nghiên cứu y học Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III.

-

1-

TV N
Lý do ch n đ tài:
Ung th vú là lo i ung th ph bi n nh t ph n . Ung th vú giai đo n III
v i đ c đi m là b nh lan r ng t i ch , di c n h ch vùng, còn đ c g i là ung th
vú ti n tri n t i ch . H u h t b nh nhân giai đo n này không m đ c. N u c
m s không l y h t đ c mô b ung th , b nh tái phát và ti n tri n nhanh h n.
Tr c đây, ung th vú giai đo n III không m đ c th ng đ c x tr đ n thu n
ho c x tr k t h p ph u thu t. T l s ng thêm 5 n m ch đ t 20-25%. Trong
nh ng n m g n đây, hoá tr tr c ph u thu t tr thành m t b c ti n m i, giúp
nhi u b nh nhân chuy n t không m đ c thành m đ c, th m chí b o t n vú.
Ph ng pháp giúp gi m t l tái phát và đ c bi t t l s ng thêm 5 n m đ t h n
40% v i các thu c hoá ch t th h tr c và lên đ n 75% v i các phác đ th h
m i.
Adriamycin là thu c quan tr ng có m t trong h u h t các phác đ hoá ch t
cho b nh này. Trong nh ng n m g n đây, paclitaxel cho hi u qu v t tr i so v i
các thu c th h tr c trong đi u tr ung th vú. Trong các nghiên c u, ph i h p
adriamycin v i paclitaxel (phác đ AP) cho t l đáp ng đ t 58-94% v i th i gian
gi đ c đáp ng kéo dài.
T i Vi t Nam hi n ch a có nghiên c u đánh giá vai trò c a phác đ AP trong
đi u tr b tr tr c ph u thu t ung th vú. Ung th vú giai đo n III không m
đ c có nh ng y u t tiên l ng riêng bi t.
2. M c tiêu c a đ tài:
1. ánh giá hi u qu hoá tr b tr tr c ph u thu t phác đ AP trong ung th vú
giai đo n III không m đ c.
2. Phân tích m t s y u t liên quan đ n k t qu đi u tr .
3. Nh ng đóng góp c a lu n án:
- Kh ng đ nh vai trò, hi u qu , kh n ng ng d ng c a phác đ AP b tr tr c

ph u thu t trong ung th vú giai đo n III không m đ c: gi m kích th c u
nguyên phát và h ch vùng di c n, chuy n thành m đ c 94,2% tr ng h p, 2
b nh nhân đã đ c ph u thu t b o t n. Các đ c tính c a phác đ ch y u đ 1
và 2, có th ki m soát đ c.
- V i vi c s d ng phác đ AP b tr tr c ph u thu t, th i gian s ng thêm toàn
b và th i gian s ng thêm không b nh c a b nh nhân ung th vú giai đo n III
không m đ c đ c c i thi n. T l s ng thêm toàn b 3 n m là 67,2%, t l
s ng thêm không b nh 3 n m là 40,9%.
- Lu n án đã xác đ nh đ c các y u t lâm sàng và mô b nh h c d báo đáp ng
trên lâm sàng và đáp ng trên mô b nh h c v i hoá tr AP, các y u t tiên l ng
đ i v i th i gian s ng thêm toàn b và th i gian s ng thêm không b nh khi phân
tích đ n bi n và đa bi n.
4. C u trúc c a lu n án:
1.


-

2-

Lu n án g m 128 trang v i 4 ch ng chính: t v n đ 2 trang, Ch ng 1 (T ng
quan) 32 trang, Ch ng 2 ( i t ng và Ph ng pháp nghiên c u) 18 trang,
Ch ng 3 (K t qu nghiên c u) 40 trang, Ch ng 4 (Bàn lu n) 33 trang, K t lu n
và Ki n ngh 3 trang.
Lu n án có 39 b ng, 7 hình, nh và 18 bi u đ , 141 tài li u tham kh o (26 tài li u
ti ng Vi t, 114 tài li u ti ng Anh và 1 tài li u ti ng Pháp).
CH
NG 1: T NG QUAN
1.1. D ch t h c ung th vú
1.1.1. Tình hình m c ung th vú trên th gi i

Ung th vú (UTV) là lo i b nh ung th ph bi n nh t ph n , chi m 25% t l
ch t do ung th
các n c phát tri n. nh ng n i đ c sàng l c th ng xuyên,
UTV giai đo n III hi m khi v t quá 5%. Nh ng vùng có đi u ki n y t kém, UTV
giai đo n này chi m t 30% đ n 50% s b nh nhân.
1.1.2. Tình hình m c ung th vú t i Vi t Nam
T i Vi t Nam, UTV c ng đ ng đ u trong các ung th
UTV n m 2003 c tính kho ng 17,4/100.000 ng i.

n v t l m c. T l m c

1.2. B nh sinh ung th vú
1.3. X p giai đo n ung th vú
1.3.1. H th ng x p giai đo n theo kh i u, h ch và di c n (TNM)
1.3.2. X p giai đo n lâm sàng
1.3.3. Ung th vú giai đo n III m đ c và không m đ c
Trong đi u tr , UTV giai đo n III đ c chia ra m đ c và không m đ c. Lo i không
m đ c còn g i là UTV ti n tri n t i ch , ph u thu t c t tuy n vú tri t c n có k t qu
th p, nguy c tái phát cao. UTV giai đo n III không m đ c g m m t trong các đ c
đi m sau: Phù da lan r ng trên 1/3 vú, loét da r ng, có các n t v tinh, ung th vú viêm,
kh i u c đ nh thành ng c, kh i u c nh x ng c v i nhi u kh n ng di c n h ch vú
trong, phù cánh tay, h ch nách t 2,5 cm tr lên, h ch nách dính c u trúc sâu c a nách, di
c n h ch th ng đòn cùng bên.
1.4. i u tr ung th vú
1.4.1. Các ph ng pháp t i ch , t i vùng
1.4.2. Các ph ng pháp toàn thân
1.5. Hoá tr b tr tr c ph u thu t trong ung th vú
1.5.1 i u tr b tr tr c
i u tr b tr tr c là ph ng pháp đi u tr tr c ph ng pháp đi u tr ban đ u
(th ng là ph u thu t) làm cho đi u tr ban đ u d dàng h n. Trong đi u tr UTV,

hoá tr b tr tr c ph u thu t còn có tên “hoá tr tân b tr ”, “hóa tr ti n ph u”,
“hóa tr t n công” ho c “hoá tr ban đ u”. Các ph ng pháp đ c s d ng ph


-

3-

bi n là hoá tr , x tr , đi u tr n i ti t. Ng i ta đang nghiên c u các ph ng pháp
khác nh kháng th đ n dòng v.v.
1.5.2. L ch s phát tri n hoá tr b tr tr c ph u thu t trong ung th vú
Hóa tr b tr tr c ph u thu t đ c b t đ u th nghi m vào cu i nh ng n m 1960
trên b nh nhân UTV không m đ c, đ n nh ng n m 1970 m i có báo cáo k t qu .
Khi đó adriamycin có ho t tính m nh trong UTV đ c th ph i h p v i các thu c
khác. Nghiên c u tiên phong do De Lena và c ng s (CS) (1978) ti n hành đã có t
l đáp ng t i 70% v i phác đ AV (adriamycin và vincristine), đáp ng hoàn toàn
15,5%. T đó các báo cáo liên ti p ra đ i, ghi nh n hi u qu c a chi n l c đi u tr
này. Các thu c đ c s d ng k t h p v i adriamycin th ng là cyclophosphamide
và 5 fluorouracil (5 FU). Sau này, ng i ta s d ng thu c thu c nhóm taxane (g m
paclitaxel và docetaxel) ph i h p v i các thu c hoá ch t khác (th ng là
anthracycline).
1.5.3. Các u nh c đi m c a hoá tr b tr tr c ph u thu t
Hóa tr b tr tr c m có m t s u đi m và nh c đi m. Th c t , các u
đi m v t xa nh c đi m, v i m t vài b nh nhân b nh ti n tri n khi đi u tr . Hai
u đi m n i b t trên lâm sàng c a chi n l c này là:
1. Theo dõi đ c đáp ng c a b nh v i đi u tr .
2. Gi m giai đo n b nh giúp ph u phu t d dàng, th m chí b o t n vú.
1.5.4. ánh giá đáp ng sau hoá tr b tr tr c ph u thu t
1.5.4.1. ánh giá đáp ng trên lâm sàng
Hi n nay, ng i ta s d ng “Tiêu chu n đánh giá đáp ng kh i u đ c” (RECIST)

