SO SÁNH HIỆU QUẢ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG BẰNG PHÁC đồ NGẮN và PHÁC đồ dài TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

HONG TH MINH DNG

SO SáNH HIệU QUả
KíCH THíCH BUồNG TRứNG BằNG PHáC Đồ
NGắN
Và PHáC Đồ DàI TRONG THụ TINH ốNG
NGHIệM
TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG
LUN VN THC S Y HC


H NI - 2017
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

HONG TH MINH DNG

SO SáNH HIệU QUả
KíCH THíCH BUồNG TRứNG BằNG PHáC Đồ
NGắN
Và PHáC Đồ DàI TRONG THụ TINH ốNG
NGHIệM

TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh: Sn ph khoa
Mó s: 60720131
LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. Lờ Hong


HÀ NỘI - 2017

Lêi C¶m ¥n
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã
nhận được nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp. Với lòng biết
ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:
Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, Bộ môn Phụ Sản – Trường Đại Học Y
Hà Nội.
Ban giám đốc bệnh viện, tập thể cán bộ nhân viên trong Trung tâm hỗ trợ
sinh sản Quốc gia- Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới:
PGS.TS. Lê Hoàng, người thầy kính yêu đã dìu dắt, giúp đỡ, hướng dẫn
tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ trong hội đồng khoa học thông qua đề
cương, hội đồng khoa học bảo vệ luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho
tôi trong quá trình nghiên cứu, hoàn chỉnh luận văn tốt nghiệp thạc sỹ y khoa.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè, quý
đồng nghiệp đã động viên, chia sẻ với tôi trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2017

Hoàng Thị Minh Dương


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Hoàng Thị Minh Dương, học viên lớp Cao học khóa XXIV,
Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Lê Hoàng
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2017

Người viết cam đoan

Hoàng Thị Minh Dương

DANH MỤC VIẾT TẮT
AFC

: Antral Follicle Count

BMI

: Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

E2

: Estradiol

FSH

: Follicle stimulating hormone

GnRH

: Gonadotropin releasing hormone

GnRH,a

: Gonadotropin releasing hormone agonist

GnRH,ant

: Gonadotropin releasing hormone antagonist

hCG

: Human chorionic gonadotropin

ICSI

: Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn
(Intra cytoplasmic sperm injection)

IUI

: Bơm tinh trùng vào buồng tử cung
(Intra uterine insemination)

LH

: Luteinizing hormone

LNMTC

: Lạc nội mạc tử cung

NC

: Nghiên cứu

RLPN

: Rối loạn phóng noãn

WHO

: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. SINH LÝ NỘI TIẾT SINH SẢN NỮ VÀ VAI TRÒ CỦA TRỤC
DƯỚI ĐỒI- TUYẾN YÊN- BUỒNG TRỨNG..................................3
1.1.1. Nội tiết vùng dưới đồi.................................................................3
1.1.2. Nội tiết tuyến yên........................................................................3
1.1.3. Nội tiết buồng trứng....................................................................4
1.1.4. Sự phát triển của nang noãn........................................................5
1.1.5. Sự phóng noãn.............................................................................6
1.1.6. Sinh lý thụ tinh............................................................................7
1.2. TUỔI VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN....................................................8
1.3. KHÁI NIỆM VÔ SINH VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY 10
1.3.1. Định nghĩa vô sinh....................................................................10
1.3.2. Các nguyên nhân gây vô sinh....................................................10
1.3.3. Các phương pháp điều trị vô sinh..............................................11
1.3.4. Các chỉ định hỗ trợ sinh sản......................................................11
1.4. CƠ SỞ KHOA HỌC CỦA KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG...........13
1.4.1. Nguyên lý của kích thích buồng trứng......................................13
1.4.2. Vai trò của Gonadotropins trong kích thích buồng trứng..........14
1.4.3. Một số khái niệm về giá trị ngưỡng và trần của LH và FSH....14
1.4.4. Theo dõi sự phát triển của nang noãn trong kích thích buồng
trứng............................................................................................15
1.5. MỘT SỐ PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ
TINH ỐNG NGHIỆM.......................................................................16
1.5.1. Phác đồ kết hợp Clomiphen citrate kết hợp Gonadotropin.......16

1.5.2. Phác đồ Gonadotropin đơn thuần..............................................16
1.5.3. Phác đồ dùng chất đồng vận GnRH và Gonadotropin..............17


1.5.4. Phác đồ antagonist.....................................................................19
1.6. ĐÁP ỨNG BẤT THƯỜNG CỦA BUỒNG TRỨNG........................20
1.6.1. Đáp ứng kém buồng trứng........................................................20
1.6.2. Hiện tượng quá kích buồng trứng.............................................20
1.6.3. Hoàng thể hóa sớm....................................................................21
1.7. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRƯỚC ĐÂY VỀ PHÁC ĐỒ NGẮN VÀ
PHÁC ĐỒ DÀI.................................................................................21
1.7.1 Tại Việt Nam..............................................................................21
1.7.2. Trên thế giới..............................................................................22
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........23
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU............................................................23
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn..................................................................23
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ....................................................................23
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................23
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...................................................................23
2.2.2. Cỡ mẫu trong nghiên cứu..........................................................24
2.2.3. Các biến số nghiên cứu.............................................................24
2.2.4. Phương pháp lựa chọn đối tượng nghiên cứu...........................25
2.2.5. Phân tích số liệu........................................................................26
2.2.6. Một số tiêu chuẩn để có liên quan trong nghiên cứu................26
2.2.7. Đạo đức trong nghiên cứu.........................................................28
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................29
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...............29
3.1.1. Đặc điểm về tuổi.......................................................................29
3.1.2. Đặc điểm về chỉ sối khối cơ thể................................................30
3.1.3. Đặc điểm về phân loại vô sinh..................................................30

