ĐÁNH GIÁ mối LIÊN QUAN GIỮA đột BIẾN GENE BRAFV600E với một số đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG của UNG THƯ BIỂU mô TUYẾN GIÁP THỂ NHÚ

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TRN LINH GIANG

ĐáNH GIá MốI LIÊN QUAN GIữA ĐộT BIếN GENE
BRAFV600E
VớI MộT Số ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
CủA UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN GIáP THể NHú

LUN VN BC S CHUYấN KHOA II

H NI 2019


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TRN LINH GIANG

ĐáNH GIá MốI LIÊN QUAN GIữA ĐộT BIếN GENE
BRAFV600E
VớI MộT Số ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
CủA UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN GIáP THể NHú
Chuyờn ngnh: Tai mi hng

Mó s: 62725305

LUN VN BC S CHUYấN KHOA II

Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. Lờ Minh K

H NI 2019


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này, tôi
đã nhận được sự giúp đỡ rất tận tình từ các thầy cô giáo và các bạn bè đồng
nghiệp.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và lời cảm ơn chân thành tới:
- Ban giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội.
- Phòng đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội.
- Bộ môn Tai Mũi Họng Đại học Y Hà Nội.
- Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai.
- Khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Bạch mai
Đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn.
Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin được cám ơn PGS.TS Lê Minh Kỳ,
người thầy đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Hơn tất cả, Thầy
đã dạy cho tôi về phương pháp nghiên cứu khoa học, đó là tài sản quý giá mà
tôi đã có được và sẽ giúp ích rất nhiều cho tôi cũng như các bạn đồng nghiệp
của tôi trong chặng đường tiếp theo.
Tôi xin cám ơn các Giáo sư, Tiến sĩ trong hội đồng chấm luận văn cho
tôi những ý kiến quý báu để luận văn được hoàn thiện hơn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám Đốc Bệnh viện hữu
nghị Việt Nam – CuBa, Đồng Hới đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập

và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các bạn đồng nghiệp đã động viên hợp
tác giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố - Mẹ - Vợ yêu, Con cùng
toàn thể gia đình nguồn động lực lớn lao giúp tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn!
Hà Nội, ngày 20/09/2019
Trần Linh Giang


LỜI CAM ĐOAN
Kính gửi:
- Phòng quản lý Đào tạo Sau đại học – Trường Đại học Y Hà Nội
- Bộ môn Tai Mũi Họng.
- Hội đồng chấm luận văn chuyên khoa II.
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học được thực hiện
dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Lê Minh Kỳ và được sự cho phép của các
khoa phòng, Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai tiến hành điều tra nghiên cứu.
Các số liệu, kết quả trong luận văn này là hoàn toàn trung thực, khách
quan và chưa từng được công bố trên bất cứ tài liệu nào.
Hà Nội, ngày 30 tháng 9 năm 2019
Học viên

Trần Linh Giang


CHỮ VIẾT TẮT
BRAF

B-type Raf kinase

cDNA

Complementary DNA (DNA bổ sung)

CR1,2,3

Conserved Region 1,2,3
(Vùng bảo thủ 1,2,3)

DNA

Deoxyribonucleic acid

EGFR

Epidemal Growth Factor Receptor
(Thụ thể tăng trưởng biểu bì)

MAPK

Mitogen Activated Protein Kinase
(Protein hoạt hóa phân bào)

MEK

Mitogen Extracellular Kinase
(Kinase của protein kinase hoạt hóa phân bào)

MMP

Matrix Metalloproteinase

MuS-RT

Mutation Specific Reverse Transcription
(Phản ứng phiên mã ngược đặc hiệu)

NIS

Sodium/Iodide Symporter (Kênh vận chuyển Iod)

PTC

Papillary Thyroid Carcinoma
(ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú)

PCR

Polymerase Chain Reaction
(Phản ứng khếch đại chuỗi)

RBD

Ras Binding Domain (Miền gắn Ras)

RNA

Ribonucleic acid

RT

Reverse Transcription (Phiên mã ngược)

RTK

Receptor Tyrosine Kinase
(Thụ thể tyrosine kinase)

siRNA

small interfering RNA

TIMP

Tissue Inhibitor of MMP (Mô ức chế MMP)

TPO

Thyroperoxidase;


TSHR

TSH receptor (Thụ thể hoocmon tuyến giáp);

UTBMTG:

Ung thư biểu mô tuyến giáp

VEGF:

Vascular Endothelial Growth Factor
(Yếu tố tăng trưởng nội mạch)