đ đánh giá đáp ng v i hoá tr li u trên lâm sàng cho UTV.
1.5.4.2. ánh giá đáp ng trên mô b nh h c
Nhi u h th ng phân lo i đã đ c phát tri n đ tìm t ng quan gi a đáp ng mô
b nh h c v i th i gian s ng thêm. Ph n l n h th ng chia ra đáp ng hoàn toàn và
không đáp ng hoàn toàn trên mô b nh h c.
1.5.5. Th i gian c n thi t c a hoá tr b tr tr c ph u thu t
Các nghiên c u th ng n đ nh s đ t hóa tr b tr tr c ph u thu t trong
kho ng t 3 đ n 6 đ t. Bên c nh v n đ đáp ng, ng i ta c n quan tâm đ n đ c
tính khi dùng hoá ch t kéo dài, đ c bi t là các anthracycline v i đ c tính tích lu
trên tim.
1.5.6. Phác đ s d ng trong hoá tr b tr tr c ph u thu t
Các thu c thu c nhóm anthracycline (v i 2 thu c đ c s d ng trong UTV là
adriamycin và epirubicin) v n đóng vai trò quan tr ng trong ph n l n các phác đ .
Phác đ CMF (cyclophosphamide, methotrexate và 5 FU) không có anthracycline
nên k t qu đi u tr th ng th p h n nh ng ít đ c h n đ c bi t là v i tim.
Paclitaxel, thu c m i thu c nhóm taxane, chi t xu t t v cây thông đ Thái Bình
D ng (Taxus brevifolia). Thu c không kháng chéo v i nhóm anthracycline.
Trong đi u tr b tr tr c m , paclitaxel đ n ch t cho t l đáp ng t i 80,2%
t ng đ ng phác đ 3 thu c FAC (5 FU, adriamycin, cyclophosphamide). Khi


-

4-

ph i h p paclitaxel v i adriamycin, t l đáp ng lên t i 89%. Các thu c hoá ch t
khác và kháng th đ n dòng c ng đ c đ a vào nghiên c u trong nh ng n m g n
đây.
1.5.7. V trí c a hoá tr b tr tr c ph u thu t trong chi n l c đi u tr ung
th vú giai đo n III không m đ c

Chi n l c ph i h p các ph ng pháp ph bi n nh t cho UTV giai đo n III
không m đ c là b t đ u b ng hoá tr t n công, v i phác đ đa thu c có
anthracycline, ti p theo b ng ph u thu t, hoá tr sau m n u tr c m ch a đ s
đ t, x tr c ng c và đi u tr n i ti t tu theo tình tr ng th th n i ti t.
1.5.8. B o t n vú sau hoá tr b tr tr c ph u thu t
Nhi u b nh nhân UTV giai đo n III không m đ c có th b o t n vú sau khi
đã hoá tr t n công. Có r t ít ch ng ch đ nh tuy t đ i cho b o t n vú dù m i y u t
đ a ra có th nh h ng đ n nguy c tái phát t i vú.
1.5.9. Vai trò c a vét h ch nách sau hoá tr b tr tr c ph u thu t
ánh giá tình tr ng h ch nách sau m giúp cho tiên l ng b nh nên nhi u tác
gi đ xu t vét h ch nách hàng lo t.
1.5.10. Ung th vú viêm và hoá tr b tr tr c ph u thu t
V i đi u tr t i ch đ n thu n, t l s ng thêm 5 n m c a UTV viêm d i 5%. Hoá
tr t n công đã tr thành m t cu c cách m ng l n trong UTV viêm. T l đáp ng
v i hóa tr đ t t i 80% và t l s ng thêm 5 n m đ t t i 50%.
1.5.11. Các y u t tiên l ng trong ung th vú ti n tri n t i ch
Các y u t d báo đáp ng v i hóa tr b tr tr c m : u nh , t bào u d b i th ,
th th estrogen (ER) âm tính, đ 3, th th y u t phát tri n bi u bì ng i s 2
(HER2) âm tính.
Giai đo n TNM, kích th c u, giai đo n c a h ch trên lâm sàng và khi m , đ mô
h c và đáp ng v i hoá tr tr c ph u thu t liên quan đ n c th i gian s ng thêm
không b nh và th i gian s ng thêm toàn b .
1.6. M t s công trình v hoá tr b tr tr c ph u thu t cho ung th vú
1.6.1. Trên th gi i
1.6.1.1. Ung th vú không m đ c
Stearns và CS (2003) đã nghiên c u 29 b nh nhân UTV ti n tri n t i ch , đi u
tr ho c 3 đ t adriamycin (A) ti p theo b ng 3 đ t paclitaxel (P) ho c theo th t
ng c l i. T l đáp ng hoàn toàn 42% (33% nhóm A P và 50% nhóm
PA) và đáp ng m t ph n 55% (60% nhóm A P và 50% nhóm PA). áp
ng hoàn toàn trên mô b nh h c 5 b nh nhân (17%).

Nghiên c u c a Pháp v i 200 b nh nhân UTV có kh i u l n b t th m hoá tr
tr c m 4 đ t ho c AP ho c adriamycin k t h p cyclophosphamide (AC). T l đáp
ng toàn b và hoàn toàn nhóm AP là 89% và 15% so v i nhóm AC là 70% và 7%.
T l đáp ng hoàn toàn trên mô b nh h c t ng ng c a hai nhóm là 8% so v i 6%.
Ph u thu t b o t n th c hi n đ c t ng ng là 58% so v i 45%. T i th i đi m 18
tháng, t l s ng thêm không b nh nhóm AP là 87% so v i nhóm AC là 79%. áp


-

5-

ng hoàn toàn trên mô b nh h c là y u t tiên l ng s ng thêm không b nh. Nhóm
nghiên c u này ti p t c ti n hành m t th nghi m ng u nhiên so sánh 4 đ t v i 6 đ t
hoá tr AP tr c m v i các b nh nhân theo tiêu chu n nói trên. V i phân tích trên
232 b nh nhân, t l đáp ng hoàn toàn trên lâm sàng là 20% nhóm 4 đ t và 32%
nhóm 6 đ t, đáp ng hoàn toàn trên mô b nh h c t ng ng là 17% và 24%, t l
ph u thu t b o t n t ng ng là 61% và 64%. Các đ c tính không t ng lên đáng k
khi s d ng 6 đ t AP. K t qu r t n i b t hai nghiên c u hoá tr b tr tr c ph u
thu t phác đ AP này là c s cho chúng tôi th c hi n nghiên c u này.
1.6.1.2. Ung th vú m đ c
Có nhi u th nghi m lâm sàng ng u nhiên so sánh hoá tr b tr tr c m và
hoá tr b tr sau m cho UTV m đ c. Các tác gi đ u th y không có s khác bi t
v tái phát t i ch t i vùng, th i gian s ng thêm không b nh và s ng thêm toàn b
gi a hai ph ng pháp. Hoá tr tr c m có l i ích giúp t ng t l b o t n vú và bi t
đ c hoá tr có tác d ng trên b nh nhân đó hay không.
1.6.2. Trong n c
Lê Thanh
c và CS (2006) đã ti n hành nghiên c u hoá tr phác đ CAF
(cyclophosphamide, 5 FU, adriamycin) ho c AC tr c ph u thu t trên 74 b nh

nhân UTV giai đo n III không m đ c. T l đáp ng hoàn toàn và đáp ng m t
ph n sau 3 đ t CAF so v i AC t ng ng là 11,4% và 79,5% so v i 10% và
73,3%. H b ch c u và b ch c u h t, h ti u c u các b nh nhân đi u tr phác đ
CAF cao h n các b nh nhân đi u tr phác đ AC. Phác đ AC gây nôn và chán
n nhi u h n phác đ CAF. Không có b nh nhân nào b viêm mi ng, a ch y và
các đ c tính trên tim, th n c hai phác đ .
1.7.
c đi m các thu c hóa ch t s d ng trong nghiên c u
1.7.1. Adriamycin
1.7.2. Paclitaxel
CH
NG 2:
IT
NG VÀ PH
NG PHÁP NGHIÊN C U
2.1. i t ng
i t ng nghiên c u g m 137 b nh nhân UTV giai đo n III đ c hoá tr b
tr tr c ph u thu t b ng phác đ AP t i B nh vi n K t tháng 10/2009 đ n tháng
9/2012.
2.1.1. Tiêu chu n l a ch n b nh nhân
- Ph n ≤ 65 tu i ch b ung th m t bên vú, ch n đoán xác đ nh b ng mô b nh
h c lo i ung th bi u mô (UTBM) tuy n vú xâm nh p, giai đo n III theo h th ng
x p giai đo n c a Hi p h i Phòng ch ng Ung th Qu c t (UICC) 2009.
- B nh không m đ c v i m t trong các đ c đi m sau: Kh i u vú xâm l n thành
ng c (không di đ ng đ c), g m t t c các tr ng h p T4a, T4c, th viêm, g m t t
c các tr ng h p T4d, có các n t v tinh trên da ho c phù da lan r ng ho c kh i u
xâm l n da quá r ng trên 1/3 vú, ch n l c trong các tr ng h p T4b, u c nh x ng
c có nhi u kh n ng di c n h ch vú trong, h ch nách cùng bên xâm l n mô xung

