kém và chậm phát triển trong
giai đoạn nhũ nhi, hoặc có thể biểu hiện muộn hơn với các dị tật trí não . Phần
lớn bệnh nhân bị MSUD thể trung gian được chẩn đoán trong độ tuổi từ 5
tháng đến 7 tháng. Các bệnh nhân này có nguy cơ bị các biến chứng cấp tính
và mạn tính tương tự như bệnh nhân bị dạng cổ điển. Ngộ độc leucine, phù
não nặng và tử vong có thể xảy ra nếu bệnh nhân bị MSUD trung gian bị các
rối loạn chuyển hóa nghiêm trọng. Nguyên tắc điều trị cơ bản của thể MSUD

trung gian giống với các nguyên tắc điều trị cơ bản của thể MSUD cổ điển.
1.4.3. MSUD gián đoạn
Trẻ bị MSUD gián đoạn có quá trình tăng trưởng và phát triển trí tuệ
bình thường trong giai đoạn sơ sinh và thơ ấu. Khi khỏe mạnh, trẻ thường
dung nạp lượng leucine ăn vào bình thường và chỉ số axit amin trong huyết
tương và axit hữu cơ trong nước tiểu bình thường hoặc chỉ tăng BCAA nhẹ.
Khi nhiễm trùng hoặc bị các rối loạn sinh lý khác, bệnh nhân có thể xuất hiện
các triệu chứng lâm sàng và sinh hóa của MSUD cổ điển, trong một vài
trường hợp hiếm có thể bị hôn mê và tử vong.
1.4.4. MSUD đáp ứng với Thiamin
Thể đáp ứng thiamine là một kiểu hình hiếm gặp liên quan đến các biến
thể gây bệnh trong DBT mã hóa cho tiểu đơn vị E2 của enzyme BCKD. Nói
chung, những bệnh nhân này có hoạt tính enzym BCKAD dư thừa tới 40% so
với mức bình thường và không có biểu hiện bệnh trong giai đoạn sơ sinh,
nhưng sau này có biểu hiện lâm sàng tương tự với dạng MSUD trung gian.
Bệnh nhân MSUD đáp ứng với thiamin được điều trị bằng thiamin (liều từ 10
đến 1000mg /ngày) cùng với hạn chế BCAA trong chế độ ăn [9]. Dựa trên dữ


12

liệu in vitro, Chuang và cộng sự đã đưa ra một mô hình sinh hóa về khả năng
đáp ứng thiamine liên quan đến các đột biến cụ thể trong tiểu đơn vị E2 của
BCKD [22] . Do đó, việc bổ sung thiamine là cần thiết ở bệnh nhân MSUD để
xác minh các biến thể gây đột biến enzyme BCKDHB.
1.4.5. Thể nhiễm toan lactic do thiếu hụt enzym E3.
Dihydrolipoamide dehydrogenase hoạt động như là tiểu đơn vị E3 cho
ba phức hợp enzyme ty lạp thể: phức hợp BCKD, α KGDH, PDH. Thể thiếu
hụt E3 là một thể rất hiếm của MSUD, với tổng số bệnh nhân được báo cáo là
dưới 20 [23]. Biểu hiện lâm sàng gần như không thể phân biệt được với thể

trung gian, ngoại trừ đi kèm với nhiễm toan lactic. Bên cạnh các dấu hiệu sinh
hóa của MSUD, ở những bệnh nhân này có tăng lactate, alanine và α
ketoglutarate [24].

Thể
Cổ
điển

Trung
bình

Tuổi
Triệu chứng lâm sàng
khởi
phát
Sơ sinh Mùi khét ngọt trong dịch tiết
(nước tiểu, ống tai…)
Bú kém
Kích thích, li bì
Opisthotonus
Loạn trương lực cơ khu trú
Hôn mê
Suy hô hấp do ức chế trung khu hô
hấp
Thay
Mùi khét ngọt trong dịch tiết
đổi
Chậm lớn
Ăn kém
Kích thích

Chậm phát triển
Biểu hiện bệnh não trong các đợt
mất bù

Xét nghiệm
Tăng acid amin
chuỗi nhánh trong
máu
Test DNPH nước
tiểu (+)
Ceton niệu (+)

Hoạt độ
enzyme
0% -2%

Tương tự như thể cổ 3%-30%
điển nhưng mức độ
ít nghiêm trọng hơn


13

Từng
đợt

Thay
đổi

Thể

Thay
đáp
đổi
ứng với
thiamin

Phát triển thể chất và tâm thần giai
đoạn đầu bình thường.
Có từng đợt mất bù có thể nghiêm
trọng.