3.1.4. Thời gian vô sinh.......................................................................31
3.1.5. Nguyên nhân vô sinh.................................................................31
3.1.6. Nồng độ nội tiết cơ bản ngày 2 chu kỳ và dự trữ buồng trứng. 32


3.2. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ HAI PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
...........................................................................................................33
3.2.1. Kết quả kích thích buồng trứng.................................................33
3.2.2. Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm...........................................36
3.2.3. Một số yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai..................................40
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.............................................................................47
4.1. BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN
CỨU..................................................................................................47
4.1.1. Tuổi vợ......................................................................................47
4.1.2. BMI...........................................................................................48
4.1.3. Phân loại vô sinh.......................................................................49
4.1.4. Thời gian vô sinh.......................................................................50
4.1.5. Nguyên nhân vô sinh.................................................................51
4.1.6. Nồng độ nội tiết tố ngày 2 chu kỳ và đặc điểm dự trữ buồng
trứng............................................................................................52
4.2. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ HAI PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG 55
4.2.1. Kết quả kích thích buồng trứng.................................................55
4.2.2. Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm...........................................59
4.3. MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỶ LỆ CÓ THAI.................64
4.3.1. Tuổi, thời gian vô sinh và liên quan với tỷ lệ có thai................64
4.3.2. BMI liên quan đến tỉ lệ có thai..................................................65
4.3.3. Độ dày niêm mạc tử cung liên quan đến tỉ lệ có thai................66
4.3.4. Chất lượng phôi chuyển và điểm chuyển phôi liên quan đến tỉ lệ có
thai...............................................................................................67
KẾT LUẬN....................................................................................................70

KIẾN NGHỊ...................................................................................................72
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.

Đặc điểm về tuổi........................................................................29

Bảng 3.2.

Chỉ số khối cơ thể......................................................................30

Bảng 3.3.

Phân loại vô sinh........................................................................30

Bảng 3.4.

Phân nhóm thời gian vô sinh......................................................31

Bảng 3.5.

Phân loại nguyên nhân vô sinh...................................................31

Bảng 3.6.

Nồng độ nội tiết cơ bản và đặc điểm dự trữ buồng trứng............32

Bảng 3.7.

Đặc điểm sử dụng FSH hai phác đồ............................................33

Bảng 3.8.

Nồng độ E2 trung bình ngày 7 và ngày gây trưởng thành noãn..34

Bảng 3.9:

Số nang noãn có kích thước trên 14mm......................................34

Bảng 3.10.

Đặc điểm độ dày niêm mạc tử cung...........................................35

Bảng 3.11.

Số noãn thu được và tỷ lệ noãn trưởng thành..............................36

Bảng 3.12.

Số noãn thụ tinh trung bình và tỉ lệ thụ tinh của 2 nhóm.............36

Bảng 3.13.

Số phôi thu được và chất lượng phôi của 2 nhóm.......................37

Bảng 3.14.

Tỷ lệ chuyển phôi tươi và đông phôi toàn bộ..............................38

Bảng 3.15.

Chất lượng phôi chuyển.............................................................38

Bảng 3.16:

Tuổi và liên quan với tỷ lệ có thai ở phác đồ dài.........................40

Bảng 3.17:

Tuổi và liên quan với tỷ lệ có thai ở phác đồ ngắn......................40

Bảng 3.18:

BMI và liên quan tỉ lệ có thai ở phác đồ dài................................41

Bảng 3.19:

BMI và liên quan tỉ lệ có thai ở phác đồ ngắn.............................41

Bảng 3.20.

Độ dày niêm mạc tử cung liên quan với tỷ lệ có thai ở phác đồ
dài..............................................................................................43

Bảng 3.21.

Độ dày niêm mạc tử cung liên quan với tỷ lệ có thai ở phác đồ

ngắn...........................................................................................44

Bảng 3.22.

Chất lượng phôi chuyển liên quan đến tỉ lệ có thai ở phác đồ dài45

Bảng 3.23:

Chất lượng phôi chuyển liên quan đến tỉ lệ có thai ở phác đồ ngắn.45

Bảng 3.24:

Điểm chuyển phôi liên quan với tỉ lệ có thai ở phác đồ dài.........46

Bảng 3.25:

Điểm chuyển phôi liên quan với tỉ lệ có thai ở phác đồ ngắn......46



DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ có thai ở hai nhóm hai nhóm phác đồ..............................39
Biểu đồ 3.2. Thời gian vô sinh liên quan với tỷ lệ có thai.............................42