-

6-

quanh (c đ nh), ho c kh i h ch kích th c ≥ 2,5cm, ho c có phù cánh tay, ch n
l c trong các tr ng h p N2a, di c n t i h ch vú trong cùng bên (N2b, N3b), di c n
h ch h đòn cùng bên (N3a), di c n h ch th ng đòn (N3c) cùng bên.
- Ch s toàn tr ng  60% theo thang Karnofsky ho c  2 theo thang ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group-Nhóm Ung th H p tác phía ông), không
có b nh ch ng ch đ nh v i các thu c anthracycline, các ch s v huy t h c, sinh
hoá, ch c n ng tim cho phép hoá tr .
2.1.2. Tiêu chu n lo i tr
Lo i tr các b nh nhân không theo đ , đúng th i gian li u trình, d ng v i các
thu c hoá ch t trong phác đ nghiên c u.
2.2. Ph ng pháp nghiên c u:
Can thi p lâm sàng không đ i ch ng. C m u tính đ c t i thi u là 73 b nh nhân.
2.2.1. ánh giá tr c đi u tr
o đ ng kính l n nh t ( KLN) các t n th ng (u, h ch) b ng th c ho c
compa (calipers) chia đ n milimét (mm) ngay tr c đi u tr .
- Nghiên c u mô b nh h c: Sinh thi t kim ho c sinh thi t m (t i u ho c h ch), c
đ nh b nh ph m, đúc paraffin, nhu m hematoxylin và eosin, xác đ nh th mô b nh
h c, x p đ mô h c. Nhu m hoá mô mi n d ch xác đ nh ER, th th progesteron (PR)
và HER2. X p th b nh h c UTV theo phân lo i m i:
- Lòng ng A: ER(+) và/ho c PR(+), HER2(-), đ 1 ho c 2.
- Lòng ng B/HER2(-): ER(+) và/ho c PR(+), HER2 (-), đ 3.
- Lòng ng B/HER2(+): ER(+) và/ho c PR(+), HER2 (+), m i đ mô h c.
- HER2(+): ER(-) và PR(-), HER2 (+), m i đ mô h c.
- Ba âm tính: ER(-), PR(-) và HER2 (-), m i đ mô h c.
2.2.2. i u tr can thi p và đánh giá trong khi đi u tr
- B nh nhân có đ y đ các tiêu chu n l a ch n đ c hoá tr phác đ AP:

+ Adriamycin 50 mg/m 2 (di n tích b m t c th ), pha v i 200 ml dung d ch
glucose 5%, truy n t nh m ch, ngày 1.
+ Paclitaxel 175 mg/m 2, pha v i 300 ml dung d ch glucose 5%, truy n t nh m ch,
1 gi sau truy n adriamycin, trong h n 3 gi , ngày 1.
Chu k 21 ngày, đi u tr t i đa 6 đ t.
- B nh nhân đ c s d ng các thu c đ gi m tác d ng ph , nâng cao kh n ng
ch u đ ng đi u tr .
- Vào đ u đ t k ti p, b nh nhân đ c khám lâm sàng và xét nghi m c n lâm
sàng đ đánh giá các đ c tính hoá ch t c a đ t tr c theo tiêu chu n c a T ch c
Y t Th gi i.
- Sau 3 và 6 đ t hoá tr đánh giá l i t ng th . Các t n th ng đ c đo l i theo
cùng ph ng pháp tr c khi đi u tr .
ánh giá đáp ng theo RECIST v i 4 m c: áp ng hoàn toàn, đáp ng m t
ph n, b nh gi nguyên và b nh ti n tri n.
- Các tr ng h p đáp ng (m t ph n ho c hoàn toàn) sau 3 đ t s đ c hoá tr


-

7-

ti p phác đ AP đ n 6 đ t. Sau 6 đ t, đánh giá kh n ng m đ c:

N u b nh m đ c, ti n hành ph u thu t c t tuy n vú tri t c n c i biên ho c
ph u thu t b o t n (n u đ đi u ki n). X tr sau m và đi u tr n i ti t n u th th
n i ti t d ng tính.

N u b nh v n không m đ c, hoá tr phác đ khác ho c x tr ti p theo
b ng ph u thu t. Sau m , x tr b sung (n u tr c m ch a đ li u) và đi u tr n i
ti t n u th th n i ti t d ng tính. N u b nh ti n tri n di c n xa, đi u tr toàn thân

(hoá tr ho c đi u tr n i ti t), cân nh c ph u thu t u nguyên phát và x tr n u loét,
ho t t , ch y máu.
- Các tr ng h p không đáp ng (gi nguyên ho c ti n tri n) sau 3 đ t hoá tr ,
x trí nh các tr ng h p không m đ c sau 6 đ t.
ánh giá mô b nh h c sau hoá tr phác đ AP: S d ng b nh ph m sau m .
ánh giá đáp ng trên mô b nh h c theo tiêu chu n phân lo i Chevallier:
Nhóm 1: Bi n m t toàn b kh i u trên c đ i th l n vi th .
Nhóm 2: Bi u hi n c a UTBM t i ch , không có u xâm nh p, không còn t bào
ung th
h ch.
Nhóm 3: Bi u hi n c a UTBM th xâm nh p, có nh ng thay đ i mô đ m nh
ho i t ho c x hoá.
Nhóm 4: Có ít thay đ i v di n m o c a kh i u.
2.2.3. Theo dõi sau đi u tr
Khám l i đ nh k 3 tháng/l n đ phát hi n tái phát di c n. B nh nhân đ c d n
đi khám l i ngay n u th y b t th ng. Nh ng b nh nhân không đ n khám l i s
đ c theo dõi và thu th p thông tin qua đi n tho i ho c qua th .
Th i gian s ng thêm toàn b tính t khi b t đ u hoá tr AP đ n khi t vong ho c có
thông tin cu i. Th i gian s ng thêm không b nh tính t khi ph u thu t đ n khi tái
phát, di c n đ u tiên ho c t vong ho c có thông tin cu i.
2.2.4. N i dung- các bi n s nghiên c u

ánh giá hi u qu hoá tr b tr tr c ph u thu t phác đ AP trong UTV
giai đo n III:
- Các đ c đi m b nh nhân.
- Thay đ i t ng KLN c a u, h ch sau hoá tr , các t l đáp ng trên lâm sàng
v i hoá tr , t l chuy n t không m đ c thành m đ c. T l đáp ng trên mô
b nh h c, đ i chi u v i đáp ng trên lâm sàng.
- Thay đ i n ng đ CA 15-3 sau hoá tr .
- T n xu t đ c tính huy t h c và ngoài huy t h c c a phác đ AP. Th i gian

s ng thêm toàn b và không b nh trung bình, t l s ng thêm toàn b và không
b nh 1 n m, 2 n m, 3 n m.

Phân tích m t s y u t tiên l ng lâm sàng và mô b nh h c c a ung th vú
giai đo n III
- Tìm m i liên quan c a các y u t lâm sàng và mô b nh h c v i đáp ng lâm
sàng và đáp ng mô b nh h c.


-

8-

- Phân tích đ n bi n và đa bi n các y u t lâm sàng và mô b nh h c đ tìm các y u
t tiên l ng th i gian s ng thêm toàn b và s ng thêm không b nh.
2.2.5. Thu th p, phân tích s li u: Các thông tin c n nghiên c u đ c ghi vào
m u b nh án riêng, s d ng ph n m m SPSS 15.0 đ h tr tính toán.
2.2.6. o đ c nghiên c u: Vi c ti n hành nghiên c u đ tài này là ch p nh n
đ c v m t y đ c.
CH
NG 3: K T QU NGHIÊN C U
3.1.
c đi m b nh nhân
Tu i trung bình 44,4, th p nh t: 25 tu i, cao nh t: 65 tu i. Nhóm 46-50 tu i
chi m t l cao nh t (20,4%).
T ng KLN c a u trung bình 69,8 mm, nh nh t 15 mm, l n nh t 180 mm.
T ng KLN c a h ch trung bình 27,5 mm, nh nh t 5 mm, l n nh t 80 mm.
B ng 3.1. Giai đo n b nh
Giai đo n

S b nh nhân

T l (%)

IIIA
IIIB
IIIC

54
62
21

39,4
45,3
15,3

B ng 3.2.
c đi m
Th mô b nh h c:
UTBM th ng xâm nh p
UTBM th ti u thu xâm nh p
UTBM th nhày
mô h c:
1
2
3
ER:
Âm tính
D ng tính
PR:

Âm tính
D ng tính
HER2:
Âm tính
D ng tính
Th b nh h c theo phân lo i m i:
Lòng ng A

c đi m mô b nh h c
S b nh nhân

T l (%)

99
15
6

82,5
12,5
5,0

7
78
13

7,1
79,6
13,3

56

70

44,4
55,6

66
60

52,4
47,6

51
42

54,8
45,2

23

29,1


-

9-

Lòng ng B/HER2 (-)
Lòng ng B/HER2 (+)
HER2 (+)
Ba âm tính

1
15
25
15

3.2. Hi u qu đi u tr c a phác đ AP
3.2.1. áp ng lâm sàng
B ng 3.3. T ng KLN c a các t n th

ng tr
n

T ng KLN c a các t n th ng tr c
đi u tr
13
T ng KLN c a các t n th ng sau 3
7
đ t AP
Hi u s
Sau 3 đ t có 4 b nh nhân b nh ti n tri n, chuy
có 133 b nh nhân có th đánh giá đ c tác d ng gi
đ t AP.
B ng 3.4. T ng KLN c a các t n th
T ng KLN c a các t n th ng tr c
đi u tr
T ng KLN c a các t n th ng sau 6 đ t
AP
Hi u s

c và sau 3 đ t AP
X

SD

96,4

38

37,7

1
3
3

p

27,2

<0,00
1

58,7
30,8
n sang phác đ khác. Do v y
m kích th c u và h ch sau 6

ng tr
n

1,3
19,0
31,6
19,0

c và sau 6 đ t AP
X

SD

p

96,7

38,1

20,3

20,2

76,5

34,6

<0,0
01

B ng 3.5. K t qu đáp ng lâm sàng
áp ng
áp ng hoàn toàn

áp ng m t ph n
B nh gi nguyên
B nh ti n tri n

S b nh nhân

T l (%)

43
83
7
4

31,4
60,6
5,1
2,9

3.2.2. B nh chuy n t không m đ c thành m đ c
Sau hóa tr AP, đã có 129 tr ng h p (94,2%) chuy n t không m đ c sang
m đ c. Có 8 b nh nhân (5,8%) không c i thi n v kh n ng m đ c sau hóa tr
phác đ này.


-

5,8%

10 -

19,0%
Ph u thu t b o t n
đ c
Ph u thu t c t tuy n vú
tri t c n bi n đ i đ c
Không m đ

c

75,2%

Bi u đ 3.1. T l chuy n thành m đ c sau hóa tr AP
3.2.3. áp ng mô b nh h c
B ng 3.6. K t qu đáp ng mô b nh h c
S b nh
áp ng theo phân lo i Chevallier
nhân
Nhóm 1: Bi n m t hoàn toàn t bào ung th (đáp ng hoàn
23
toàn)
Nhóm 2: Bi u hi n c a UTBM t i ch
12
Nhóm 3: Còn UTBM xâm nh p, có bi n đ i ho i t , x
85
hoá
Nhóm 4: Có ít thay đ i di n m o u
5
Không xác đ nh (không m sau hoá tr AP)
12

T l %
16,8
8,8
62,0
3,6
8,8

B ng 3.7. M i liên quan đáp ng mô b nh h c t i u và tình tr ng h ch nách sau
m
áp ng mô
b nh h c t i u
áp ng hoàn
toàn
Không đáp ng
hoàn toàn

H ch nách sau m
Âm tính
D ng tính
T l
n
n
T l (%)
(%)
2
77,4
7
22,6
4
4

4
51,1
48,9
8
6

p

0,006

B ng 3.8.
i chi u đáp ng trên mô b nh h c v i đáp ng lâm sàng
Mô b nh h c
áp ng
Không đáp ng
Lâm sàng
hoàn toàn
hoàn toàn
T ng
13
25
38
áp ng hoàn toàn
Không đáp ng hoàn
10
77
87
toàn

-

T ng

11 23

102

125

M i liên quan đáp ng hoàn toàn trên lâm sàng và mô b nh h c có ý ngh a
th ng kê (p=0,005).
3.2.4. Thay đ i ch t ch đi m kh i u CA 15-3 sau hoá tr AP
N ng đ CA15-3 trung bình tr c đi u tr là 31,8 U/mL, sau 3 đ t còn 25,3
U/mL, gi m ch a có ý ngh a th ng kê (p=0,072). Sau 6 đ t, n ng đ CA15-3
trung bình còn 19,9 U/mL, gi m có ý ngh a th ng kê (p=0,005).
3.2.5. c tính c a phác đ AP
B ng 3.9. Các đ c tính trên huy t h c
4
1 (%)
2 (%)
3 (%)
(%)
H b ch c u
38 (27,7)
10 (7,3)
2 (1,5)
1 (0,7)
H b ch c u h t
28 (20,4)

17 (12,4)
5 (3,6)
8 (5,8)
H ti u c u
7 (5,1)
0
1 (0,7)
0
Gi m hemoglobin
69 (50,4)
11 (8)
3 (2,2)
0
B ng 3.10. Các đ c tính ngoài huy t h c
Nôn
Chán n
R ng tóc
c tính trên gan
c tính trên th n
c tính trên tim
c tính trên th n kinh

1 (%)

2 (%)

83 (60,6)
96 (70,1)
97 (70,8)
41 (29,9)

4 (2,9)
3 (2,2)
64 (46,7)

12 (8,8)
14 (10,2)
39 (28,5)
5 (3,6)
1 (0,7)
1 (0,7)
29 (21,2)

3 (%)
0
0
1 (0,7)
0
0
0

4 (%)
0
0
0
0
0
0

3.2.6. Th i gian s ng thêm
Th i gian s ng thêm toàn b trung bình c a các b nh nhân là 40,6 tháng. T

l s ng thêm toàn b 1 n m, 2 n m, 3 n m t ng ng là 95,5%, 81,8%, 67,2%.
Th i gian s ng thêm không b nh trung bình c a các b nh nhân m đ c là 26,4
tháng. T l s ng thêm không b nh 1 n m, 2 n m, 3 n m t ng ng là 74,4%,
59,2%, 40,9%.
3.3. Các y u t tiên l ng lâm sàng, mô b nh h c
3.3.1. Các y u t d báo đáp ng lâm sàng v i hoá tr
B ng 3.11. Các y u t có liên quan v i đáp ng lâm sàng
Không đáp ng
áp ng hoàn toàn
hoàn toàn
Y ut
p (2)
n
T l (%)
n
T l (%)
T ng KLN c a u:


-

- ≤5 cm
- >5 cm
Tính ch t di đ ng u:
- Di đ ng
- C đ nh
U dính da:
- Có
- Không

12 -

19
24

42,2
26,1

26
68

57,8
73,9

41
2

35,3
9,5

75
19

64,7
90,5

0,013

13
30

21,7
39

47
47

78,3
61

0,03

3.3.2. Các y u t d báo đáp ng mô b nh h c v i hoá tr
B ng 3.12. Các y u t có liên quan đáp ng mô b nh h c
Không đáp ng
áp ng hoàn toàn
hoàn toàn
Y ut
n
T l
n
T l (%)
(%)
mô h c:
1 ho c 2
11
13,4
71
86,6
3

6
46,2
7
53,8
ER:
-Âm tính
15
29,4
36
70,6
- D ng tính
7
10,1
62
89,9
PR:
-Âm tính
16
26,7
44
73,3
- D ng tính
6
10
54
90

0,044

p (2)

0,011
0,007

0,016

3.3.3. Các y u t tiên l ng th i gian s ng thêm toàn b
B ng 3.13. Phân tích đ n bi n các y u t v i th i gian s ng thêm toàn b
T l s ng
Th i gian s ng
p
thêm toàn
Y ut
thêm toàn b
(log-rank)
b 3n m
trung bình (tháng)
(%)
T ng KLN c a u:
- ≤5 cm
78,8
42,7
0,034
- >5 cm
65,4
39,2
mô h c:
1 ho c 2
65,6
39

<0,001
3
25,6
22,6
H ch nách sau m :
- Âm tính
72,2
41,6
0,046
- D ng tính
59,7
36,6


-

13 -

ER:
- Âm tính
39,1
- D ng tính
87,1
PR:
- Âm tính
51
- D ng tính
84,7
Th b nh h c theo
phân lo i m i:

86,8
- Lòng ng A
84,4
- Lòng ng B/HER2
28,2
(+)
54,2
- HER2 (+)
- Ba âm tính
áp ng trên mô
95,2
b nh h c:
- áp ng hoàn toàn
61,7
- Không đáp ng
hoàn toàn
B ng 3.14. Phân tích đa bi n các y u t v i th
Bi n s
T ng KLN c a u
mô h c
Tình tr ng h ch nách sau m
Tình tr ng ER
Tình tr ng PR
Th b nh h c phân lo i m i
áp ng trên mô b nh h c