MỤC LỤ
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Tổng quan về ung thư tuyến giáp............................................................3
1.1.1. Sơ lược về giải phẫu, sinh lý tuyến giáp...........................................3
1.1.2. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ.................................................8
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng............................................................................9
1.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng...................................................................10
1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên lượng.......................13
1.1.6. Điều trị ung thư tuyến giáp.............................................................15
1.1.7. Điều trị nội tiết................................................................................17
1.1.8. Điều trị tia xạ...................................................................................17
1.1.9. Điều trị hoá chất..............................................................................20
1.1.10. Điều trị ung thư giáp có di căn xa hoặc tái phát...........................20
1.2. Tổng quan về đột biến GEN BRAFV600E................................................20
1.2.1. Con đường truyền tín hiệu MAPK..................................................20
1.2.2. BRAF trong con đường truyền tín hiệu..........................................23
1.2.3. Đột biến gen BRAFV600E..................................................................25
1.2.4. Cơ chế phân tử của đột biến gen BRAFV600E trong thúc đẩy sự tiến
triển của PTC............................................................................................25
1.2.5. Điều trị đích trong ung thư thư tuyến giáp thể nhú.........................27
1.3. Tình hình nghiên cứu đột biến GEN BRAFV600E trong ung thư biểu mô
tuyến giáp thể nhú........................................................................................28
1.3.1. Nước ngoài......................................................................................28

1.3.2. Trong nước......................................................................................28
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............30
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................30


2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh.....................................................................30
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................30
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................31
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả tiến cứu với cỡ mẫu thuận
tiện.............................................................................................................31
2.2.2. Các bước tiến hành..........................................................................31
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu..................................................................31
2.3. Các Biến số/chỉ tiêu nghiên cứu............................................................32
2.3.1. Đặc điểm chung..............................................................................32
2.3.2. Các đặc điểm khối u tuyến giáp......................................................33
2.3.4. Đặc điểm hạch cổ............................................................................35
2.3.7. Đối chiếu mối tương quan một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của
ung thư tuyến giáp với kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAFV600E..........37
2.4. Phương pháp xử lý số liệu.....................................................................38
2.5. Đạo đức nghiên cứu..............................................................................38
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................39
3.1. Đặc điểm chung.....................................................................................39
3.1.1.Phân bố theo giới.............................................................................39
3.1.2. Tuổi.................................................................................................39
3.1.3. Các yếu tố nguy cơ..........................................................................40
3.1.4. Lý do đến khám...............................................................................41
3.1.5. Triệu chứng cơ năng........................................................................42
3.2. Kết quả nghiên cứu về khối u tuyến giáp..............................................43
3.2.1. Triệu chứng thực thể.......................................................................43
3.2.2. Đặc điểm khối u trên siêu âm..........................................................44

3.3. Kết quả nghiên cứu về hạch cổ.............................................................49
3.3.1. Khám hạch cổ trên lâm sàng trước phẫu thuật................................49


3.3.2. Đặc điểm hạch cổ trên siêu âm.......................................................50
3.3.3. Kết quả xét nghiệm tế bào và mô bệnh học hạch cổ.......................52
3.3.4. Phân loại TNM ung thư tuyến giáp của nhóm nghiên cứu.............55
3.4. Đối chiếu mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm
sàng với đột biến Gene BRAFV600E...............................................................56
3.4.1. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAFV600E với giới
tính............................................................................................................56
3.4.2. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAFV600E với yếu tố
tuổi bệnh nhân...........................................................................................57
3.4.3. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAFV600E với yếu tố
tiền sử gia đình có người bị ung thư tuyến giáp........................................57
3.4.4. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAFV600E với một số
tính chất khối u trên siêu âm.....................................................................58
3.4.5. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAF V600E với kích
thước khối u trên siêu âm..........................................................................59
3.4.6. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAFV600E với di căn
hạch...........................................................................................................59
3.4.7. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAF V600E với sự phân
bố ung thư trên các thùy giáp....................................................................60
3.4.7. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAF V600E và tình
trạng tái phát ung thư................................................................................60
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................61
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...........................................61
4.1.1. Giới và tuổi.....................................................................................61
4.1.2. Các yếu tố nguy cơ..........................................................................62
4.2. Đặc điểm chẩn đoán khối u và hạch cổ trong ung thư tuyến giáp........63

