Luận án Tiến sĩ y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng trầm cảm ở bệnh nhân động kinh cơn co cứng co giật và kết quả điều trị trầm cảm bằng Fluoxetin

LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Bùi Quang Huy
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Ngô Ngọc Tản
Những người thầy trực tiếp chỉ dẫn cho tôi trong suốt quá trình học tập,
triển khai nghiên cứu và hoàn thành luận án: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng
trầm cảm ở bệnh nhân động kinh cơn co cứng - co giật và kết quả điều trị
trầm cảm bằng Fluoxetin”.
Xin chân thành cảm ơn GS.TS. Cao Tiến Đức, PGS.TS. Nguyễn Văn
Ngân, PGS.TS. Nguyễn Sinh Phúc, PGS.TS. Nguyễn Văn Nhận…và các
thầy cô Bộ môn Tâm Thần và Tâm lý y học - Học viện Quân y đã tận tình chỉ
bảo và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, Phòng sau đại học - Học viện
Quân y, đã tạo điều kiện cho tôi được học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa
học.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, các bác sĩ và cán bộ viên
chức khoa Tâm Thần - Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện Tâm Thần Hải
Phòng, Khoa miễn dịch dị ứng lâm sàng - Bệnh viện Trung ương Quân đội
108 đã giúp đỡ tôi triển khai nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp, bạn bè, những người thân và
gia đình đã luôn hết lòng tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên
cứu và hoàn thành luận án.
Xin trân trọng cảm ơn!
NGHIÊN CỨU SINH

Đàm Đức Thắng


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đàm Đức Thắng, nghiên cứu sinh khóa năm 2011- 2015, Học
viện Quân y, chuyên ngành Khoa học thần kinh, xin cam đoan:
- Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của PGS.TS. Bùi Quang Huy và PGS.TS. Ngô Ngọc Tản.
- Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
- Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết
này.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 20…..

Người viết cam đoan

Đàm Đức Thắng


MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................10
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU..........................................................12
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................50

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................69
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN.............................................................................105
KẾT LUẬN...................................................................................................150
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN..............................................................................153
TÀI LIỆU THAM KHẢO.............................................................................154
PHỤ LỤC......................................................................................................171


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

1

5-HT

5-hydroxy tryptamine

2
3
4

BN
Cs.
DSM-IV

5

DSM-5

6

ĐK

Bệnh nhân
Cộng sự
Diagnostic and statistical manual of mental disorders
- 4th Edition (Chẩn đoán và thống kê các bệnh tâm
thần - xuất bản lần thứ 4)
Diagnostic and statistical manual of mental disorders
- 5th Edition (Chẩn đoán và thống kê các bệnh tâm
thần - xuất bản lần thứ 5)
Động kinh

7

ELISA

Enzyme Linked Immunosorbent Assay

8

GABA

(Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme)
Gamma Amino Butyric Acide

9

HDRS

Hamilton Depression Rating Scale

10

ICD-10

11

ILAE

12
13
14

KTTKPV
SL
SNRI

(Thang đánh giá trầm cảm Hamilton)
International classification of diseases – 10th revision
(Phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10)
International League Against Epilepsy (Tổ chức quốc
tế chống động kinh)
Kích thích thần kinh phế vị
Số lượng

Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors

SSRI

(Các chất ức chế tái hâp thu Serotonin Noradrenaline)
Selective Serotonin reuptake inhibitors

15
16

TCA

17
18

TCYTTG
PB, PTH,

(Các chất ức chế tái hấp thu Serotonin)
Tricyclic antidepressant (Thuốc chống trầm cảm ba
vòng)
Tổ chức Y tế Thế giới
Phenobarbital, Phenytoin, Valproate, Carbamazepin


TT

Phần viết tắt
VPA, CBZ

Phần viết đầy đủ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
2.1

Tên bảng
Trang
Các tiêu chí và điểm số của thang đánh giá trầm cảm

3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8

Hamilton
Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Nghề nghiệp ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Tình trạng hôn nhân của nhóm nghiên cứu
Một số triệu chứng khởi phát trầm cảm
Thời gian mắc trầm cảm ở bệnh nhân động kinh
Các triệu chứng phổ biến của trầm cảm
Các triệu chứng cơ thể khác
Đặc điểm trạng thái bệnh trầm cảm ở bệnh nhân động kinh

51
61
62
63
64
65
66
67

3.9
3.10

cơn co cứng - co giật
Khảo sát trầm cảm qua trắc nghiệm tâm lý Hamilton
Mức độ trầm cảm theo ICD-10 và trắc nghiệm tâm lý