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vô sinh vẫn là vấn đề đáng lo ngại có thể ảnh hưởng trực tiếp đến hạnh

phúc của mỗi gia đình. Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới hiện nay tỉ lệ
vô sinh khoảng 9%. Số cặp vợ chồng vô sinh có xu hướng gia tăng và cũng
được trẻ hóa. Tại Việt Nam, theo Nguyễn Viết Tiến (2009), tỉ lệ vô sinh chiếm
7,7% và có tới 50% là người trẻ dưới 30 tuổi [1].
Nếu như thụ tinh trong ống nghiệm đang là một phương pháp điều trị
tiến bộ nhất trong kĩ thuật hỗ trợ sinh sản hiện nay. Thì kích thích buồng trứng
là khâu quan trọng ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả thành công của thụ tinh
trong ống nghiệm, với mục đích gia tăng số lượng nang noãn nhỏ phát triển
đến giai đoạn trưởng thành, vượt qua được sự chọn lọc và vượt trội của các
nang noãn, tạo ra nhiều nang noãn trưởng thành hơn. Có rất nhiều phác đồ
kích thích buồng trứng, mỗi phác đồ lại có ưu nhược điểm riêng. Hiện nay có
3 phác đồ thường dùng ở các trung tâm là: phác đồ ngắn, phác đồ dài, phác đồ
ngắn Antagonist. Khi phác đồ Antagonist được sử dụng thường xuyên hơn thì
tỉ lệ dùng phác đồ dài và phác đồ ngắn trong kích thích buồng trứng đã giảm
xuống. Tuy nhiên phác đồ ngắn, phác đồ dài vẫn được coi là phác đồ chuẩn
trong kích thích buồng trứng và được áp dụng trong một số trường hợp cụ thể,
sử dụng chất đồng vận GnRH trong kích thích buồng trứng để ức chế tuyến
yên ngăn cản đỉnh LH nhằm tránh hiện tượng phóng noãn sớm. GnRH đồng
vận kết hợp với Gonadotropin chủ yếu được dùng trong phác đồ ngắn và phác
đồ dài với thời gian sử dụng khác nhau. Theo nghiên cứu của Loutradis D
(2005) thì tỉ lệ có thai trên số phôi chuyển ở phác đồ dài cao hơn phác đồ
ngắn. Theo Ho CH (2008) nhóm được dùng phác đồ ngắn cho tỉ lệ có thai cao
hơn phác đồ dài. Gần đây, nghiên cứu của Phạm Như Thảo (2011) phác đồ dài
có số noãn trưởng thành và số phôi nhiều hơn phác đồ ngắn. Tuy nhiên với


2

bệnh nhân lớn tuổi, trữ lượng buồng trứng và LH thấp dùng phác đồ ngắn sẽ
cho hiệu quả tốt hơn. Có nhiều nghiên cứu khi sử dụng phác đồ ngắn ở phụ

nữ trẻ, tuổi dưới 35 vẫn cho kết quả khả quan. Tổng quan của thư viện
Cochrane (2015) cũng cho thấy độ tuổi sử dụng phác đồ ngắn hiện trẻ hơn.
Tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương, giai đoạn 2015-2016, phác đồ dài
và phác đồ ngắn vẫn còn sử dụng với tỷ lệ cao. Mặc dù phác đồ ngắn thường
dùng cho những phụ nữ cao tuổi, dự trữ buồng trứng kém, có tiền sử đáp ứng
buồng trứng kém. Tuy nhiên, hiện nay tỷ lệ phụ nữ trẻ có dự trữ và đáp ứng
buồng trứng kém ngày càng cao, do đó độ tuổi sử dụng phác đồ ngắn ngày
càng trẻ. Phác đồ dài mặc dù nhược điểm là, chi phí FSH ngoại sinh cao, thời
gian sử dụng dài gây phiền hà cho bệnh nhân, nhưng với những ưu điểm như
hạn chế gần như hoàn toàn hiện tượng phóng noãn và hoàng thể hoá sớm,
giảm tối đa số chu kỳ phải ngừng điều trị do phóng noãn hay hoàng thể hoá
sớm, các nang noãn phát triển đồng đều, thu được nhiều noãn hơn trong một
chu kỳ kích thích buồng trứng, phác đồ dài vẫn còn nguyên giá trị trong
những trường hợp cụ thể. Để có cái nhìn khách quan và cụ thể, đánh giá hiệu
quả của hai phác đồ này trên những bệnh nhân trẻ tuổi, đặc biệt là dưới 35
tuổi. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “So sánh hiệu quả kích
thích buồng trứng bằng phác đồ ngắn và phác đồ dài trong thụ tinh ống
nghiệm tại bệnh viện phụ sản trung ương” với mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ ngắn và phác đồ dài để kích
thích buồng trứng thụ tinh trong ống nghiệm ở phụ nữ dưới 35 tuổi
tại trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia Bệnh viện phụ sản trung ương
trong năm 2015-2016.
2. Mô tả một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả kích thích buồng trứng ở
những trường hợp trên.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. SINH LÝ NỘI TIẾT SINH SẢN NỮ VÀ VAI TRÒ CỦA TRỤC
DƯỚI ĐỒI- TUYẾN YÊN- BUỒNG TRỨNG
1.1.1. Nội tiết vùng dưới đồi
Trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng là trục nội tiết sinh sản giúp
điều hòa kinh nguyệt và hoạt động sinh sản ở phụ nữ. Trục bắt đầu hoạt động
từ lúc đầu dậy thì cho đến tuổi mãn kinh. Sự điều hòa hoạt động của trục chủ
yếu là các hiện tượng chế tiết nội tiết, sự tương tác giữa nội tiết với các
receptor ở tế bào của cơ quan đích với cơ chế điều hòa ngược [2].
Vùng dưới đồi là một cấu trúc thuộc não trung gian, nằm quanh não
thất ba và nằm chính giữa hệ thống viền (Limbic) [3]. Vùng dưới đồi tiết ra
GnRH (Gonadotropin Releasing Hormon) là một decapeptid gồm 10 acid
amin. GnRH được bài tiết từ các tận cùng thần kinh nằm ở vùng lồi giữa, sau
đó đi vào hệ tĩnh mạch cửa và nhanh chóng đi đến thùy trước tuyến yên.
GnRH được phóng thích theo nhịp với lượng rất nhỏ đủ để kích thích tuyến
yên. Chu kì bài tiết 1- 3 giờ một lần và trong vài phút. Cơ chế phóng thích này
có vai trò quan trọng trong đảm bảo hoạt động bình thường và đều đặn của
chu kì phóng noãn [4],[5].
Vai trò của GnRH: kích thích tế bào thùy trước tuyến yên bài tiết FSH và LH
1.1.2. Nội tiết tuyến yên
Tuyến yên là một tuyến nhỏ đường kính khoảng 1cm, nặng từ 0,5- 1g.
tuyến yên nằm trong hố tuyến yên của xương bướm thuộc nền sọ. Tuyến yên
gồm thùy trước và thùy sau [2].
Thùy trước tuyến yên tiết ra FSH và LH, bản chất hóa học là các
glycoprotein.