4.2.1. Lý do đến khám...............................................................................63


4.2.2. Triệu chứng cơ năng........................................................................64
4.1.5. Đặc điểm chẩn đoán u tuyến giáp...................................................65
4.1.6. Đặc điểm chẩn đoán hạch cổ...........................................................70
4.2.7. Tỷ lệ đột biến Gene BRAFV600E.......................................................73
4.3. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng với đột
biến Gene BRAFV600E...................................................................................74
4.3.1. Đối chiếu giữa đột biến Gene BRAFV600E với giới tính...................74
4.3.2. Đối chiếu sự liên quan giữa đột biến Gene BRAF V600E với yếu tố
tuổi............................................................................................................74
4.3.3. Đối chiếu mối liên quan giữa đột biến Gene BRAF V600E với yếu tố
tiền sử gia đình..........................................................................................75
4.3.4. Đối chiếu mối liên quan giữa đột biến Gene BRAF V600E với một số
đặc điểm khối u trên siêu âm....................................................................75
4.3.5. Đối chiếu mối liên quan giữa đột biến Gene BRAF V600E với kích
thước khối u trên siêu âm..........................................................................76
4.3.6. Đối chiếu mối liên quan giữa đột biến Gene BRAF V600E với tình
trạng di căn hạch cổ..................................................................................77
4.3.6. Đối chiếu mối liên quan giữa đột biến Gene BRAF V600E với tình
trạng di căn thùy đối diện..........................................................................77
4.3.6. Đối chiếu mối liên quan giữa đột biến Gene BRAF V600E với tình
trạng tái phát..............................................................................................78
KẾT LUẬN....................................................................................................79
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Y

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1. Đánh giá phân độ Tirads theo JY Kward năm 2011.......................34


Bảng 3.1. Phân bố theo giới, thể lâm sàng......................................................39
Bảng 3.2: Sự phân bố theo nhóm tuổi.............................................................39
Bảng 3.3. Các yếu tố nguy cơ.........................................................................40
Bảng 3.4.Bảng lý do đến khám.......................................................................41
Bảng 3.5. Triệu chứng cơ năng.......................................................................42
Bảng 3.6. Tỷ lệ phát hiện khối u tuyến giáp qua khám lâm sàng....................43
Bảng 3.7. Vị trí, kích thước khối u tuyến giáp trên lâm sàng..........................43
Bảng 3.8. Đặc điểm khối u tuyến giáp qua thăm khám lâm sàng...................44
Bảng 3.9. Tỷ lệ phát hiện u tuyến giáp qua siêu âm........................................44
Bảng 3.10. Đặc điểm phân bố khối u tuyến giáp trên siêu âm........................45
Bảng 3.11. Kích thước khối u tuyến giáp trên siêu âm...................................46
Bảng 3.12. Đặc điểm khối u tuyến giáp qua siêu âm......................................46
Bảng 3.13. Phân độ TIRADS khối u tuyến giáp trên siêu âm.........................47
Bảng 3.14. Kết quả xét nghiệm tế bào và quả mô bệnh học khối u................48
Bảng 3.15. Kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAFV600E .............................49
Bảng 3.16. Tỷ lệ khám thấy khám thấy hạch cổ trên lâm sàng.......................49
Bảng 3.17. Phân bố nhóm hạch trên lâm sàng................................................50
Bảng 3.18. Tỷ lệ phát hiện hạch cổ trên siêu âm.............................................50
Bảng 3.19. Phân bố nhóm hạch trên siêu âm..................................................51
Bảng 3.20. Kích thước hạch trên siêu âm.......................................................52
Bảng 3.21. Kết quả xét nghiệm tế bào............................................................52
Bảng 3.22. Kết quả mô bệnh học các nhóm hạch cổ......................................53
Bảng 3.23. Số lượng các nhóm hạch cổ di căn...............................................53
Bảng 3.24. Phân bố các nhóm hạch cổ di căn................................................54
Bảng 3.25. Đối chiếu mối liên quan giữa di căn hạch với kích thước hạch cổ.....55
Bảng 3.26. Phân loại TNM của nhóm nghiên cứu..........................................55
Bảng 3.27. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAFV600E với giới tính. 56

Bảng 3.28. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAF V600E với yếu tố
tuổi bệnh nhân...........................................................................57
Bảng 3.29. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAFV600E với yếu tố
tiền sử gia đình..........................................................................57
Bảng 3.30. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAFV600E với một số
đặc điểm khối u trên siêu âm....................................................58
Bảng 3.31. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAF V600E với kích
thước khối u..............................................................................59
Bảng 3.32. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAF V600E với di căn
hạch...........................................................................................59
Bảng 3.33. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAF V600E và sự phân
bố ung thư trên các thùy giáp....................................................60
Bảng 3.34. Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến Gene BRAF V600E và tình
trạng tái phát ung thư................................................................60


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Hình ảnh giải phẫu của tuyến giáp ..................................................3
Hình 1.2. Giải phẫu hạch vùng cổ.....................................................................5
Hình 1.3. Phân chia vùng hạch cổ theo Green và cộng sự................................6
Hình 1.4: Các giai đoạn của chu trình tế bào..................................................21
Hình 1.5: Con đường truyền tín hiệu MAPK..................................................22
Hình 1.6: Các vùng cấu trúc trên protein BRAF.............................................23
Hình 1.7: Protein BRAF ở trạng thái bất hoạt.................................................24