T xu t
nguy c
1,307
0,701

0,222
12,061
0,522
0,686
0,05

33,5
44,4

<0,001

36,3
43,9

0,003

41,9
44,3
30,1
34,1

46,4
37,3

0,014

0,047

i gian s ng thêm toàn b

Kho ng tin c y 95% c a
t xu t nguy c

p

0,534 - 2,014
0,139 - 3,537
0,012 - 4,232
1,945 - 74,798
0,095 - 2,857
0,146 – 3,212
0,099 - 0,280

3,199
0,667
0,317
0,007
0,453
0,632
0,001

3.3.4. Các y u t tiên l ng th i gian s ng thêm không b nh
B ng 3.15. Phân tích đ n bi n các y u t v i th i gian s ng thêm không b nh
T l s ng
Th i gian s ng
p
thêm không
thêm không b nh
Y ut
(log-rank)

b nh 2 n m
trung bình
(%)
(tháng)
Tính ch t di đ ng u:
28,3
58,4
- Di đ ng
0,002
16,7
37,1
- C đ nh
mô h c:
0,001


-

1 ho c 2
3
H ch nách sau m :
- Âm tính
- D ng tính
ER:
- Âm tính
- D ng tính
áp ng trên mô b nh
h c:
- áp ng hoàn toàn
- Không đáp ng hoàn

toàn

14 -

54,3
23,1

26,8
11,8

66,7
41,9

30,7
20,5

0,004

46,4
64,4

21,4
30,2

0,006

66,7
53,2

30,3

24,7

0,026

B ng 3.16. Phân tích đa bi n các y u t v i th i gian s ng thêm không b nh
Bi n s

T xu t nguy
c

Kho ng tin c y 95% c a
t xu t nguy c

p

1,247
0,176
0,37
2,063
0,327

0,485 – 3,206
0,066- 0,47
0,188 – 0,73
1,106 – 3,847
0,166- 0,643

0,647
0,001
0,004

0,023
0,001

Tính ch t di đ ng u
mô h c
Tình tr ng h ch nách sau
m
Tình tr ng ER
áp ng trên mô b nh
h c

4.1.

CH

NG 4. BÀN LU N

c đi m b nh nhân
Tu i trung bình trong nghiên c u là 44,4; th p nh t 25; cao nh t 65.
tu i
th ng g p nh t là 46-50 tu i (20,4%). Nghiên c u b nh nhân UTV giai đo n III
không m đ c t i B nh vi n K nh ng n m 2003-2005 cho th y tu i trung bình
49,7 v i l a tu i th ng g p nh t 50-55. Chúng ta th y tu i b nh nhân th i k sau
có xu h ng tr h n.
Kích th c u c a các b nh nhân trong nghiên c u này khá l n. Nghiên c u c a
Anderson và CS (2003) trên 7985 tr ng h p UTV ti n tri n t i ch th y kích th c
u trung bình > 5cm. H u h t b nh nhân trong nghiên c u có h ch nách cùng bên s
th y đ c. Carter và CS (1989) t ng k t trên 24.740 b nh nhân UTV c ng th y kh
n ng di c n h ch nách t ng lên cùng kích th c u.
Các b nh nhân đ c đ a vào nghiên c u giai đo n III không m đ c v i

39,4% giai đo n IIIA, 45,3% giai đo n IIIB và 15,3% giai đo n IIIC. Nghiên


-

15 -

c u v UTV giai đo n III không m đ c t i B nh vi n K giai đo n 2003-2005, t
l các giai đo n IIIA, IIIB, IIIC l n l t là 13,5%, 31,1%, 55,4%.
Các đ c đi m mô b nh h c trong nghiên c u này t ng đ ng h u h t các
nghiên c u trên UTV trong n c. Th mô b nh h c theo phân lo i m i đ c x p
79 b nh nhân có thông tin đ y đ v tình tr ng ER, PR, HER2.
4.2. Hi u qu đi u tr c a phác đ AP
4.2.1. áp ng lâm sàng
Hóa tr AP đã giúp gi m kích th c và bi n m t các t n th ng v i t ng
KLN trung bình c a các t n th ng gi m có ý ngh a th ng kê sau 3 và 6 đ t hoá
tr (p<0,001). M t s b nh nhân có s thoái lui pha tr n t c có thoái lui kh i u
nh ng không thoái lui h ch và ng c l i đã đ c th y nghiên c u này và
nhi u nghiên c u khác.

Phác đ hoá tr có adriamycin th h tr c
Cance và CS (2002) đi u tr tr c m b ng adriamycin đ n thu n cho b nh nhân
UTV ti n tri n t i ch đ c t l đáp ng toàn b 84%. De Lena và CS (1978)
nghiên c u 4 đ t AV tr c m th y t l đáp ng toàn b 70%, đáp ng hoàn toàn
15,5%. Phác đ AV có vincristine ít nh y c m đ i v i UTV nên các t l đáp ng
th p h n AP.
B ng 4.1. K t qu đáp ng c a các nghiên c u
Tác gi

Phác đ

hóa
ch t
AV x 3
FAC x 3
FAC x 3
CAF x 3
AC x 3

S b nh
nhân

T l đáp
ng toàn b
(%)
53
83
72
90,9
83,3

T l đáp ng
hoàn toàn
(%)
15
15
8
11,4
10

132

De Lena và CS (1978)
52
Hortobagyi và CS
36
(1988)
44
Horba và CS (1988)
30
Lê Thanh
c và CS
(2006)
Các nghiên c u 3 đ t hoá tr có adriamycin cho t l đáp ng toàn b đ t t
53- 90,9% v i t l đáp ng hoàn toàn đ t t 8-15% (B ng 4.1). S d ng
paclitaxel và t ng s đ t đã làm t ng t l đáp ng trong nghiên c u này.

Phác đ ph i h p adriamycin v i paclitaxel (AP)
Phác đ AP đã cho th y t l đáp ng cao trong UTV di c n. Moliterni và CS
(1997) s d ng AP đi u tr ti n ph u v i t l đáp ng toàn b 88%. Nghiên c u
c a chúng tôi có t l đáp ng toàn b 92% v i 31,4% đáp ng hoàn toàn đã
kh ng đ nh hi u qu c a phác đ .
Nghiên c u c a Anelli và CS (2003) trên b nh nhân UTV giai đo n IIIB đ c
hoá tr tr c m phác đ AP cho t l đáp ng toàn b 83,5%, th p h n k t qu
c a chúng tôi, nh ng đáp ng hoàn toàn cao h n (34,2%) và đ c bi t không có
tr ng h p nào b nh ti n tri n.
4.2.2. B nh chuy n t không m đ c thành m đ c


-

16 -

T l t không m đ c chuy n thành m đ c trong nghiên c u đ t 94,2%,
khá cao đ i v i UTV giai đo n III. Horbar và CS (1988) nghiên c u 3 đ t FAC
tr c m cho UTV ti n tri n t i ch , t l chuy n thành m đ c là 68,2%.
Nghiên c u trong n c v i 3 đ t FAC ho c AC ti n ph u UTV không m đ c, t
l chuy n thành m đ c đ t 55,4%.
4.2.3. áp ng mô b nh h c
Nhi u nghiên c u cho th y đáp ng hoàn toàn trên mô b nh h c dao đ ng 10-20%
b nh nhân. Trong nghiên c u c a chúng tôi, t l này đ t 16,8% các b nh nhân
có kích th c u và h ch l n là t l khá cao, có l do s d ng nh ng thu c có hi u
qu cao nh t hi n nay v i UTV.
Nghiên c u c a Anelli và CS (2003) v i phác đ AP trên UTV giai đo n IIIB,
t l đáp ng hoàn toàn mô b nh h c là 15,1% g n v i k t qu c a chúng tôi.
Angelucci và CS (2013) nghiên c u UTV ti n tri n t i ch đ c hóa tr ti n ph u,
các b nh nhân s d ng phác đ có anthracycline và taxane có t l đáp ng hoàn
toàn trên mô b nh h c 12,6%. Krishnan và CS (2013) nghiên c u hóa tr ti n ph u
UTV giai đo n II, III, t l đáp ng hoàn toàn mô b nh h c khi đi u tr b ng
anthracycline và taxane là 14,2%.
Nghiên c u đáp ng hoàn toàn trên mô b nh h c t i u v i tình tr ng h ch nách sau
m , liên quan gi a đáp ng hoàn toàn trên lâm sàng và mô b nh h c chúng tôi
th y có s t ng quan rõ. Gajdos và CS (2002) th y b nh nhân đáp ng hoàn toàn
mô b nh h c t i u có t l h ch nách d ng tính th p h n các tr ng h p không
đáp ng hoàn toàn t i u.
4.2.4. Thay đ i ch t ch đi m kh i u CA 15-3 sau hoá tr AP
N ng đ CA15-3 c a các b nh nhân đã gi m đáng k sau đi u tr . Giá tr
trung bình tr c đi u tr là 31,8 U/ml và sau 3 đ t hoá tr là 25,3 U/ml và sau 6 đ t
hoá tr là 19,9 U/mL v i s khác bi t có ý ngh a th ng kê. Nghiên c u v i 3 đ t
hoá tr FAC ho c AC trên UTV G III không m đ c, các tác gi c ng th y k t
qu t ng t .
4.2.5. c tính c a phác đ AP