67
68

3.11
3.12
3.13
3.14
3.15
3.16
3.17
3.18
3.19

Hamilton

Rối loạn giấc ngủ
Rối loạn cảm giác tri giác
Rối loạn hình thức duy
Rối loạn hoạt động có ý chí
Rối loạn chú ý
Rối loạn Trí nhớ - Trí tuệ
Một số triệu chứng rối loạn lo âu
Nồng độ Serotonin trong huyết tương tại thời điểm T0
Nồng độ Serotonin trong huyết tương và các trạng thái

69
69
70
71
71
72
73
73
74
75

3.20

bệnh của trầm cảm
Mối liên quan giữa nồng độ Serotonin trong huyết tương

75

3.21

với mức độ trầm cảm
Nồng độ Serotonin trong huyết tương và thời gian mắc

76

3.22

trầm cảm ở bệnh nhân động kinh
Nồng độ Serotonin trong huyết tương và thời gian bị bệnh

77

3.23

động kinh
Đánh giá nồng độ Serotonin trong huyết tương tại thời

77

3.24

điểm T0 và T8
Một số nguyên nhân gây bệnh động kinh cơn co cứng - co

3.25

giật
Liên quan trầm cảm với tần suất xuất hiện cơn động kinh

79

80


Bảng
3.26

Tên bảng
Mối liên quan giữa mức độ trầm cảm với số năm bị động

3.27
3.28
3.29
3.30
3.31
3.32
3.33
3.34
3.35
3.36
3.37
3.38
3.39
3.40
3.41
3.42
3.43
3.44

kinh
Sử dụng phối hợp thuốc kháng động kinh

Liều lượng và thời gian sử dụng Phenobarbital
Liều lượng và thời gian sử dụng Phenytoin
Liều lượng thuốc chống trầm cảm Fluoxetin
Liều lượng các thuốc kháng động kinh
Diễn biến các triệu chứng điển hình của trầm cảm
Diễn biến triệu chứng phổ biến của rối loạn trầm cảm
Diễn biến các triệu chứng cơ thể khác
Diễn biến rối loạn giấc ngủ
Diễn biến loại rối loạn cảm giác tri giác
Diễn biến các rối loạn hình thức tư duy
Diễn biến các rối loạn cảm xúc
Diến biến các rối loạn hoạt động có ý chí
Diễn biến rối loạn hoạt động bản năng
Diễn biến rối loạn chú ý- trí nhớ
Diễn biến một số triệu chứng lo âu kèm theo
Tần suất xuất hiện cơn động kinh trong điều trị trầm cảm
Kết quả điều trị trầm cảm qua điểm số trên thang Hamilton

Trang
82
83
84
84
85
85
86
87
88
89
90

90
91
92
92
93
94
95
95


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7

Tên biểu đồ
Giới tính ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Trình độ học vấn ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Các triệu chứng điển hình của trầm cảm
Mức độ trầm cảm theo ICD-10
Rối loạn cảm xúc
Rối loạn hoạt động bản năng
Thời gian mang bệnh bệnh động kinh cơn co cứng - co

Trang

61
62
65
68
70
72
78

3.8

giật
Tuổi khởi phát cơn động kinh ở bệnh nhân động kinh toàn

79

3.9

thể cơn co cứng - co giật
Mối liên quan giữa mức độ trầm cảm với giới tính ở bệnh

3.10
3.11

nhân động kinh
Sử dụng thuốc kháng động kinh đơn thuần
Một số tác dụng không mong muốn của Fluoxetin

81
83
86

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
1.1

Tên hình
Vai trò của Serotonin trong bệnh sinh của trầm cảm ở

Trang
15

1.2

bệnh nhân động kinh
Sơ đồ vai trò của một số yếu tố nguy cơ liên quan đến
bệnh sinh của trầm cảm ở bệnh nhân động kinh

18


10

ĐẶT VẤN ĐỀ
Động kinh là một hội chứng bệnh lý của não do nhiều nguyên nhân gây
ra với đặc điểm sự xuất hiện tái diễn của các cơn kích thích hoạt động hệ thần
kinh do phóng lực quá mức của một tập hợp các tế bào thần kinh não. Động
kinh xuất hiện ở mọi lứa tuổi nhưng 75% xuất hiện trước 20 tuổi [1], [2].
Theo thống kê của nhiều nước trên thế giới, tỷ lệ người bị động kinh
vào khoảng 0,5 -1% dân số, tỷ lệ mới mắc trung bình hàng năm là 20 -70