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tuyến giáp là ung thư nội tiết phổ biến nhất và có tỉ lệ mắc
tăng nhanh ở nhiều nơi trên thế giới [1]. Ước tính có khoảng 122.803 ca
ung thư tuyến giáp xảy ra trên thế giới vào năm 2000, trong đó có khoảng
8.570 ca tử vong [2]. Tại mỹ, theo số liệu của viện Ung thư Quốc gia,
năm 2013 có 60.220 ca ung thư tuyến giáp được chẩn đoán và 1850 trường
hợp tử vong do căn bệnh này. Tại Việt Nam theo thống kê cho thấy ỷ lệ mắc
UTTG chiếm tỷ lệ 1,9/100000 dân ở Hà Nội, và ở TP Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc ở
nữ là 2,6/100000 dân và ở nam là 1,5/100000 dân [3].
UTTG có nhiều loại mô bệnh học khác nhau, chúng xuất phát từ tế bào
nang, cận nang và tổ chức liên kết, tế bào miễn dịch. Hiện nay mô bệnh học gồm
4 loại chính được sử dụng trong thực hành lâm sàng và nghiên cứu là ung thư
biểu mô tuyến giáp thể nhú (PTC), ung thư thể nang, ung thư thể tủy và ung thư
không biệt hóa. Trong đó ung thư thể biệt hóa là ung thư thể nhú và ung thư thể
nang có tiên lượng tốt do đáp ứng rất tốt với điều trị I131. Đặc biệt, PTC là thường
gặp nhất với tỷ lệ 80% và có xu hướng phát triển chậm.
Điều trị PTC thường phối hợp nhiều phương pháp như phẫu thuật,
điều trị bằng I 131, điều trị hormon đem lại kết quả rất tốt và là lựa chon
đầu tiên cho liệu trình điều trị trên những bệnh nhân này. Tuy nhiên, PTC
cũng có tỷ lệ tái phát đáng kể, khoảng 10% sau 10 năm, 30% sau 30 năm
và 35% sau 40 năm theo dõi sau điều trị ban đầu. Trong số những bệnh
nhân tái phát cục bộ, 74% tái phát ở hạch lympho cổ, 20% ở tuyến
giáp.6% ở khí quản hoặc cơ và 7% chết do ung thư [2]. Và có một tỷ lệ
nhỏ trong những bệnh nhân UTTG thể biệt hóa tái phát, di căn không đáp
ứng với I131. Do vậy, việc điều trị trở nên khó khăn.


2

Khi phân tích số liệu trên lượng mẫu lớn từ nhiều bài báo thống kê trước
đó trên 1118 ca PTC, Tufano R.P et al đã cho thấy tỉ lệ tái phát khối u ở bệnh
nhân mang đột biến BRAFV600E là 24.9% và bệnh nhân không mang đột biến là
12.6% [4]. Trong khi nghiên cứu của Xing et al trên 1849 bệnh nhân ở 7 quốc
gia từ năm 1978 đến năm 2011 đã chỉ ra đột biến BRAFV600E làm gia tăng tỷ lệ
tử vong ở bệnh nhân PTC, 5.3% ở bệnh nhân PTC mang đột biến so với 1.1%
ở bệnh nhân PTC không mang đột biến, trong đó 80.4% số ca PTC tử vong là
bệnh nhân mang đột biến [5]. Bên cạnh đó, nghiên cứu của Xing et al còn chỉ
ra mối tương quan giữa BRAFV600E trong bệnh nhân PTC sơ cấp với sự kháng
thuốc - mất khả năng hấp thụ iốt phóng xạ trong khối u tái phát dẫn đến thất
bại trong điều trị và tăng tỉ lệ tử vong [6]. Đến thời điểm hiện tại, chúng ta
chỉ mới phát hiện cơ chế chủ yếu của hiện tượng kháng I 131 là do đột biến gen
BRAFV600E này.
Tại Việt Nam, hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về đột biến gen
BRAFV600E trong tiên lượng nguy cơ kháng I131 ở bệnh nhân PTC, cũng như
giúp phân tầng nguy cơ và quản lý bệnh nhằm giảm thiểu nguy cơ tái phát và
tỷ lệ tử vong. Vì vậy, nghiên cứu này tiến hành với hai mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E bằng phương pháp phiên mã
ngược đặc hiệu alen MuS - RT.
2. Phân tích mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với một số đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về ung thư tuyến giáp
1.1.1. Sơ lược về giải phẫu, sinh lý tuyến giáp
1.1.1.1. Giải phẫu tuyến giáp

a) Hình thể ngoài
Tuyến giáp ôm quanh gần hết khí quản, nằm ở giữa phía trước dưới
của cổ. Gồm hai thùy bên nối với nhau bởi eo giáp.