4

Vai trò của FSH:
- Tăng sinh và biệt hóa tế bào hạt. Kích thích sự phát triển của các nang

noãn thứ cấp.
- Gắn với receptor của tế bào hạt, kích thích tổng hợp estrogen
- Kích thích tạo receptor LH trên tế bào hạt của nang vượt trội và tế bào
hạt tổng hợp inhibin
Vai trò của LH vai trò chính là gây phóng noãn:
Gây vỡ thành nang và phóng noãn vào khoảng 34-38 giờ sau khi xuất
hiện đỉnh.
- Phá vỡ cấu trúc liên kết giữa noãn và tế bào quanh nang noãn.
- Tái khởi động quá trình giảm phân của noãn giúp noãn vượt qua block
thứ nhất của giảm phân I.
- Hoàng thể hóa các tế bào hạt sau khi phóng noãn.
Như vậy LH và FSH phối hợp làm nang noãn phát triển tới chín, gây
phóng noãn, kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thảnh hoàng thể,
kích thích tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết estrogen,
progesterone [3],[4].
1.1.3. Nội tiết buồng trứng
Phụ nữ bình thường có 2 buồng trứng, mỗi buồng trứng nặng 4-8g.
Buồng trứng có 2 chức năng vừa nội tiết vừa ngoại tiết [2]. Chức năng ngoại
tiết là phát triển các nang noãn và phóng noãn để người phụ nữ đảm bảo khả
năng sinh sản và duy trì nòi giống của mình. Chức năng nội tiết là tổng hợp
và bài tiết hormon sinh dục là estrogen và progesterone nhằm tạo nên, phát
triển các đặc tính sinh dục phụ thứ phát và chức năng sinh dục.
Buồng trứng có rất nhiều nang noãn. Số lượng giảm dần theo thời gian.
Ở tuổi thai 20 tuần thì 2 bên buồng trứng có khoảng 6-7 triệu nang noãn
nguyên thủy đến khi các bé gái ra đời thì số lượng các nang còn lại khoảng 1-


5

2 triệu nang. Tất cả các nang noãn đều là noãn sơ cấp đang bị block ở kì trước

của giảm phân I và chứa bộ nhiễm sắc thể 2n kép. Vào tuổi dậy thì, số lượng
các nang chỉ còn 300.000 nang nhưng trong số đó chỉ có khoảng 400- 500
nang có khả năng phóng noãn [4].
1.1.4. Sự phát triển của nang noãn
Những noãn chứa trong các nang noãn là những tế bào sinh dục được
gọi là dòng noãn. Từ đầu dòng noãn đến cuối dòng có: noãn nguyên bào, noãn
bào 1, noãn bào 2 và noãn chín.
- Noãn nguyên bào là tế bào bắt đầu dòng của dòng noãn phát sinh từ tế
bào sinh dục nguyên thủy, sau khi hình thành một số noãn nguyên bào biệt
hóa thành noãn bào 1. Ở buồng trứng của thai 7 tháng đa số noãn nguyên bào
biến mất và đến khi sinh không còn noãn nguyên bào ở buồng trứng. Điều
này khác với quá trình sinh tinh.
- Noãn bào 1 lớn dần và tích dinh dưỡng trong bào tương và được vây
quanh bởi hàng tế bào dẹt (tế bào nang). Những tế bào này tạo túi chứa noãn
gọi là nang noãn nguyên thủy. Noãn bào 1 bắt đầu quá trình giảm phân nhưng
dừng lại ở cuối kì đầu lần phân chia thứ nhất. Quá trình dừng lại tùy từng
noãn bào, ngắn nhất là đến tuổi dậy thì, dài nhất là tới mãn kinh. Từ tuổi dậy
thì đến mãn kinh, hàng tháng thường có 1 noãn bào 1 tham gia tiếp vào quá
trình phân chia thứ nhất của giảm phân tạo ra noãn bào 2 và cực cầu 1.
- Noãn bào 2 phân chia tiếp và dừng lại ở biến kì 2 cho đến khi được
thụ tinh quá trình giảm phân mới hoàn thành. Cực cầu 1 phân chia tiếp tạo 2
cực cầu 2.
- Noãn chín là tế bào lớn nhất trong cơ thể người vì trong bào tương có
chứa nhiều chất dinh dưỡng, các bào quan như không bào chứa nhiều
albumin, lipid, ti thể phong phú, bộ Golgi, lưới nôi bào phát triển mạnh