người trong 100.000 dân. Ở Việt Nam cứ 1000 người có 5-8 người bị động
kinh [2], [3], [4].
Động kinh toàn thể chiếm tỷ lệ khá cao trong số các bệnh nhân động kinh,
trong đó động kinh toàn thể co cứng - co giật là hay gặp nhất. Theo Iqbal K. M.
và cs. (2006) động kinh toàn thể co cứng - co giật chiếm 88,1% tổng số bệnh
nhân động kinh. Tại Việt Nam, theo Dương Huy Hoàng (2009) động kinh toàn
thể chiếm 69,4% số người động kinh trong đó động kinh toàn thể co cứng co giật
là 84,4%. Theo Lê Hữu Anh Hòa và cs. (2010) động kinh toàn thể co cứng - co
giật chiếm 76,74% trong số bệnh nhân động kinh ở trẻ em [5], [6].
Bệnh nhân động kinh thường có rối loạn trầm cảm đi kèm. LopezGomez M. và cs. (2005) nghiên cứu 241 bệnh nhân động kinh nhận thấy tỷ lệ
trầm cảm là 42,7%. Seminario N. A. và cs. (2009) nhận thấy tỷ lệ trầm cảm là
29,3%. Fiest K. M. và cs. (2013) nhận thấy tỷ lệ này là 23,1% [7], [8], [9].
Tần suất cơn động kinh, một số thuốc kháng động kinh (thời gian sử
dụng, liều lượng, tác dụng không mong muốn...), sự kỳ thị của cộng
đồng...liên quan đáng kể tới trầm cảm ở bệnh nhân động kinh [10].
So với những bệnh nhân động kinh không trầm cảm thì những bệnh
nhân động kinh có trầm cảm đi kèm có tần số cơn giật cao hơn, giảm sự hài
lòng trong cuộc sống, thất nghiệp nhiều hơn…[11], [12].


11
Triệu chứng lâm sàng của trầm cảm ở bệnh nhân động kinh thường
không điển hình nên khó chẩn đoán và đánh giá. Đặc biệt tự sát ở nhóm bệnh
nhân này cao gấp 4 - 5 lần trong dân số nói chung và 80% - 90% tự sát do sử
dụng thuốc kháng động kinh quá liều [13].
Nồng độ Serotonin trong huyết tương được cho là có liên quan đến
trầm cảm, ở bệnh nhân trầm cảm nồng độ Serotonin trong huyết tương giảm
rõ rệt có khi chỉ còn bằng 30% so với người bình thường [14].
Việc điều trị trầm cảm ở bệnh nhân động kinh là cần thiết. Các nghiên
cứu gần đây cho thấy các thuốc chống trầm cảm ức chế tái hấp thu có chọn lọc

Serotonin (SSRI) như: Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Paroxetin,…được lựa
chọn đầu tiên để điều trị trầm cảm ở bệnh nhân động kinh [15].
Ở Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về trầm cảm ở bệnh
nhân động kinh, nhưng vẫn chỉ là các thông báo khoa học lẻ tẻ. Việc xem xét
trầm cảm như một phạm trù riêng biệt của rối loạn cảm xúc ở bệnh nhân động
kinh, đặc biệt là điều trị chưa được quan tâm và nghiên cứu một cách kỹ
lưỡng. Với tầm quan trọng như vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng trầm cảm ở bệnh nhân động kinh cơn co
cứng - co giật và kết quả điều trị trầm cảm bằng Fluoxetin” với các mục
tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm ở nhóm bệnh nhân động
kinh toàn thể co cứng - co giật được nghiên cứu.
2. Định lượng nồng độ Serotonin trong huyết tương và nhận xét mối
liên quan giữa lâm sàng của rối loạn trầm cảm và đặc điểm động kinh toàn thể
co cứng - co giật ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
3. Nhận xét kết quả điều trị rối loạn trầm cảm bằng Fluoxetin kết hợp
với thuốc kháng động kinh ở bệnh nhân động kinh toàn thể co cứng - co giật.


12

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐỘNG KINH TOÀN THỂ CO CỨNG - CO GIẬT
1.1.1. Khái niệm về động kinh
Động kinh (ĐK) là sự rối loạn chức năng thần kinh trung ương theo
từng cơn do sự phóng điện đột ngột quá mức của các neuron. Định nghĩa này
được cụ thể hóa bằng các đặc tính xuất hiện từng cơn ngắn từ vài giây đến
một vài phút, cơn có tính chất định hình, cơn sau giống cơn trước, xảy ra đột
ngột không kịp đề phòng, biểu hiện các chức năng thần kinh trung ương bị rối