c tính huy t h c
T l h b ch c u đ 1 và 2 nghiên c u này t ng ng là 27,7% và 7,3%. H
b ch c u đ 3 là 7,3% và ch có 1 b nh nhân h b ch c u đ 4. Moliterni và CS
(1997) s d ng phác đ AP trên b nh nhân UTV ti n tri n t i ch , gi m b ch c u
có s t x y ra 5 trên 79 b nh nhân. Nghiên c u c a Anelli và CS (2003) trên b nh
nhân UTV giai đo n IIIB đ c hoá tr tr c m phác đ AP, gi m b ch c u đ 3
ho c 4 là 12,8%.
Dòng ti u c u ch y u là h đ 1 (>74 G/l) v i t l 5,1% nghiên c u này, đ 3
ch có 1 b nh nhân (0,7%), không có b nh nhân nào h đ 2 và 4. Nghiên c u
trong n c v hoá tr tr c m g p h ti u c u đ 1 11,4% phác đ CAF và
3,3% phác đ AC.
2 ch g p 1 b nh nhân (2,3%) đi u tr phác đ CAF và


-

17 -

không có b nh nhân nào đi u tr phác đ AC b đ c m c đ này. Nh v y t l h
ti u c u v i phác đ AP th p h n.
Trong nghiên c u, gi m hemoglobin th ng g p nh ng nh v i đa s h đ 1
(50,4%). Nghiên c u c a Lê Thanh
c và CS (2006) có t l gi m hemoglobin
đ 1 là 40,9% nhóm CAF và 43,3% nhóm AC.
c tính ngoài huy t h c
Nôn là đ c tính d nh n th y và th ng g p. T l nôn đ 1 và 2 trong nghiên c u
là 60,6% và 8,8%. Không có b nh nhân nào nôn đ 3 và 4. Nghiên c u trên phác
đ FAC và AC v i UTV giai đo n III, t l b nh nhân nôn đ 1 và 2 c a phác đ
AC t i 40% và 30% trong khi phác đ CAF có các t l này là 18,2% và 13,6%.
Nghiên c u c a Moliterni và CS (1997) s d ng phác đ AP li u cao h n

(adriamycin 60mg/m 2 và paclitaxel 200mg/m 2) có t l nôn đ 3 là 12%.
c tính
trên th n kinh v i bi u hi n là tê bì là th ng g p v i 61,6% đ 1 và 28,8% đ
2.
T l chán n đ 1 và 2 trong nghiên c u này là 70,1% và 10,2%, không có b nh
nhân nào chán n đ 3 và 4. Trong nghiên c u c a Lê Thanh
c và CS (2006),
v i phác đ AC có t i 40% b nh nhân chán n đ 1 và 60% chán n đ 2 trong khi
v i phác đ CAF có t l chán n đ 1 t i 70,4% và đ 2 ch có 25%.
Các đ c tính khác trên đ ng tiêu hoá nh viêm mi ng và a ch y đã không
x y ra trên các b nh nhân đ c hoá tr ti n ph u phác đ AP. Chúng tôi ch g p
đ c tính trên gan v i bi u hi n t ng các men gan ch y u đ 1, không có b nh
nhân nào b đ c tính trên th n.
Adriamycin có kh n ng gây đ c v i c tim theo li u tích lu . Trong nghiên
c u ch có 3 b nh nhân (2,2%) có bi u hi n đ c v i tim đ 1 và 1 b nh nhân
(0,7%) đ c v i tim đ 2. Nghiên c u c a Moliterni và CS (1997) s d ng li u
adriamycin 60mg/m 2 k t h p v i paclitaxel tr c m nh ng gi i h n 4 đ t nên
không th y có đ c tính v i tim trên lâm sàng.
4.2.6. Th i gian s ng thêm
Haagensen và Stout đã cho th y ph u thu t c t tuy n vú tri t c n đ n thu n
nh ng tr ng h p UTV lan r ng t i vùng đem l i k t qu r t th p v i t l s ng 5
n m ch đ t 6%. X tr đ n thu n ho c x tr k t h p ph u thu t cho các b nh nhân
này, t l s ng thêm toàn b 5 n m ch đ t 20-25%. Vi c đ a hóa tr tr c m vào
đi u tr UTV ti n tr n t i ch t i vùng đã không nh ng làm cho ph u thu t và x
tr d dàng h n mà còn t ng th i gian s ng thêm. Trong nghiên c u c a De Lena
và CS (1978), hóa tr AV k t h p x tr , t l s ng thêm toàn b 3 n m đ t 52,8%.
Cance và CS (2002) báo cáo t l s ng thêm toàn b 5 n m 76% b nh nhân
UTV ti n tri n t i vùng đ c hóa tr adriamycin ti n ph u.
Trong nghiên c u c a chúng tôi, b nh nhân đ c hóa tr phác đ AP, sau đó
đ c đi u tr đ y đ ph u thu t, x tr và n i ti t n u th th n i ti t d ng tính, t

l s ng thêm toàn b 2 n m 81,8%, 3 n m 67,2%, cao h n nghiên c u c a De
Lena khi ch a có paclitaxel. Moliterni và CS (1997) c ng nghiên c u phác đ AP


-

18 -

ti n ph u trên UTV ti n tri n t i ch , t l s ng thêm toàn b sau 17 tháng là 74%,
th p h n k t qu c a chúng tôi.
Th i gian s ng thêm không b nh đ c tính t khi ph u thu t, lo i b h t các
t n th ng đ i th . Trong nghiên c u này, t l s ng thêm không b nh 1 n m và 2
n m t ng ng là 74,4% và 59,2%.
4.3. Các y u t tiên l ng lâm sàng, mô b nh h c
4.3.1. Các y u t d báo đáp ng lâm sàng v i hoá tr
Kích th c u là y u t quan tr ng liên quan đ n kh n ng đáp ng c a b nh.
Kh i u càng l n, thu c hoá ch t thâm nh p vào trung tâm kh i u càng khó, kh
n ng lo i b đ c hoàn toàn kh i u càng th p. T l đáp ng hoàn toàn c a các
tr ng h p t ng KLN u ≤5 cm là 42,2%, t ng KLN u >5cm là 26,1% v i s
khác bi t có ý ngh a th ng kê. Gajdos và CS (2002) phân tích c ng th y có m i
liên quan gi a đáp ng lâm sàng v i kích th c u. Tu i, th mô b nh h c, đ mô
h c c ng không nh h ng t i đáp ng, t ng t nghiên c u c a chúng tôi.
Kh i u c đ nh và dính da là bi u hi n c a giai đo n mu n h n b i ph n l n
(không ph i t t c ) các tr ng h p, kh i u ph i đ t đ n m t kích th c đ l n m i
dính da và/ho c c đ nh vào thành ng c. Các b nh nhân có kh i u c đ nh và dính
da có t l đáp ng hoàn toàn trên lâm sàng th p h n các tr ng h p u di đ ng và
không dính da trong nghiên c u c a chúng tôi.
Kuerer và CS (1999) th y t l đáp ng v i hóa ch t b tr tr c ph u thu t
là 87% nhóm ER âm tính trong khi t l này ch đ t 51% nhóm ER d ng tính
t ng t nghiên c u c a chúng tôi.