6

Về cấu tạo, noãn được bao bọc bên ngoài bởi một lớp tế bào vỏ và tế

bào hạt. Cấu trúc nang thô sơ ban đầu là nang noãn nguyên thủy. Trong quá
trình phát triển của nang noãn, tế bào hạt gia tăng số lượng về nhiều lớp và
bắt đầu tích tụ dịch trong nang. Bản chất dịch là estrogen. Nang nguyên thủy
phát triển thành nang sơ cấp rồi đến nang thứ cấp và nang de Graff. Chu kì
của một đoàn hệ nang noãn kể từ lúc được chiêu mộ, trải qua quá trình chọn
lọc phát triển đến khi có nang phóng noãn khoảng 84 ngày (12 tuần) [2],[5].
Thường thì chỉ có 1 nang de Graff trưởng thành và phóng noãn trong 1 chu kì
kinh. Sự chọn lọc và phát triển các nang noãn của buồng trứng phụ thuộc vào
nội tiết, đặc biệt là FSH.
Cấu trúc của nang noãn trưởng thành từ ngoài vào trong bao gồm vỏ
ngoài, tế bào vỏ trong, hệ thống lưới mao mạch, màng đáy, lớp tế bào hạt,
khoang chứa dịch nang, noãn, các lớp tế bào hạt bao quanh noãn [6].
Như vậy, sự phát triển của nang noãn song song với sự trưởng thành
của noãn. Áp dụng mối liên quan giữa kích thước nang và sự trưởng thành
noãn, dưới sự ảnh hưởng chủ yếu của FSH để theo dõi sự phát triển nang
noãn trong kích thích buồng trứng.
1.1.5. Sự phóng noãn
Hiện tượng này xảy ra ở giữa chu kì kinh. Trong giai đoạn này, vai trò
của LH là chủ yếu.
Nang noãn vượt trội tiếp tục tiết ra estradiol với nồng độ ngày càng
tăng cao, đến ngưỡng đỉnh sẽ tạo feedback ngược dương tính lên vùng dưới
đồi- tuyến yên. Cơ chế điều hòa ngược này sẽ kích thích tuyến yên tiết ra LH
với nồng độ rất cao gọi là đỉnh LH.
Thường đỉnh LH xuất hiện sau đỉnh estradiol khoảng 24 giờ và kéo dài
48-50 giờ. Noãn sẽ được phóng thích sau đỉnh LH khoảng 34-38 giờ [2],[7].
Noãn được phóng thích là noãn thứ cấp đã vượt qua block của giảm phân I và


7

đang tạm dừng ở block của giảm phân II. Để noãn có thể trưởng thành và
vượt qua block I đỉnh LH phải kéo dài ít nhất 14- 27 giờ [8].
Đỉnh LH khởi phát chuỗi các hiện tượng dẫn đến sự phóng noãn: kích
thích tế bào hạt và tế bào áo trong tăng bài tiết progesterone và mức tiết
estrogen bắt đầu giảm trước phóng noãn một ngày. Dưới tác dụng của
progesterone các tế bào áo ngoài giải phóng enzyme tiêu protein từ các bọc
lysosome làm thành nang mỏng và yếu hơn. Đồng thời tăng sinh mạch máu ở
thành nang và tăng tiết prostaglandin các mao mạch giãn ra, tăng tính thấm
làm huyết tương thấm vào thành nang. Kết quả là nang căng phồng vỡ ra và
giải phóng noãn ra khỏi nang trứng.
1.1.6. Sinh lý thụ tinh
1.1.6.1. Sự di chuyển của tinh trùng
Sau phóng tinh nhờ sự di động của tinh trùng cùng với sự co bóp cơ tử
cung và vòi tử cung dưới tác dụng của prostaglandin, tinh trùng di chuyển qua
tử cung đến vòi tử cung. Trong mỗi lần giao hợp có khoảng nửa tỉ tinh trùng
nhưng chỉ có khoảng vài nghỉn tinh trùng di chuyển được đến vòi tử cung và
vài trăm tinh trùng tiếp cận được với noãn [9],[10].
1.1.6.2. Sự di chuyển của noãn
Sau khi phóng noãn, noãn chín sẽ được giải phóng cùng với hàng trăm
tế bào hạt tạo thành lớp như hình nan hoa sẽ được đẩy vào vòi tử cung. Sự di
chuyển của noãn phụ thuộc vào sự co bóp cơ trơn và dịch tiết của tế bào lông
rung vòi tử cung. Noãn di chuyển trong vòi tử cung trong khoảng 80 giờ trong
đó 90% thời gian này là ở đoạn bóng vòi tử cung. Và thời gian tồn tại của
noãn là 24- 48 giờ [4],[10].
1.1.5.3. Sự thụ tinh
Thời gian sống có khả năng thụ tinh của noãn người chưa được biết rõ
nhưng ước tính khoảng 12-24 giở. Tuy nhiên noãn chưa trưởng thành được
nuôi cấy trong ống nghiệm có thể thụ tinh sau 36 giờ nuôi trong tủ cấy. Đối