loạn, mất ý thức là biểu hiện thường thấy của cơn ĐK...[1].
Tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) và Tổ chức Quốc tế chống ĐK (ILAE)
xác định: ĐK là tình trạng được xác định bởi cơn ĐK không do sốt cao, tái phát
từ hai cơn trở lên, không bị kích thích lên cơn bởi các nguyên nhân được xác
định tức thì như các rối loạn chuyển hóa cấp tính hoặc sự ngừng thuốc hay
rượu đột ngột [1].
Cơn ĐK toàn thể: xuất hiện do sự phóng điện kịch phát lan tỏa trên cả
hai bán cầu liên quan đến kích thích trên toàn bộ vỏ não. Cơn có biểu hiện đối
xứng, đồng đều cả hai bên bán cầu thể hiện trên cả điện não đồ và lâm sàng [1].
Cơn ĐK cục bộ: xảy ra do sự phóng điện chỉ giới hạn ở một phần của
các neuron của vỏ não, cơn chỉ biểu hiện ở một phần cơ thể [1], [16].
1.1.2. Một số nghiên cứu lâm sàng về động kinh toàn thể co cứng - co giật
Động kinh toàn thể co cứng - co giật là loại động kinh toàn thể điển
hình. Trên lâm sàng cơn điễn biến khá điển hình với 3 giai đoạn kế tiếp
nhau co cứng, co giật và doãi mềm, kéo dài khoảng 40 - 70 giây hoặc lên
tới 90 giây [1].


13
1.1.2.1. Giai đoạn tiền triệu
Đa số cơn ĐK xảy ra không hề có biểu hiện gì trước đó. Một số ít bệnh
nhân (BN) có thể có tiền triệu trước cơn vài ngày hoặc vài giờ. Triệu chứng
trong giai đoạn này không có tính chất đặc hiệu, thường là các biểu hiện như
thay đổi tính tình, bồn chồn, lo lắng sợ sệt, rối loạn giấc ngủ [3].
Theo Cao Tiến Đức (1994) biểu hiện tiền triệu gặp 14,1% ở ĐK toàn
thể ở người trưởng thành, trong đó rối loạn cảm giác nông là 6,4%, rối loạn
thần kinh thực vật là 7,7% [17].
1.1.2.2.Các giai đoạn của 1 cơn động kinh toàn thể co cứng – co giật
ĐK toàn thể co cứng - co giật xảy ra trình tự 3 giai đoạn: co cứng, co
giật, doãi mềm. Cơn thường kéo dài khoảng 2-3 phút, hiếm khi quá 5 phút [3]:

* Giai đoạn co cứng (tonic)
Các BN đang sinh hoạt bình thường bỗng hét lên một tiếng sau đó ngã
vật ra và lên cơn ĐK. Hầu hết các BN bị mất ý thức ngay, đột ngột co cứng,
mắt mở to, nhãn cầu xoay lên trên, miệng há vừa phải, đầu quay về một bên,
chân tay co, dang nhẹ và xoay ra ngoài. Các cơ hô hấp cũng bị co cứng làm
mặt BN đầu tiên đỏ sau đó chuyển sang tím tái. Ngoài ra còn có các biểu hiện
rối loạn thần kinh thực vật. Sau đó là tư thế duỗi cứng, ưỡn toàn bộ cơ thể,
miệng BN đang mở bỗng cắn chặt lại đột ngột, có thể cắn vào má hoặc lưỡi.
Giai đoạn co cứng kéo dài khoảng 20 - 30 giây, được thay thế bởi giai đoạn co
giật [3].
* Giai đoạn co giật (clonic)
Tiếp theo giai đoạn co cứng là giai đoạn co giật các cơ toàn thân, hai
tay hai chân co giật nhịp nhàng, lúc đầu nhịp chậm sau nhanh dần, cuối cơn
giật thưa rồi ngừng hẳn. Các cơ ở mặt cũng co giật, đầu BN giật nhịp nhàng
mặt quay về một bên, hai hàm răng nghiến chặt vào nhau, sùi bọt mép theo
các nhịp co giật, hai mắt trợn, đường kính đồng tử cũng thay đổi theo các nhịp
co giật. Giai đoạn co giật này BN cũng có nguy cơ cắn vào lưỡi và má, có


14
thể bài niệu vô thức. Giai đoạn co giật này kéo dài 30 giây đến 1 - 2 phút,
cũng có khi kéo dài 3- 5 phút, hiếm có trường hợp nào kéo dài hơn [3].
Hai giai đoạn trên BN gần như ngừng thở: mặt tím tái, môi tím do thiếu
oxy, cuối giai đoạn này nhịp giật thưa và yếu dần [16].
* Giai đoạn doãi mềm
Sau khi ngừng co giật, các cơ ở trạng thái doãi mềm. BN vẫn mất ý
thức, thở sâu, đồng tử hai bên giãn nhẹ, thở lọc xọc. Giai đoạn này kéo dài 1
phút. Sau đó BN tỉnh lại, gọi hỏi BN đáp ứng nhưng có thể lú lẫn trong vài
phút. Khám có thể thấy tăng phản xạ gân xương, Babinski (+) 2 bên, có
trường hợp sau khi tỉnh lại thì chuyển sang ngủ sâu [3], [16].