Tương tự thể trung bình

Nồng độ acid amin
5%-20%
chuỗi nhánh khi
khoẻ mạnh bình
thường
Xét nghiệm tương tự
thể cổ điển vào các
đợt mất bù
Cải thiện nồng độ
2%-40%
acid amin chuỗi
nhánh khi điều trị
bằng thiamine

Tóm tắt các thể lâm sàng của MSUD [1]
1.5. Cận lâm sàng
1.5.1. Định lượng acid amin trong máu:

Tăng nồng độ leucin trong máu. Isoleucine và valine cũng thường tăng, tuy
nhiên đôi khi bình thường hoặc giảm. Mức độ tăng cao của leucin thường đi kèm
với giảm nồng độ các acid amin khác như alanine, glutamate, glutamine,
tryptophan, methionine, histidine, phenylalanine và tyrosine [21], [25]
Tăng nồng độ allo- isoleucine tăng cao (> 5 mcmol/L), một chất chuyển
hoá đặc biệt xuất hiện trong tất cả các thể của MSUD [25]
Tadem mass (MS/MS): dựa trên giọt máu thấm khô trong chương trình
sàng lọc sơ sinh trong độ tuổi từ 24 giờ đến 48 giờ định lượng tỷ lệ nồng độ
của (leucine + isoleucine) với alanine và phenylalanine. Cần lưu ý rằng vì
leucine- isoleucine và hydroxypholinemia không thể phân biệt được bằng
phương pháp quang phổi hối, trẻ sơ sinh tăng hydroxyprolinemia đơn độc sẽ
cho kết quả dương tính với MSUD nhưng kết quả phân tích axit amin máu sẽ
chỉ cho thấy tăng hydroxyproline (kết quả sàng lọc sơ sinh dương tính giả)

1.5.2. Định lượng acid hữu cơ niệu:


14

Tăng bài tiết các acid alpha-hydroxy và alpha- ketonic của các acid
amin chuỗi nhánh xuất hiện ở trẻ sau 48 đến 72 giờ tuổi. Phân tích nước tiểu
có thể định lượng bằng kĩ thuật phổ sắc kí (GCMS) hoặc định tính bằng test
dinitrophenylhydrazine (DNPH test).
Xét nghiệm thể cetonic trong nước tiểu: là một xét nghiệm không đặc
hiệu cho bệnh MSUD nhưng khi ceton niệu dương tính ở giai đoạn sơ sinh là
một dấu hiệu gợi ý rõ ràng bất thường về chuyển hoá.
Định lượng glucose máu và ammoniac máu: hạ đường huyết và tăng
ammoniac máu không phải là dấu hiệu thường gặp ở bệnh nhân bị MSUD.
1.5.3. Hoạt tính enzym BCKD
Hoạt tính enzym BCKAD có thể được đánh giá trong rất nhiều tế bào

gồm cả nguyên bào lympho [26] .
Hoạt tính enzym dư thừa ít hơn 3% so với nhóm chứng ở người bị dạng
cổ điển.
Hoạt tính enzym dư thừa trong các nguyên bào xơ thay đổi từ 3% đến
40% ở người bị dạng gián đoạn hoặc dạng trung gian.
1.5.4. Xét nghiệm di truyền phân tử
Ba gen liên quan đến MSUD [13], [27]:
BCKDHA. Gen dưới đơn vị BCKA decarboxylase (E1) alpha; MSUD
týp 1A
BCKDHB. Gen dưới đơn vị BCKA decarboxylase (E1) beta; MSUD
týp 1B
DBT. Gen dưới đơn vị dihydrolipoyl transacylase (E2); MSUD týp 2
Các đột biến ở DLD, thành phần thứ tư của phức hệ alpha-ketoacid
dehydrogenase mạch nhánh (BCKAD), tạo ra một kiểu hình khác.
Týp

Ký hiệu

Tỷ lệ

Phương

Đột biến

Tần suất

MSUD

gen

MSUD do

pháp xét

phát hiện

phát hiện đột


15

đột biến ở
gen này
MSUD
typ 1A

45%
BCKDHA

biến nhờ xét
nghiệm

nghiệm gen

Phân tích

Biến thể

trình tự

trình tự

> 98%

bao gồm
Phân tích

MSUD
typ 1B

35%
BCKDHB

c.132T >A
c.1312T>A Đột biến

đột biến

BCKDHA ở

gen

một số nhóm

Phân tích

Biến thể

Mennonite
>98%

trình tự

trình tự
bao gồm
c.548G>C
c.832G>A

MSUD týp

DBT

20%

Phân tích

c.1114G>T
c.548G>C

đột biến

c.832G>A

đích
Phân tích

c.1114G>T
Biến thể
~85%

2
trình tự
trình tự
Xét nghiệm di truyền phân tử ở bệnh nhân MSUD [6]

1.6. Chẩn đoán
1.6.1. Các phương pháp chẩn đoán
Phần lớn các bệnh RLCHBS bộc lộ ngay trong thời kỳ sơ sinh nhưng
triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu dễ nhầm với các bệnh lý khác. Bệnh