8

với tinh trùng cũng vậy, ước tính thời gian sống có khả năng thụ tinh là 48- 72
giờ, mặc dù sau đó tinh trùng còn khả năng di động nhưng không còn khả
năng thụ tinh. Phần lớn khả năng có thai xảy ra trong vòng 3 ngày trước khi
phóng noãn [10].
Sự thụ tinh tinh thường xảy ra ở 1/3 ngoài vòi tử cung. Để xâm nhập
vào trong noãn tinh trùng phải xuyên qua lớp tế bào hạt bao quanh noãn tiến
tới vỏ ngoài của noãn. Sau đó tinh trùng phải gắn và xuyên qua lớp màng
trong suốt của noãn. Điều này phụ thuộc vào sự di động của tinh trùng,
enzyme proteinase của cực đầu (acrosomal protenase) và sự gắn kết của các
thụ thể ở đầu tinh trùng vào màng trong suốt. Trong quá trình thụ tinh chỉ có
một tinh trùng xâm nhập được vào trong noãn. Có thể lí giải điều này qua 3 lí
do: một là tốc độ di chuyển của các tinh trùng là khác nhau và thời điểm đến
gặp noãn có sự chênh lệch về thời gian. Hai là khi đã có tinh trùng xuyên qua
lớp màng trong các hạt vỏ noãn giải phóng ra chất ngăn cản tinh trùng gắn với
màng trong suốt thậm chí đẩy ra xa. Ba là tinh trùng xâm nhập vào trong noãn
sẽ khử cực màng và đẩy tinh trùng ra xa.
Sau tinh trùng vào bào tương noãn, hình thành nên tiền nhân đực và
tiền nhân cái, chúng sắp xếp lại bộ nhiễm sắc thể và bắt đầu phân chia. Trứng
di chuyển vào buồng tử cung mất 3-4 ngày [4]. Phôi dâu 8 tế bào bắt đầu đi
vào buồng tử cung và trở thành phôi nang có 30-200 tế bào. Niêm mạc tử
cung lúc này cũng đã được chuẩn bị cho phôi làm tổ. Phôi nang cấy vào niêm
mạc tử cung sau đó mất màng trong suốt làm phôi nở ra và xâm nhập vào
niêm mạc, tuần hoàn để hình thành rau thai. Như vậy sự làm tổ xảy ra ngày
thứ 5- 7 sau phóng noãn.
1.2. TUỔI VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN
Tuổi của người phụ nữ là yếu tố quan trọng, liên quan mật thiết đến
chức năng hoạt động và dự trữ của buồng trứng. Số lượng nang noãn giảm

9

theo tuổi và tăng tỉ lệ bất thường cấu trúc chức năng. Khả năng sinh sản của
người phụ nữ bắt đầu suy giảm từ nhiều năm trước khi mãn kinh mặc dù các
chu kì kinh vẫn rụng trứng thường xuyên. Theo Broekmans (2004) khả năng
có thai thường chấm dứt khoảng 5 năm trước mãn kinh, trước cả khi có những
rối loạn kinh nguyệt xảy ra [11]. Bên cạnh đó là sự gia tăng tỉ lệ noãn chất
lượng kém theo tuổi và tỉ lệ phôi thai bất thường về di truyền cũng tăng cao
dẫn đến tăng tỉ lệ sảy thai, thai chết lưu, thai dị tật. Ở phụ nữ dưới 35 tuổi, trữ
lượng buồng trứng còn tốt, các hoạt động nội tiết trục dưới đồi - tuyến yên buồng trứng và phân chia dòng noãn cũng ít sai sót hơn. Cũng vì vậy khả
năng có thai ở phụ nữ tuổi dưới 35 cao hơn phụ nữ lớn tuổi và giảm tỉ lệ sảy
thai cũng như thai chết lưu, thai dị tật. Theo Hồ Mạnh Tường, tuổi có thai tốt
nhất là trước 30 tuổi, muộn hơn là trước 35 tuổi. Tuổi thụ thai lí tưởng là 2030 tuổi. Sau 35 tuổi, khả năng có thai giảm rất nhanh, nếu hơn 6 tháng mà
chưa có thai nên được khám và điều trị tích cực mặc dù kinh đều. Tuy nhiên,
ngay cả phụ nữ trong độ tuổi thụ thai lí tưởng thì khả năng có thai trong một
chu kì kinh cũng không bao giờ đạt 100%, và ở phụ nữ độ tuổi 30 chỉ khoảng
20%, đến 40 tuổi cơ hội chỉ còn 5%. Nghĩa là với 100 phụ nữ độ tuổi 30,
trong một chu kì chỉ có khoảng 20 phụ nữ có khả năng có thai, còn lại 80 phụ
nữ phải cố gắng trong những chu kì sau [12],[13].
Như vậy, khả năng sinh sản của người phụ nữ giảm theo tuổi đó là hoàn
toàn sinh lý chứ không phải là vô sinh do bệnh lý. Đối với các kĩ thuật hỗ
trợ sinh sản hiện nay mục đích là tận dụng dự trữ buồng trứng còn lại, chứ
không phải làm buồng trứng có nhiều noãn hơn hay chất lượng noãn tốt
hơn. Các nghiên cứu, ứng dụng kĩ thuật cho - nhận noãn đã chứng minh
tuổi là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất về khả năng sinh sản của người
phụ nữ. Theo Moojy (1997), tỉ lệ thành công trong hỗ trợ sinh sản ở những
người phụ nữ lớn tuổi nhận noãn của người trẻ tuổi hơn được cải thiện rõ
rệt (đạt trên 50%) [14].