1.1.3. Điện não đồ trong động kinh toàn thể co cứng - co giật
Điện não đồ giúp chẩn đoán chính xác bệnh ĐK, khư trú ổ ĐK và tiên
lượng bệnh, cũng như chẩn đoán phân biệt giữa động kinh với cơn co giật
Hysteria hoặc các cơn rối loạn ý thức kịch phát không phải ĐK [18].
Biến đổi điện não trong cơn ĐK toàn thể co cứng –co giật (cơn lớn)
xảy ra đồng thời với các sóng nhọn biên độ cao, các nhọn sóng, nằm lẫn lộn
hoặc chồng lên sóng chậm [18].
Ghi điện não giữa các cơn: khoảng 70 -80% trường hợp thấy loạn nhịp
lan tỏa hoặc khư trú, mức độ biến đổi điện não phụ thuộc vào tần số các cơn
động kinh [18].
Khoảng 20% BN ĐK cơn lớn không có biểu hiện bệnh lý trên điện não
đồ, số BN ĐK còn lại thường thấy loạn nhịp điện não xen kẽ sóng chậm (delta,
theta) biên độ lớn hoặc xen kẽ gai nhọn, có thể thấy hoạt động kịch phát trong
cơn [3].
Theo Tổ chức Quốc tế chống động kinh (ILAE) năm 1981 điện não đồ
trong cơn ĐK toàn thể co cứng - co giật xuất hiện các nhọn sóng 10 chu
kỳ/giây hoặc hơn, giảm tần số và tăng biên độ trong giai đoạn co cứng và bị
giãn đoạn trong co giật. Điện não đồ ngoài cơn biến đổi đặc hiệu với các dạng


15
sóng kịch phát, có thể thấy các loạt kịch phát nhọn sóng biên độ cao, tần số
nhanh trên tất cả các đạo trình…[19].
Theo Hồ Hữu Lương (2000) khoảng 20- 30% bệnh nhân ĐK cơn lớn có
điện não đồ bình thường [16].
Theo Cao Tiến Đức (1994) tỷ lệ sóng ĐK điển hình ở ĐK toàn thể là
47,1% ở trẻ em và 23,8% ở người lớn [17].
1.1.4. Chẩn đoán động kinh toàn thể co cứng -co giật
Theo TCYTTG (ICD-10) năm 2016, ĐK toàn thể co cứng - co giật
được phân loại ở chương VI các bệnh hệ thần kinh, nhóm bệnh chu kỳ và kịch

phát, mục G 40.30[20].
Theo Tổ chức Quốc tế chống động kinh (ILAE) năm (1981) ĐK toàn thể
co cứng - co giật xuất hiện do sự phóng điện kịch phát lan toả trên cả hai bán
cầu biểu hiện trên lâm sàng ngay từ cơn đầu tiên. Trên lâm sàng cơn diễn biến
khá điển hình với 3 giai đoạn kế tiếp nhau co cứng, co giật và doãi mềm, kéo
dài khoảng 40 - 70 giây hoặc lên tới 90 giây.
Điện não đồ trong cơn thường xuất hiện nhiều nhiễu của điện cơ. Trong
giai đoạn co cứng, các sóng biên độ thấp được quan sát trong các đạo trình
trước đó phát triển thành các điện thế kịch phát gai nhọn - sóng chậm biên độ
lớn kéo dài đến hết giai đoạn co giật.
Điện não đồ ngoài cơn biến đổi đặc hiệu: với các dạng sóng kịch phát, có
thể thấy các loạt kịch phát nhọn, nhọn sóng biên độ cao, tần số nhanh trên tất
cả các đạo trình. Điện não đồ không đặc hiệu: là các nhịp chậm, biên độ cao
và các sóng chậm, loạn nhịp điện não xen kẽ sóng chậm (delta, theta) biên độ
lớn hoặc các sóng nhọn…[19].
Theo Tổ chức Quốc tế chống động kinh (ILAE) năm 1993 chẩn đoán
bệnh ĐK phải dựa trên lâm sàng, tiền sử cơn ĐK. Việc chẩn đoán nên được
xác nhận bởi chuyên gia y tế với chuyên môn về bệnh ĐK, sử dụng bệnh sử y
tế có sẵn, mô tả cơn ĐK và kiểm tra thần kinh. Điện não đồ và các kết quả