Hình 1.1: Hình ảnh giải phẫu của tuyến giáp [7]
- Thùy bên: Hình tháp tam giác, có ba mặt. Mặt trước ngoài liên quan
với cân cơ vùng dưới móng. Mặt sau liên quan với mạch, thần kinh và
tuyến cận giáp. Mặt trong liên quan với khí quản, thực quản (ở phía sau),
với dây thần kinh quạt quặt ngược mà chủ yếu là dây quặt ngược trái. Do
những liên quan này khi bị chèn ép do khối u sẽ gây khó thở, khàn tiếng,
nuốt vướng.


4

- Eo giáp: Dính vào vòng sụn khí quản 2-3 nên nó di chuyển theo
thanh khí quản ta nuốt. Đây là một đặc điểm giúp ta phân biệt khối u của
tuyến giáp với các khối u khác ở cổ.
b) Mạch máu
- Động mạch: Tuyến giáp được cấp máu bởi động mạch giáp trên và
động mạch giáp dưới.
+ Động mạch giáp trên: Tách từ động mạch cảnh ngoài, đến cực trên
của mỗi thuỳ giáp chia 3 nhánh vào mặt trước ngoài, mặt trong, mặt sau.
Động mạch giáp trên cấp máu chủ yếu cho tuyến giáp.
+ Động mạch giáp dưới: Tách từ động mạch dưới đòn tới thùy giáp
chia ra các nhánh cho phần dưới của tuyến giáp và tuyến cận giáp.
- Tĩnh mạch: Các tĩnh mạch của tuyến giáp tạo nên một đám rối ở
mặt trước ngoài mỗi thùy (giữa vỏ và bao giáp). Từ đây xuất phát các tĩnh
mạch giáp trên và tĩnh mạch giáp giữa đổ vào tĩnh mạch cảnh trong.
Trong quá trình phẫu thuật tuyến giáp việc khống chế mạch máu chủ

động sẽ hạn mất máu đến mức tối đa.
c) Thần kinh
Dây thần kinh X: Ở vùng cổ trước, dây X đi sau động mạch và tĩnh mạch
cảnh bao gồm các nhánh bên:
- Dây thanh quản trên: Chạy vòng quanh, sau đó bắt chéo mặt trong của
động mạch cảnh trong tới bờ trên xương móng chia làm 2 nhánh trong và ngoài :
+ Nhánh trong: chạy ngang vào màng giáp-móng và tận hết ở thanh quản
+ Nhánh ngoài: Là nhánh dưới của dây thanh quản trên, nếu bị tổn
thương dẫn đến khó nói do mất sự điều chỉnh âm thanh [8].
- Dây thanh quản dưới phải: Sinh ra từ dây X ở chỗ bắt chéo với phần
đầu tiên của động mạch dưới đòn. Chạy quặt ngược lên ở trong mặt bên của
khí quản, trước thực quản, đi sau dây chằng bên Berry, vào trong thanh quản


5

ở bờ dưới bó nhẫn- hầu của cơ căng màn hầu dưới. Dây quặt ngược thường
phân chia ở chỗ bắt chéo với nhánh của động mạch giáp dưới. Chỉ có nhánh
vào thanh quản mới là nhánh vận động.
- Dây thanh quản dưới trái: Tách ra từ dây X ở bờ dưới quai động mạch chủ.
Phẫu thuật tuyến giáp cần phải tránh làm tổn thương dây thần kinh thanh
quản quặt ngược, vì tổn thương thần kinh sẽ làm liệt dây thanh, bệnh nhân có thể
khàn tiếng hoặc mất tiếng.
d) Hạch bạch huyết vùng cổ [9]
Trong cơ thể có khoảng 500 hạch trong đó vùng đầu cổ có 200 hạch, các
hạch ở cổ được chia làm 7 vùng từ I - VII.

Hình 1.2. Giải phẫu hạch vùng cổ [7]
Vùng I: Hạch dưới cằm và dưới hàm
Vùng II: Hạch cảnh trên

Vùng III: Hạch cảnh giữa
Vùng IV: Hạch cảnh dưới
Vùng V: Hạch thượng đòn và tam giác sau
Vùng VI: Hạch khoang trung tâm gồm: Hạch trước thanh quản, hạch
trước khí quản, hạch cạnh khí quản.


6

Vùng VII: Hạch trung thất trên.

Hình 1.3. Phân chia vùng hạch cổ theo Green và cộng sự [9]
Tuyến giáp chứa mạng bạch huyết dày đặc nối với nhau ở vùng eo, rời
tuyến giáp đi theo các mạch máu lớn của tuyến.
Mạch bạch huyết ở phía trên theo động mạch giáp trên, mạch bạch huyết
phía dưới theo động mạch giáp dưới và tĩnh mạch giáp giữa. Dòng Lympho
ban đầu có xu hướng đi vào hạch nhóm VI cùng bên. Ở cực trên thùy tháp và
eo tuyến, hạch bạch huyết dẫn lưu lên phía trên, đi vào hạch nhóm II và nhóm
III, hệ bạch huyết ở cực dưới ban đầu dẫn lưu vào hạch nhóm VI sau đó vào
nhóm IV và nhóm VII.
Di căn hạch Lympho thường xẩy ra theo thứ tự : ban đầu đi tới hạch nhóm
VI cùng bên sau đó di chuyển lên hạch cổ bên cùng bên rồi đi đến những hạch cổ
bên ở bên đối diện.Tuy nhiên vẫn xẩy ra di căn kiểu nhảy cách.
Những hạch nhóm VI cùng bên thường gặp nhất đối với UTTG thể nhú.
Những hạch Lympho nhóm VI cùng bên di căn tới 69% trong số những bệnh
nhân di căn hạch.