10

1.3. KHÁI NIỆM VÔ SINH VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY
1.3.1. Định nghĩa vô sinh
Vô sinh được định nghĩa khi cặp vợ chồng không có thai sau thời gian
chung sống với nhau 12 tháng mà không sử dụng các biện pháp tránh thai
nào. Đối với người vợ trên 35 tuổi quy định thời gian là 6 tháng, trường hợp
nguyên nhân vô sinh đã rõ ràng thì thời gian không đặt ra [13],[15].
Tại Việt Nam, theo Nguyễn Viết Tiến (2009) tỉ lệ vô sinh chung chiếm
7,7% dân số, trong đó có khoảng gần 50% có độ tuổi dưới 30[1]. Theo tổ
chức y tế thế giới tỉ lệ vô sinh trung bình là 6-12%.
Vô sinh nguyên phát: chưa có thai lần nào.
Vô sinh thứ phát: đã từng có thai.
Vô sinh nam: nguyên nhân hoàn toàn do chồng.
Vô sinh nữ: nguyên nhân hoàn toàn do vợ.
Vô sinh không rõ nguyên nhân: làm các thăm dò xét nghiệm hiện có
mà không tìm được nguyên nhân. Ngày nay tỉ lệ này càng giảm do sự phát
triển của máy móc và công nghệ, người ta tìm ra nhiều nguyên nhân hơn.
1.3.2. Các nguyên nhân gây vô sinh
Trên thế giới, vô sinh do nam là 40%, do nữ là 40%, vô sinh không rõ
nguyên nhân chiếm 20% [16]. Tại Việt Nam, nghiên cứu tại viện Bảo vệ Bà
mẹ và Trẻ sơ sinh từ 1993-1997 trên 1000 trường hợp vô sinh, tỉ lệ vô sinh nữ
chiếm 54%, vô sinh nam chiếm 36%, vô sinh do cả nam và nữ chiếm 10%, vô
sinh không rõ nguyên nhân là 10% [1].
Các nguyên nhân gây vô sinh nữ bao gồm: do vòi tử cung (35%), do rối
loạn phóng noãn (35%), do lạc nội mạc tử cung (20%), không rõ nguyên nhân
(10%) [1]. Các nguyên nhân gây vô sinh nam: bất thường về tinh dịch đồ
(26,4%), giãn tĩnh mạch thừng tinh (12,3%), do suy tinh hoàn (9,4%), do tắc

11

ống dẫn tinh (6,1%), các nguyên nhân khác như yếu tố bẩm sinh, mắc phải,
miễn dịch, rối loạn cương, không xuất tinh [1].
Như vậy các yếu tố và nguyên nhân ở trên đều dẫn đến tình trạng ngăn
cản quá trình thụ tinh bình thường giữa noãn và tinh trùng, quá trình làm tổ
của phôi và gây nên vô sinh. Các phương pháp hỗ trợ sinh sản là biện pháp
khoa học có hiệu quả để giúp các cặp vợ chồng có khả năng sinh con.
1.3.3. Các phương pháp điều trị vô sinh
1.3.3.1. Các phương pháp điều trị nội khoa
Kích thích buồng trứng, hướng dẫn giao hợp tự nhiên:
- Kích thích buồng trứng bằng Clomiphen citrate.
- Kích thích buồng trứng bằng FSH.
- Kích thích buồng trứng kết hợp bơm tinh trùng vào buồng tử cung: tỉ
lệ thành công trung bình 1 chu kì là 15-20% và giảm dần sau 35 tuổi.
1.3.3.2. Các kĩ thuật hỗ trợ sinh sản
Thụ tinh trong ống nghiệm (Invitro Fertilization)- IVF
Tiêm tinh trùng vào bào tương trứng (Intra cytoplasmis Sperm Injection)- ICSI
Hỗ trợ phôi thoát màng (Assited Hatching)
Cho nhận noãn (Oocyte donation)
Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ PGD/ PGS
Trữ lạnh phôi- noãn- tinh trùng
Chuyển phôi đông lạnh
1.3.4. Các chỉ định hỗ trợ sinh sản
- Nguyên nhân do vòi tử cung: chiếm 13.6% các chỉ định hỗ trợ sinh
sản ở Mỹ và chiếm 81.9% tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương (2003) [17].
Vòi tử cung có thể bị tắc, ứ nước, được chẩn đoán nhờ chụp tử cung vòi tử
cung hoặc qua nội soi ổ bụng hoặc vòi tử cung bị cắt sau phẫu thuật chửa
ngoài tử cung.

12

- Vô sinh do chồng: chiếm 18.8% các chỉ định hỗ trợ sinh sản tại Mỹ và
8.5% tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương [17].
- Lạc nội mạc tử cung: chiếm 6.75% các chỉ định hỗ trợ sinh sản ở Mỹ
và 2.6% tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương (2003) [17]. Tỉ lệ có thai giảm đi
ở các bệnh nhân lạc nội mạc tử cung. Lạc nội mạc tử cung mức độ trung bình
và nặng tiên lượng xấu hơn mức độ nhẹ.
- Do rối loạn phóng noãn: thường chiếm 6% các chỉ định hỗ trợ sinh
sản tại Mỹ và 4.6% tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương (2003)- do buồng
trứng đa nang.
- Do giảm dự trữ buồng trứng: nghĩa là giảm khả năng sinh noãn của
buồng trứng. Nguyên nhân có thể do phẫu thuật, các bất thường bẩm sinh
hoặc do phụ nữ lớn tuổi.
- Vô sinh không rõ nguyên nhân: thay đổi từ 10- 30%. Năm 2002 tại
Mỹ nguyên nhân này chiếm 11.1% [18], tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương
(2003) là 5.8% [17].
- Các chỉ định khác của hỗ trợ sinh sản: các trường hợp tiền sử bệnh
di truyền hoặc sảy thai liên tiếp, bệnh nhân lớn tuổi cũng được chỉ định làm
hỗ trợ sinh sản để chẩn đoán di truyền tiền làm tổ, cho phép chọn lựa
những phôi không có bất thường về nhiễm sắc thể, di truyền để chuyển
phôi vào buồng tử cung. Ngoài ra còn chỉ định cho bệnh nhân suy sớm
buồng trứng [19].
1.3.4.1. Các phương pháp điều trị ngoại khoa
Phẫu thuật nội soi vô sinh bao gồm cả nội soi chẩn đoán và nội soi can
thiệp. Phẫu thuật này cho phép thăm dò xem có bất thường vùng bụng hay chậu
hông, bất thường tại tử cung, vòi tử cung, buồng trứng. Khi thấy những bất
thường trên phẫu thuật nội soi có thể giúp ích trong can thiệp như phục hồi