16
chẩn đoán hình ảnh khác cũng được sử dụng, nhưng thiếu các công cụ này
không loại trừ chẩn đoán bệnh ĐK [21].
1.1.5. Điều trị động kinh toàn thể co cứng - co giật bằng hóa dược
1.1.5.1. Nguyên tắc sử dụng thuốc kháng động kinh
- Điều trị theo nguyên nhân (nếu có thể xác định được).
- Kết hợp thuốc và điều trị toàn diện (chăm sóc, quản lý BN, quản lý sử
dụng thuốc, đặc biệt là công tác tâm lý- tiếp xúc).
- Lựa chọn thuốc kháng ĐK phù hợp với từng loại cơn, phần lớn chỉ

dùng một loại thuốc, thuốc uống là chủ yếu.
- Liều lượng thuốc phù hợp với phương thức điều trị (đơn trị liệu hoặc đa
trị liệu), tuổi và trọng lượng cơ thể BN.
- Thuốc điều trị phải được dùng liên tục hàng ngày, không được ngừng
thuốc đột ngột.
- Phải theo dõi phản ứng có hại và tác dụng phụ của thuốc [3], [16].
1.1.5.2. Điều trị bằng thuốc kháng động kinh
Đối với cơn ĐK co giật toàn bộ nguyên phát Carbamazepin, Phenytoin
và Natri Valproat có hiệu quả ngang nhau là thuốc lựa chọn đầu tiên.
Những thuốc lựa chọn thứ hai là Barbiturat, Primidon và
Benzodiazepin thường được dùng như là thuốc điều trị bổ sung [16].
Đối với ĐK giật cơ tiến triển và ĐK giật cơ ở tuổi thiếu niên thì
Valproat là thuốc lựa chọn đầu tiên. Dùng kết hợp Valproat với Clonazepam
ngay cả với Phenobarbital hiệu quả hơn dùng đơn độc một thuốc [16].
Trường hợp ĐK toàn thể co cứng - co giật đi vào giấc ngủ quá sâu có
thể cho liều nhỏ Cafein vào ban đêm hay ban ngày tùy theo loại cơn ĐK [16].
Cơn toàn thể hoặc cục bộ phức tạp nếu có phối hợp thêm cơn vắng thì
Valproat có tác dụng hơn hẳn Ethosuximid do Valproat có phổ tác dụng với tất
cả các loại cơn [16].


17
Theo Goldenberg M. M. (2010) điều trị ĐK toàn thể co cứng – co giật
lựa chọn đầu tiên là Valproic acid, Lamotrigine, Topiramate, các thuốc thay
thế

gồm:

Zonisamide,

Phenytoin,

Carbamazepine,

Oxcarbazepine,

Phenobarbital, Primidone, Felbamate [22].
Thuốc dùng từ liều thấp đến liều cao, tăng dần liều lượng đến khi cắt
cơn, duy trì liều đó 3 năm hoặc lâu hơn nữa, nếu BN không lên cơn nữa mới
giảm liều dần rồi ngừng thuốc. Không được cắt thuốc đột ngột vì dễ xảy ra
trạng thái ĐK liên tục. Nếu đã tăng liều đến liều lượng tối đa của một thuốc
mà vẫn không cắt được cơn thì dùng thay thế bằng thuốc khác hoặc phối hợp
thuốc. Hơn nữa, cần lưu ý tương tác thuốc và theo dõi tác dụng phụ của thuốc
gây ra để khắc phục. Nếu BN lên cơn co giật liên tục thì cần dùng thuốc tiêm
để cắt cơn (cấp cứu trạng thái ĐK) [3].
* Chỉ định điều trị:
Nói chung, nếu cơn co giật xảy ra lần đầu tiên thì không cần thiết phải
điều trị, trừ khi nguy cơ tái phát cao hoặc khi hỏi bệnh sử phát hiện có cơn
vắng ý thức hoặc cơn giật cơ mà trước đó không được phát hiện chẩn đoán.
Quyết định điều trị là khi có cơn tái phát, tuỳ thuộc vào tần số cơn, mức độ
cơn và tình trạng BN. Các cơn co giật do cai rượu, rối loạn chuyển hoá hoặc
do uống thuốc thì không cần thiết phải điều trị với thuốc kháng ĐK lâu dài.
Không nên điều trị ngay khi chẩn đoán chưa rõ ràng [3].
Thuốc kháng ĐK thường là lựa chọn đầu tiên của điều trị, khoảng 70%
cơn ĐK được kiểm soát bằng thuốc kháng ĐK [3].
Thông thường, điều trị thuốc kháng ĐK sẽ bắt đầu khi BN có một cơn
ĐK thứ hai. Một số trường hợp, việc điều trị sẽ bắt đầu sau cơn ĐK đầu tiên
nếu: điện não đồ cho thấy hoạt động của não liên quan đến ĐK, hình ảnh cộng
hưởng từ cho thấy tổn thương não, BN có tiền sử tổn thương não như đột quỵ.