7

- Hạch cổ bên, bên đối diện có 10-20% hạch di căn.
- Hạch cổ bên cùng bên (II - III - IV – V) gặp 37,54% số bệnh nhân di
căn hạch.
- Giữa đám rối bạch huyết trong niêm mạc khí quản và của tuyến giáp có
sự thông thương trực tiếp với nhau. Điều này giải thích những trường hợp
UTTG có di căn sớm vào hạch trước khí quản (tương ứng với eo giáp).
- Động mạch cảnh chung là mốc để phân biệt khoang bạch huyết trung
tâm với khoang bên và đó là những khoang thường được tiến hành nạo vét
hạch trong UTTG.
Trong quá trình phẫu thuật UTTG cần phải lấy triệt để các nhóm hạch có
nguy cơ cao ung thư di căn, đặc biệt nhóm hạch cổ VI cùng bên.
1.1.1.2. Sinh lý tuyến giáp
Tế bào nang tuyến bài tiết hai hormon: Thyroxin (Tetraiodothyronin -T4)
và Triiodothyronine (T3), hai hormon này có nhiều chức năng quan trọng đối
với đời sống con người. Nó làm cơ thể phát triển thông qua việc làm sụn
liên hợp chuyển thành xương, thúc đẩy sự trưởng thành, phát triển não
trong thời kì bào thai và trong những năm đầu sau khi sinh. Làm cơ quan
sinh dục phát triển (khi cơ thể còn non), cơ quan sinh dục hoạt động (khi
cơ thể trưởng thành). Thyroxin tham gia vào quá trình chuyển hóa vật
chất của cơ thể, điều hòa thần kinh giao cảm, phó giao cảm, điều hòa thân
nhiệt và có ảnh hưởng tới nhịp đập của tim.
Điều hòa bài tiết hormon tuyến giáp bởi nồng độ TSH của tuyến yên.
TSH kích thích tuyến giáp bài tiết T3 ,T4, do vậy nếu TSH tăng thì T3,T4 sẽ
bài tiết nhiều.
Ngoài ra, các tế bào cận nang tiết ra Calcitonin là hormon tham gia trong
chuyển hóa canxi [10]


8

1.1.2. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ
Đa số các trường hợp UTTG không tìm được nguyên nhân bệnh sinh,
tuy nhiên người ta thấy có một số yếu tố nguy cơ liên quan tới bệnh bao gồm:
- Bệnh nhân có tiền sử xạ trị vùng cổ hoặc tiền sử tiếp xúc, chiếu tia X
hay các tia liên quan tới máy chụp CT
- Chế độ ăn thiếu Iodin làm tăng nguy cơ mắc các bướu giáp đơn thuần
cũng như ung thư tuyến giáp thể nang.
- Tiền sử mắc các bệnh tuyến giáp mạn tính như viêm tuyến giáp mạn
tính Hashimoto hoặc viêm tuyến giáp bán cấp De Quervain…có nguy cơ cao
mắc ung thư tuyến giáp.
- Trong ung thư tuyến giáp thể tủy, có liên quan chặt chẽ với tính chất gia
đình và di truyền. Thường những bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể tủy
thường nằm trong bệnh cảnh đa u nội tiết MEN 2, trong đó có 2 dưới nhóm
MEN 2a và MEN 2b.
+ MEN 2a bao gồm: ung thư tuyến giáp thể tủy, u tế bào ưa chrom tiết
Adrenalin tại tuyến thượng thận và u tuyến cận giáp.
+ MEN 2b bao gồm: ung thư tuyến giáp thể tủy, u tế bào ưa chrom và u
xơ thần kinh hay gặp ở niêm mạc và đường tiêu hóa, đặc biệt là ở lưỡi.
- Yếu tố di truyền và nguồn gốc gen:
+ Hiện nay người ta đã biết đến một số đột biến gen sinh ung thư tuyến
giáp, tuy nhiên vai trò chắc chắn của chúng còn chưa được chứng minh. Đột
biến gen RET nằm trên NST số 10, gen BRAF và gen PTC có thể sinh ung
thư tuyến giáp thể nhú và thể tủy, gen RAS có thể sinh ung thư tuyến giáp thể
nang. Phần lớn các đột biến này chủ yếu xảy ra trên các đoạn ADN kiểm soát
sự sao chép và nhân đôi tế bào.
+ Ngoài ra còn có một số yếu tố nguy cơ cao khác liên quan tới gen sinh
ung thư như đột biến gen APC gây bệnh đa polip có tính chất gia đình, đột