13

chức năng của vòi tử cung, phẫu thuật lạc nội mạc tử cung, điều trị một số bệnh
lí khác tử cung- vòi tử cung.
Thời gian để đánh giá thành công của phẫu thuật nội soi thường 6 tháng
đến 1 năm. Sau thời gian đó nếu chưa có thai nên tìm biện pháp hỗ trợ sinh
sản khác.
1.4. CƠ SỞ KHOA HỌC CỦA KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
1.4.1. Nguyên lý của kích thích buồng trứng
Mỗi chu kì, một số nang noãn nguyên thủy được chiêu mộ vào nhóm
nang phát triển để cuối cùng có một nang noãn vượt trội, trưởng thành và
phóng noãn. Sự chiêu mộ nang noãn không phụ thuộc vào sự kiểm soát của
tuyến yên mà có thể phụ thuộc vào một số yếu tố nội tại của buồng trứng. Quá
trình tiếp của các noãn tương ứng với đầu chu kì là một quá trình phụ thuộc
nội tiết tuyến yên mà chủ yếu là FSH.
Tương ứng với sự phát triển của noãn là sự gia tăng kích thước nang
noãn. Khi FSH bắt đầu giảm sự chọn lọc và vượt trội của nang noãn diễn ra.
Như vậy muốn nhiều hơn một nang noãn trưởng thành và phóng noãn có thể
dùng thuốc làm tăng FSH nội sinh hay sử dụng FSH ngoại sinh để can thiệp
vào quá trình chọn lọc nang noãn. Việc này giúp gia tăng số lượng các nang
noãn giúp phát triển đến giai đoạn trưởng thành, vượt qua sự chọn lọc, vượt
trội của nang noãn, giảm số lượng nang thoái hóa. Niêm mạc tử cung trong
quá trình kích thích buồng trứng tùy từng phác đồ có thể được chuẩn bị tốt
hơn bằng estradiol tiết ra từ tế bào hạt của nang phát triển [20].
Như vậy mục đích của kích thích buồng trứng là:
- Tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn trưởng thành.
- Vượt qua giai đoạn chọn lọc và vượt trội của các nang noãn.
- Giảm sự thoái hóa của các nang noãn và vì thế mà nhiều nang noãn

phát triển đến giai đoạn trưởng thành.


14

1.4.2. Vai trò của Gonadotropins trong kích thích buồng trứng
FSH và LH có nguồn gốc từ tuyến yên và đều chịu sự ảnh hưởng của
GnRH. Chúng có vai trò quan trọng trong sự phát triển của nang noãn. Giai
đoạn đầu chiêu mộ nang noãn không phụ thuộc vào kích thích của
Gonadotropins. Khi hốc đạt đường kính khoảng 0.25 cm, các nang noãn bắt
đầu chịu tác động trực tiếp và phụ thuộc FSH. FSH tác động trực tiếp lên tế
bào hạt và biệt hóa tế bào hạt và kích thích sinh tổng hợp Estrogen trong nang
noãn phát triển. FSH kích thích thành thụ thể LH trên tế bào hạt làm nang
trưởng thành và nhạy cảm hơn với FSH và LH. Nang noãn nhạy cảm nhất là
có đáp ứng với ngưỡng FSH thấp nhất và tiết estrogen sớm nhất từ đó phản
hồi âm lên tuyến yên ức chế FSH.
LH tác động lên tế bào hạt thông qua thụ thể LH, đảm bảo tạo androgen
trong suốt pha nang noãn. Androgen có vai trò trong hoạt động thơm hóa tạo
estradiol cho tế bào hạt. LH điều khiển trực tiếp chức năng của tế bào hạt
thông qua các thụ thể, những thụ thể xuất hiện dần làm các nang noãn trưởng
thành đáp ứng tốt với FSH và LH. Nhờ có vai trò LH, nang vượt trội tiếp tục
phát triển và sự thoái hóa của các nang nhỏ. Đỉnh LH làm phóng noãn và
hoàng thể hóa [20].
1.4.3. Một số khái niệm về giá trị ngưỡng và trần của LH và FSH
Giá trị ngưỡng của FSH: là lượng FSH cần cho sự phát triển của nang
noãn. Mọi nang noãn trong cùng một đoàn hệ có giá trị ngưỡng FSH không
giống nhau. Nếu muốn nhiều nang noãn phát triển cần cung cấp FSH vượt
qua giá trị ngưỡng của những nang noãn kém nhạy cảm nhất. Từ đó tăng cung
cấp FSH trong giai đoạn sớm của chu kì là yếu tố tiên quyết cho quá trình
chiêu mộ nang noãn [20],[21].

Cửa sổ FSH: sự phát triển của nang noãn tiếp tục được duy trì khi nồng
độ của FSH còn cao hơn giá trị ngưỡng. Trong chu kì tự nhiên, giảm tiết FSH