18
Đối với một số BN, phẫu thuật có thể là một lựa chọn trong trường hợp
nếu loại bỏ các vùng não nơi hoạt động ĐK bắt đầu và sẽ không gây ra thiệt
hại hoặc khuyết tật [3].
* Đơn trị liệu và đa trị liệu
Khi sử dụng một loại thuốc kháng ĐK mà thất bại do không có hiệu
quả hoặc có tác dụng phụ nghiêm trọng thì cần phải thay bằng thuốc khác.
Trước khi quyết định thay thuốc nên xem xét lại chẩn đoán, liều lượng thuốc
dùng và khả năng dung nạp. Nếu dùng liều cao mà không có tác dụng thì nên
thay bằng thuốc khác trước khi điều trị phối hợp với thuốc kháng ĐK thứ hai.
Khi phối hợp thuốc mà cơn co giật được kiểm soát thì thuốc kháng ĐK thứ
nhất phải giảm liều dần. Nếu cơn co giật tái phát thì tốt nhất lại phối hợp
thuốc [3].
* Ngừng điều trị thuốc:
Điều trị ĐK được coi là kiểm soát tốt khi tần suất cơn hoặc mức độ
nghiêm trọng được giảm xuống ở mức chấp nhận được. Bệnh được gọi là ổn
định khi không còn xuất hiện cơn ĐK, mặc dù các biểu hiện tiền triệu cảm
giác đơn giản (auras) có thể vẫn tồn tại [23].
Nên ngừng thuốc kháng ĐK khi BN hết cơn co giật từ 3- 4 năm [3].
1.2.

RỐI LOẠN TRẦM CẢM Ở BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH TOÀN
THỂ CO CỨNG - CO GIẬT

1.2.1. Khái niệm về trầm cảm và trầm cảm ở bệnh nhân động kinh
Rối loạn trầm cảm là một loại rối loạn cảm xúc được đặc trưng bởi một
hoặc nhiều giai đoạn trầm cảm. BN không có tiền sử các giai đoạn hưng cảm,
hưng cảm nhẹ hoặc giai đoạn hỗn hợp [2].
Rối loạn trầm cảm được mô tả tương đối đồng nhất trong cả hai hệ

thống phân loại và chẩn đoán phổ biến hiện nay là ICD-10 (1992), ICD-10
(2016) của TCYTTG và DSM-5 (2013) của hội Tâm thần học Hoa Kỳ [2].


19
Theo DSM-5 (2013) rối loạn trầm cảm bao gồm giai đoạn trầm cảm,
loạn khí sắc, trầm cảm do sử dụng chất và trầm cảm do một bệnh cơ thể. Giai
đoạn trầm cảm điển hình được đặc trưng BN có ít nhất 5 triệu chứng điển hình
và phổ biến, trong đó có ít nhất 1 trong 2 triệu chứng là khí sắc giảm và mất
hầu hết các hứng thú/sở thích. Giai đoạn trầm cảm phải kéo dài ít nhất 2 tuần
(ngắn hơn nếu triệu chứng bất thường và khởi phát nhanh). BN không được có
tiền sử lạm dụng chất (rượu, ma túy, thuốc) và chấn thương sọ não [24].
Loạn khí sắc đặc trưng bởi khí sắc giảm phối hợp với một số triệu
chứng trầm cảm mức độ nhẹ, kéo dài liên tục ít nhất 2 năm, trong đó không có
một giai đoạn nào dài trên 2 tháng mà BN không còn các triệu chứng của trầm
cảm [24].
Trầm cảm do một chất được đặc trưng bởi một hay nhiều giai đoạn
trầm cảm là hậu quả trực tiếp của việc sử dụng một chất (rượu, ma túy,
corticoid) [24].
Trầm cảm do một bệnh cơ thể được đặc trưng bởi một hay nhiều giai
đoạn trầm cảm là hậu quả trực tiếp của một bệnh cơ thể gây ra (có bằng
chứng từ tiền sử khám sức khỏe, xét nghiệm mà trầm cảm là hậu quả trực tiếp
của bệnh cơ thể) [24].
Rối loạn trầm cảm thực tổn là trầm cảm có liên quan trực tiếp đến tổn
thương thực thể ở tổ chức não do nhiều nguyên nhân khác nhau. Đó có thể là các
bệnh của não (u não, viêm não, tai biến mạch máu não…) nhưng phần nhiều là
các bệnh ngoài não (nhiễm khuẩn huyết, nhiễm độc, chấn thương sọ não, các
bệnh tim mạch, các bệnh gan, thận, nội tiết…). Biểu hiện lâm sàng là các triệu
chứng trầm cảm thường không điển hình, trầm cảm ẩn, các triệu chứng cơ thể
phức tạp như rối loạn hệ thống tim mạch, hệ thống tiêu hoá, hô hấp…[25].