4.3.2. Các y u t d báo đáp ng mô b nh h c v i hoá tr
Các y u t có giá tr d báo đáp ng hoàn toàn mô b nh h c trong nghiên c u
c a chúng tôi là đ mô h c 3 (p=0,011), ER âm tính (p=0,007) và PR âm tính
(p=0,016).
mô h c liên quan ch t ch v i t l t ng sinh v i đ mô h c cao có
t l t ng sinh cao. Kh i u có đ mô h c th p th ng có tình tr ng th th n i
d ng tính.
Von Minckwitz và CS (2012) phân tích 6377 b nh nhân UTV đ c hóa tr ti n
ph u phác đ antharcycline-taxane trong 7 th nghi m lâm sàng. K t qu cho th y,
t l đáp ng hoàn toàn mô b nh h c nhóm UTBM th ng xâm nh p là 16,1%,
nhóm th thùy xâm nh p là 6,0%, các th khác là 20,3% (p<0,001), đ mô h c 1 là
4,3%, đ 2 là 9,6%, đ 3 là 22,3% (p<0,001), ER d ng tính là 7,6% trong khi
nhóm ER âm tính là 26% (p<0,001), PR d ng tính là 7,4% trong khi PR âm tính
là 22,9% (p<0,001).
S l ng b nh nhân trong nghiên c u này còn nh đ phân tích đáp ng mô
b nh h c theo th b nh h c theo phân lo i m i. Phân tích t ng h p 20 nghiên c u
hoá tr tr c m c a Houssami và CS (2012) cho th y t l đáp ng hoàn toàn mô
b nh h c c a nhóm lòng ng A và lòng ng B/HER2 âm tính là 8,3%, nhóm lòng
ng B/HER2 d ng tính là 18,7%, nhóm HER2 d ng tính là 38,9% và nhóm ba
âm tính là 31,1%.


-

19 -

4.3.3. Các y u t tiên l ng th i gian s ng thêm toàn b
Khi phân tích đ n bi n, các y u t tiên l ng th i gian s ng thêm toàn b
trong nghiên c u c a chúng tôi là kích th c u, đ mô h c, tình tr ng h ch nách
sau m , tình tr ng th th n i ti t, th b nh h c theo phân lo i m i và đáp ng trên

mô b nh h c.
Nghiên c u c a Carter và CS (1989) phân tích 24.740 tr ng h p UTV th y kích
th c u càng nh , t l s ng 5 n m càng cao. Trong nghiên c u c a Shet và CS
(2007), các b nh nhân có đ mô h c th p và ER d ng tính có tiên l ng t t h n
trong khi các b nh nhân có h ch d ng tính có tiên l ng x u h n.
Nghiên c u c a Precht và CS (2010) v i th i gian theo dõi 6,5 n m th y các
y u t tiên l ng đ i v i th i gian s ng thêm toàn b
nghiên c u này là tình
tr ng th th n i ti t và đáp ng hoàn toàn trên mô b nh h c. Nghiên c u c a Von
Minckwitz và CS (2012) v i 6377 b nh nhân UTV đ c hóa tr ti n ph u phác đ
antharcycline-taxane cho th y th i gian s ng thêm toàn b cao h n đáng k
nh ng tr ng h p đáp ng hoàn toàn trên mô b nh h c.
H u h t các nghiên c u đ u ch rõ r ng s l ng h ch sau m d ng tính t ng s
làm th i gian s ng thêm không b nh và s ng thêm toàn b gi m và đ u kém h n
nh ng b nh nhân có h ch âm tính.
Angelucci và CS (2013) cho th y các b nh nhân th lòng ng A và và lòng
ng B/HER2 âm tính có tiên l ng t t h n. Giai đo n và tình tr ng th th n i ti t
là y u t tiên l ng đ c l p đ i v i th i gian s ng thêm toàn b c khi phân tích
đ n bi n và đa bi n.
Chúng tôi đã th phân tích đa bi n th y ch có ER d ng tính và đáp ng
hoàn toàn trên mô b nh h c là các y u t tiên l ng đ c l p th i gian s ng thêm
toàn b dài h n.
4.3.4. Các y u t tiên l ng th i gian s ng thêm không b nh
Chúng tôi đã tìm ra tính ch t di đ ng c a u, đ mô h c, tình tr ng h ch nách
sau m , tình tr ng ER và đáp ng mô b nh h c là các y u t tiên l ng th i gian
s ng thêm không b nh khi phân tích đ n bi n. Khi phân tích đa bi n, các y u t
tiên l ng đ c l p cho th i gian s ng thêm không b nh là đ mô h c, tình tr ng
h ch nách sau m , tình tr ng ER và đáp ng mô b nh h c.
Nghiên c u c a Shet và CS (2007) th y các y u t tiên l ng th i gian s ng
thêm không b nh là đ mô h c (khi g p đ 1 và 2 so sánh v i đ 3) và tình tr ng

ER. Các tác gi c ng th y tình tr ng PR và HER2 không có ý ngh a tiên l ng
th i gian s ng thêm không b nh.
Precht và CS (2010) th y các b nh nhân đ t đ c đáp ng hoàn toàn trên mô
b nh h c có t l tái phát th p h n các tr ng h p không đ t đáp ng hoàn toàn.
Nghiên c u c a Gajdos và CS (2002) th y s l ng h ch nách sau m là y u t
tiên l ng th i gian s ng thêm không b nh.
Von Minckwitz và CS (2012) t ng h p 6377 b nh nhân UTVđ c hóa tr ti n
ph u phác đ antharcycline-taxane. Trong s đó có 759 tr ng h p UTV ti n tri n


-

20 -

t i ch (giai đo n III). Th i gian s ng thêm không b nh cao h n đáng k
nh ng
tr ng h p không còn t bào ác tính c t i vú và h ch so v i các tr ng h p còn t
bào u (p<0,001).
Krishnan và CS (2013) theo dõi k t qu 15 n m đi u tr b nh nhân UTV giai đo n
II, III đ c hóa tr ti n ph u c ng th y đáp ng hoàn toàn mô b nh h c v n là y u
t tiên l ng th i gian s ng thêm không b nh.
i v i hoá tr ti n ph u cho UTV m đ c, Bonadonna và CS (1998) c ng
th y m c đ xâm l n h ch nách sau m và m c đ đáp ng v i hoá tr là y u t
nh h ng th i gian s ng thêm không b nh 8 n m.
Nghiên c u c a Angelucci và CS (2013) trên 409 b nh nhân UTV ti n tri n t i
ch đ c hóa tr b tr tr c ph u thu t cho th y giai đo n III và th th n i ti t
âm tính là y u t tiên l ng x u đ i v i th i gian s ng thêm không b nh c khi
phân tích đ n bi n và đa bi n.
K T LU N
Qua nghiên c u 137 b nh nhân ung th vú th xâm nh p giai đo n III không

m đ c, đ c hóa tr b tr tr c ph u thu t phác đ AP, chúng tôi rút ra m t s
k t lu n sau:
1. V hi u qu đi u tr :
- Kích th c u nguyên phát và h ch vùng di c n ph n l n đ u gi m sau hóa tr .
Trên lâm sàng, t l đáp ng hoàn toàn 31,4%, đáp ng m t ph n 60,6%, đáp ng
toàn b 92%.
- T l chuy n thành m đ c 94,2%, trong đó có 2 b nh nhân đã đ c ph u thu t
b o t n.
- T l đáp ng hoàn toàn trên mô b nh h c là 16,8%. Kh n ng đáp ng hoàn
toàn t i u có liên quan đ n h ch nách âm tính. áp ng hoàn toàn trên lâm sàng
có liên quan v i đáp ng hoàn toàn trên mô b nh h c.
- N ng đ CA15-3 gi m có ý ngh a th ng kê sau hóa tr .
- Các đ c tính ch y u đ 1 và 2, có th ki m soát đ c.
- Th i gian s ng thêm toàn b trung bình 40,6 tháng. T l s ng thêm toàn b 1
n m, 2 n m, 3 n m t ng ng là 95,5%, 81,8%, 67,2%.
- Th i gian s ng thêm không b nh trung bình c a các b nh nhân m đ c là 26,4
tháng. T l s ng thêm không b nh 1 n m, 2 n m, 3 n m t ng ng là 74,4%,
59,2%, 40,9%.
2. Các y u t liên quan đ n k t qu đi u tr :
- Kích th c u l n (>5cm), u c đ nh thành ng c, u dính da là các y u t d báo
kh n ng đáp ng hoàn toàn trên lâm sàng gi m.
mô h c 3, th th n i ti t âm tính là các y u t d báo đáp ng hoàn toàn
trên mô b nh h c.
- Kích th c u l n (>5cm), đ mô h c 3, không đ t đáp ng hoàn toàn trên mô
b nh h c, h ch nách sau m d ng tính, th th estrogen âm tính, th th


-

21 -

progesteron âm tính, th b nh h c HER2 d ng tính và ba âm tính là các y u t
tiên l ng x u đ i v i th i gian s ng thêm toàn b khi phân tích đ n bi n. Khi
phân tích đa bi n, ch có tình tr ng th th estrogen và đáp ng trên mô b nh h c là
các y u t tiên l ng đ c l p v i th i gian s ng thêm toàn b .
- Kh i u di đ ng, đ mô h c 1 ho c 2, h ch nách sau m âm tính, th th estrogen
d ng tính và đáp ng hoàn toàn trên mô b nh h c là các y u t tiên l ng t t đ i
v i th i gian s ng thêm không b nh khi phân tích đ n bi n. Khi phân tích đa
bi n, đ mô h c, tình tr ng h ch nách sau m , tình tr ng th th estrogen và đáp
ng mô b nh h c là các y u t tiên l ng đ c l p cho th i gian s ng thêm không
b nh.
KI N NGH
Phác đ AP có th ng d ng trong đi u tr ti n ph u ung th vú giai đo n III
không m đ c trong đi u ki n hi n nay n c ta.
C n có các nghiên c u thêm v các ph ng pháp ph i h p thu c adriamycin
v i paclitaxel c ng nh v i các thu c đi u tr nh m đích sao cho đ t hi u qu cao
nh t.