9

biến gen PTEN gây bệnh ung thư đường niệu và ung thư vú, đột biến gen
PRKAR1A gây rối loạn chức năng các tuyến nội tiết lành tính.
Ngoài ra một số tác giả Việt Nam ghi nhận 1 số yếu tố nguy cơ khác như
người sống ở vùng biển, nơi có chế độ ăn giàu iod hoặc người có tiền sử
Basedow khi có u đặc tuyến giáp thì dễ nghi ngờ ung thư tuyến giáp [11]
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng
Ung thư tuyến giáp thường tiến triển âm thầm. Phần lớn là thể nhú và ít
có biểu hiện lâm sàng.
* Triệu chứng cơ năng
- Trong giai đoạn đầu, triệu chứng cơ năng thường nghèo nàn, ít có giá
trị. Đa số bệnh nhân đến khám vì xuất hiện khối u giáp, điều quan trọng cần
ghi nhận hoàn cảnh, thời gian phát hiện, sự thay đổi mật độ và thể tích u.
+ U lớn nhanh gợi ý ung thư (đặc biệt u gần đáy tuyến) nhưng lưu ý
những u tuyến và nang cũng có thể to nhanh.
+ Trường hợp xuất huyết trong u thường gây đau cấp tính và to nhanh.
+ Ở thể giả viêm của UTTG, tuyến giáp to toàn bộ, đau, sốt [2].
- Giai đoạn muộn hoặc khối u lớn xâm lẫn thường có biểu hiện nuốt
vướng, khó thở, khàn tiếng. Hoặc ung thư thể không biệt hóa phát triển
nhanh, u to dính với mô xung quanh, xâm lẫn khí quản gây nghẹt thở.
* Triệu chứng thực thể
- U có thể biểu hiện một hay nhiều nhân với đặc điểm u cứng, bờ rõ, bề
mặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt.
- U có thể ở một thùy, eo hoặc cả hai thùy.
- Khi u lớn thường có biểu hiện: khối u cứng, cố định, đỏ da, sùi loét
hoặc chảy máu.
- Hạch cổ: đa số hạch cùng bên (Có thể hạch cổ đối bên hoặc hai bên)
Hạch dãy cảnh, thượng đòn, dưới hàm, dưới cằm, hạch gai. Với đặc
điểm hạch rắn, di động, không đau.

10

- Một số trường hợp có hạch trước khi tìm thấy u nguyên phát. Ở người
trẻ, hạch cổ xuất hiện gợi ý UTTG ngay cả khi không sờ thấy u tuyến giáp,
nhưng thực ra UTTG đã có thể có nhiều năm.
- Một số bệnh nhân đến vì một di căn xa phổi, não, xương, gan… qua
thăm khám mới phát hiện được u giáp [12].
1.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng
* Tế bào học
Đây là xét nghiệm có giá trị cao, cho kết quả nhanh và tương đối an toàn
nhằm xác định chắc chắn thể loại tổn thương và có thái độ xử lý chắc
chắn.Thường áp dụng kỹ thuật chọc hút bằng kim nhỏ tại u hoặc tại hạch. Kỹ
thuật này triển khai từ năm 1958 và lợi ích đã được nhấn mạnh bởi nhiều tác
giả. Thông thường tế bào học tại u có giá trị cao đối với ung thư tuyến giáp
thể nhú, và độ nhậy không cao trong ung thư tuyến giáp thể nang [13]
* Siêu âm tuyến giáp:
Đây là kỹ thuật chẩn đoán có giá trị cao, cho phép xác định vị trí, kích
thước, số lượng, hình thái và sự xâm lấn khối u tuyến giáp và hạch cổ. Trên
hình ảnh siêu âm khối ung thư tuyến giáp thường có các dấu hiệu hình ảnh
nhân đặc giảm âm, ranh giới không rõ, có tăng sinh mạch mạnh, có thể có vôi
hóa trong khối.
Hiện nay việc sử dụng TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data
System) đánh giá các khối u tuyến giáp khá phổ biến, đây là hệ thống phân
loại đã được đề xuất bởi Horvath et al, với một đề nghị sửa đổi từ Jin Kwak
et al (2011). Hệ thống này được chia làm 6 loại từ Tirads I – Tirads VI
- TIRADS 1: tuyến giáp bình thường
- TIRADS 2: tổn thương lành tính
- TIRADS 3: có thể tổn thương lành tính
- TIRADS 4: tổn thương đáng ngờ (4a, 4b, 4c với sự gia tăng nguy cơ ác tính)