-

22 -

ABBREVIATIONS
5 FU
AC
AP
AV
CA15-3
CAF

CI
CMF
CR
DFS
ECOG
ER
Et al
FAC
HER2
HR
LD
NAC
OR
OS
pCR
PR
RECIST
TNM
UICC
Vs.

5 fluorouracil
Adriamycin –Cyclophosphamide
Adriamycin – Paclitaxel
Adriamycin- Vincristine
Carcinoma antigen 15-3
Cyclophosphamide-Adriamycin-5 FU
Confidence interval
Cyclophosphamide- Methotrexate- 5 FU
Complete response

Disease-free survival
Eastern Cooperative Oncology Group
Estrogen receptor
And others
5 FU –Adriamycin- Cyclophosphamide
Human Epidermal growth factor Receptor-2
Hazard risk
longest diameter
Neoadjuvant chemotherapy
Overall response
Overall survival
Pathologic complete response
Progesterone receptor
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
Tumor, Node and Metastasis
Union Internationale Contre le Cancer
Versus
INTRODUCTION

5. Reason of study

Breast cancer is the most common malignancy in women. Stage III breast
cancer with characteristics of locally extensive invasion, regionally nodal metastases,
so-called locally advanced breast cancer. Most of patients with this stage are
inoperable. If trying to operate , the cancer tissue will not be removed totally, the
disease will relapse and progress more quickly.
In the past, inoperable stage III breast cancer often received irradiation alone or
irradiation combined with surgery. The rate of 5 year-survival was only of 20-25%.
Recently, preoperative chemotherapy became a new advance, made many patients
changing from inoperable into operable disease, even breast-conserving surgery. The

-

23 -

method reduced the rate of recurrence, and especially the rate of 5-year survival was
more than 40% with old drugs and elevated to 75% with new generation of regimens.
Adriamycin is an important cytotoxic agent, presents in most of regimens for
this disease. In recent years, paclitaxel brought a dominated efficacy compare to old
generation of agents in breast cancer. In the studies, adriamycin and paclitaxel
combination (AP regimen) gave response rates of 58-94% with long-term response.
There was no study to evaluate the role of AP regimen as neoadjuvant
chemotherapy in breast cancer in Vietnam. Stage III breast cancer also has
particularly prognostic factors.
6. Purpose:

1. To evaluate the efficacy of AP regimen as neoadjuvant chemotherapy in
inoperable stage III breast cancer.
2. To analyse some factors related to treatment outcome.
7. Contributions of the thesis:

- Confirmed the role, efficacy, feasibility of neoadjuvant AP regimen in
inoperable stage III breast cancer: shrinkage of primary tumors and regional lymph
nodes, changing into operable disease in 94.2% cases, 2 patients received breastconserving surgery. Major toxicities of the regimen were grade 1 and 2 and
controlled.
- By using AP regimen as neoadjuvant chemotherapy (NAC), overall survival
(OS) and disease-free survival (DFS) of the patients with inoperable stage III breast
cancer were improved. The OS rate at 3 years was 67.2%, the DFS rate at 3 years
was 40.9%.

- The thesis determined clinical and patholologic factors predicting clinical and
pathologic response to AP chemotherapy, prognostic factors for OS and DFS in
univariate and multivariate analysis.
8. The structure of the thesis:

The thesis consists of 128 pages with 4 main chapters: Introduction 2 pages,
Chapter 1 (Overview) 32 pages, Chapter 2 (Patients and Methods) 18 pages, Chapter
3 (Results) 40 pages, Chapter 4 (Discussion) 33 pages, Conclusion and
Recommendation 3 pages.
The thesis has 39 tables, 7 pictures, 18 charts, and 141 references (26
Vietnamese, 114 English, and 1 French).


-

24 -

CHAPTER 1: OVERVIEW
1.1. Epidemiology of breast cancer
1.1.1. Breast cancer incidence in the world
Breast cancer is the most common women cancer, accounts for 25% cancer
deaths in developed countries. In areas that breast cancer is screened regularly, the
rate of stage III breast cancer rarely gets over 5%. In low health care areas, this stage
presents in 30% to 50% of patients.
1.1.2. Breast cancer incidence in Vietnam
In Vietnam, breast cancer also has the highest incidence among cancers in
women. The incidence of breast cancer estimated about 17.4/100,000 women in
2003.
1.2. Pathogenesis of breast cancer
1.3. Staging of breast cancer

1.3.1. Staging system by tumor, lymph node, and metastasis (TNM)
1.3.2. Clinical staging
1.3.3. Operable and inoperable breast cancer
In practical treatment, stage III breast cancer can be divided into operable and
inoperable disease. The inoperable disease is also called locally advanced breast
cancer, that radical mastectomy could give less effectiveness and high risk of
recurrence. Inoperable breast cancer has one of following features: Skin edema
extends over 1/3 of the breast, widening skin ulceration, satellite nodules,
inflammatory breast cancer, tumor fixation to the chest wall, tumor nearby sternum
that likely metastases to internal mammary lymph nodes, arm edema, axillary lymph
node(s) size 2.5cm or more, axillary lymph nodes fixed to other structure,
supraclavicular lymph nodes metastasis.
1.4. Treatment of breast cancer
1.4.1. Locoregional treatment
1.4.2. Systemic treatment
1.5. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer
1.5.1 Neoadjuvant therapy
Neoadjuvant therapy is therapy given before primary therapy (commonly
surgery) to make primary therapy easier. In breast cancer, NAC also called
“preoperative
chemotherapy”,
“induction
chemotherapy”,
or “primary
chemotherapy”. The common neoadjuvant therapies are chemotherapy, radiation
therapy, and hormonal therapy. Other methods such as monoclonal antibodies, etc
are being studied.


-

25 -

1.5.2. History of neoadjuvant chemotherapy development in breast cancer
Neoadjuvant chemotherapy was first investigated on patients with inoperable
breast cancer in late 1960s, and results reported until 1970s. At that time, adriamycin
with high activity in breast cancer was tried to combine with other agents. Leading
study conducted by De Lena et al (1978) had response rate of 70% with AV
(adriamycin and vincristine), with 15.5% complete response (CR). Subsequently,
many reports were published continuously, documented the efficacy of this
therapeutic strategy. The drugs usually combined with adriamycin were
cyclophosphamide and 5 fluorouracil (5 FU). Afterwards, the taxanes (paclitaxel and
docetaxel) were combined with other chemotherapeutic agents (usually
anthracycline).
1.5.3. Advantages and disadvantages of neoadjuvant chemotherapy
Neoadjuvant chemotherapy has some advantages and disadvantages. In fact,
the advantages far outweigh the disadvantages except some patients have progression
disease during treatment. Two outstanding advantages in practice of this strategy are:
1. Response of the disease to treatment can be observed.
2. Disease downstaging makes surgery easier, even breast conservation.
1.5.4. Evaluation of response after neoadjuvant chemotherapy
1.5.4.1. Evaluation of clinical response
Today, “Response Evaluation Criteria is Solid Tumor” (RECIST) often used
to evaluate clinical response to chemotherapy in breast cancer.
1.5.4.2. Evaluation of pathologic response
Many classification systems were developed to find the relationship between
pathologic response and survival. Most of systems divided into pathologic complete
response (pCR) and no pCR.
1.5.5. Necessary duration of neoadjuvant chemotherapy
Studies often fixed number of cycles of NAC ranging from 3 to 6 cycles.

Beside the response issue, they need to pay attention to toxicities when prolonging
administration of chemotherapy, especially anthracyclines have cumulative cardiac
toxicity.
1.5.6. Regimens used in neoadjuvant chemotherapy
Anthracyclines (2 agents used in breast cancer are adriamycin and epirubicin)
still play important role in most of regimens. The combination of cyclophosphamide,
methotrexate, and 5 FU (CMF) without anthracycline is less effective but less toxic,
especially cardiac toxicity.
Paclitaxel, a new drug, in taxane class, was isolated from the bark of the
Pacific yew tree (Taxus brevifolia). It has no cross-resistance to anthracyclines. In