11

- TIRADS 5: có thể tổn thương ác tính (nguy cơ hơn 80% bệnh ác tính)
- TIRADS 6: bệnh ác tính đã được chứng minh làm sinh thiết
* Chụp X – Quang, cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ
- Chụp tư thế cổ thẳng – nghiêng thông thường xem khối u có chèn ép
vào khí quản, thực quản có bị đẩy hoặc xâm lẫn không.
- Chụp X – quang phổi, xương tìm tổn thương thứ phát [14].
- Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ: Có thể đánh giá chính xác hơn
vị trí của u nguyên phát cũng như mức độ xâm lấn của u cho phép định hướng
chẩn đoán u lành hay ác và đánh giá hạch cổ tốt hơn so với siêu âm [14].
* Xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân và PET-CT với FDG 18
- Chụp xạ hình tuyến giáp: thường sử dụng I131, I - 123 hoặc Tc99m
petechnetate (Tc99mO4). Xạ hình cho thấy hình ảnh, chức năng của tuyến
giáp và nhân giáp. Phần lớn UTTG không bắt xạ và biểu hiện bằng hình ảnh
nhân lạnh, có nhiều khả năng ác tính hơn nhân nóng. Tỷ lệ ác tính trên các
nhân lạnh là 5-15%.Tuy nhiên, nhân lạnh trên xạ hình cũng có thể là u lành, nang
tuyến. Vì vậy, chụp xạ hình ít có giá trị xác định bản chất u nhưng có thể bỏ sót
những khối u có kích thước nhỏ hơn 1cm do độ phân giải hạn chế [14].
- Xạ hình toàn thân: rất có ích trong việc phát hiện di căn xa nhưng chỉ
có giá trị khi đã cắt giáp toàn phần.
- PET-CT với FDG 18: hoạt chất phóng xạ hay được dùng trong PET CT
là FDG 18. Trong PET CT với FDG 18 tại mô ung thư tuyến giáp thường biểu
hiện với nồng độ hoạt chất phóng xạ (SUV) cao hơn bình thường đặc biệt là
với những tổn thương di căn xa. Hai phương pháp này thường được sử dụng
trong theo dõi sau điều trị nhằm phát hiện tái phát, di căn. Đặc biệt là khi các
tổn thương tái phát nhỏ, thậm chí không phát hiện trên lâm sàng, siêu âm và
CT scan [13].

* Chẩn đoán sinh học


12

Định lượng Calcitonin, CEA trong máu đối với bệnh nhân ung thư thể tủy
để biết bệnh còn sót lại, tái phát hay di căn khi chưa có biểu hiện lâm sàng và
dùng xét nghiệm này để tầm soát những thành viên trong gia đình. Định lượng
Thyroglobulin trong máu thường không phân biệt được u lành hay u ác tính [13].
* Sinh thiết
- Sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học (MBH) trước mổ: Đây là phương
pháp cho phép có chẩn đoán xác định trước mổ và được tiến hành dưới sự
hướng dẫn của siêu âm, nhưng chưa được tiến hành rộng rãi bởi nguy cơ
chảy máu.
- Sinh thiết chẩn đoán giải phẫu bệnh tức thì trong mổ (áp tế bào, cắt
lạnh): rất phổ biến và gần như trở thành thường quy có giá trị cao trong việc
quyết định phương pháp phẫu thuật.
Đây là phương pháp giúp phẫu thuật viên quyết định cách thức phẫu
thuật. Theo Mc Henry và cộng sự cho thấy sinh thiết tức thì với các khối u
đặc có độ nhậy 93%, độ đặc hiệu 100% và độ chính xác lên tới 97% [15].
Trong khi với tổn thương dạng nang theo nghiên cứu của Mulcahy và cộng sự
cho thấy kết hợp chọc hút kim nhỏ và sinh thiết tức thì bỏ sót tới 30% ung thư
tuyến giáp thể nang [16].
Hình ảnh mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú:
Về vi thể, bao giờ u cũng có cấu trúc nhú. Hình ảnh chiếm ưu thế là các
nhú gồm lưới mô liên kết – mao mạch nâng đỡ, nhân tế bào biểu mô có xu
hướng tự che phủ, nhạt màu, gọi là “nhân thủy tinh mờ”. Bào tương sáng hay
ưa acid. Hầu như bao giờ cũng gặp cấu trúc túi tuyến, đôi khi còn chiếm ưu
thế. Những vật thể calci, hình cầu (u thể cát, cầu calci đá nhỏ) hay gặp trong
ung thư biểu mô nhú song rất hiếm gặp ở các tổn thương khác. Tính chất đặc

trưng nữa là xu hướng lan tràn theo đường bạch huyết. Ung thư biểu mô
tuyến giáp có 1 biến thể cấu trúc là ung thư biểu mô nhú xơ cứng không vỏ