Theo DSM - IV (1994) rối loạn trầm cảm do một bệnh cơ thể (VD:
động kinh) được chẩn đoán thích hợp nếu rối loạn trầm cảm được đánh giá
là hậu quả sinh lý trực tiếp của bệnh cơ thể. Quyết định chẩn đoán dựa trên


20
lịch sử phát triển của bệnh, phát hiện trong phòng thí nghiệm hoặc kiểm tra
sức khoẻ [26].
Theo Trivedi M. H. (2007) trầm cảm ở BN ĐK thường được mô tả
bởi các mối tương quan với thời gian của một cơn động kinh, trong đó trầm
cảm giữa các cơn động kinh là phổ biến nhất [27].
Trầm cảm ở BN ĐK được mô tả trong khuôn khổ chung của mô hình
ứng phó - stress: tiếp xúc stress mạn tính do “gánh nặng bệnh động kinh” và
sự bất lực do mối đe dọa tái phát cơn co giật như các sự kiện không thể đoán
trước là các yếu tố nguy cơ tâm lý cho sự phát triển trầm cảm [28], [29].
Những người không bị ĐK cũng bị ảnh hưởng bất lợi bởi cơn co giật
(Ví dụ: cha mẹ của BN ĐK và người bị co giật tâm sinh) có tỷ lệ trầm cảm
cao tương tự như BN ĐK. Tuy nhiên, cơn co giật, bất thường về thần kinh
và một số thuốc chống ĐK có thể gây ra trầm cảm cấp tính hoặc trầm cảm
trên cơ sở thuần túy sinh học thần kinh [28], [29].
1.2.2. Phân loại trầm cảm ở bệnh nhân động kinh
Căn cứ vào thời gian xuất hiện của cơn ĐK, trầm cảm ở BN ĐK được
phân loại: trầm cảm trước khi khởi phát cơn ĐK (preictal), trong cơn ĐK
(ictal) và ngoài cơn ĐK (interictal), trong đó trầm cảm ngoài cơn ĐK là hay
gặp nhất [15], [30].
Kandratavicius L. và cs. (2012) nhận thấy các triệu chứng trầm cảm ở BN
ĐK thường nhẹ hơn so với trầm cảm điển hình, được xếp vào 3 loại như: giai
đoạn trầm cảm, trầm cảm không điển hình hoặc loạn khí sắc và rối loạn giống
loạn khí sắc (dysthymic-like disorder) với các triệu chứng xuất hiện từng cơn
có thể nhẹ hơn so với trầm cảm điển hình [31].

Theo Kanner A. M. và cs. (2000) trầm cảm ở BN ĐK gồm trầm cảm tự
phát (Spontaneous depressive disorder) và trầm cảm y sinh (Iatrogenic


21
depressive disorde). Cả 2 loại trầm cảm này bao gồm: giai đoạn trầm cảm,
loạn khí sắc, trầm cảm không điển hình [32].
Theo Miyoshi K. (2001) trầm cảm do bệnh cơ thể (động kinh) có thể là
hậu quả trực tiếp từ 1 bệnh cơ thể, bệnh thực tổn hoặc xuất hiện dưới sự tác
động của các yếu tố tâm lý xã hội bất lợi [33].
1.2.3. Một số nghiên cứu về bệnh nguyên, bệnh sinh trầm cảm ở bệnh nhân
động kinh
Mặc dù trầm cảm khá phổ biến ở BN ĐK nhưng cho đến nay, vấn đề về
bệnh nguyên, bệnh sinh trầm cảm ở BN ĐK vẫn chưa được hoàn toàn sáng tỏ.
Từ thời Hippocrates 400 năm trước công nguyên đã quan sát thấy
những người bị trầm cảm có khả năng phát triển thành ĐK và ngược lại [34].
Các nhà khoa học từng bước nghiên cứu mối quan hệ sinh lý học giữa
trầm cảm và ĐK, nhiều cơ chế về mối quan hệ hai chiều đã được đề xuất.
Những bất thường về cấu trúc thần kinh, Monoamin, chuyển hóa glucose ở
não, trục dưới đồi - tuyến yên- tuyến thượng thận (HPA) và interleukin-1b đều
đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển chung của 2 bệnh này [35].
1.2.3.1.Một số bất thường cấu trúc thần kinh
- Teo vùng đồi thị: theo Kanner A. M. (2009) ĐK nói chung đặc biệt là ĐK
thùy thái dương teo vùng đồi thị do xơ cứng thùy thái dương giữa là nguyên
nhân thường gặp nhất. Hơn nữa, Bell-McGinty S. và cs. (2002) nhận thấy BN
trầm cảm có khối lượng đồi thị bên phải nhỏ hơn so với người khỏe mạnh.
Đồng thời thể tích của vỏ não thuộc vùng đồi thị tương quan nghịch với thời
gian mắc trầm cảm [36], [37].
- Những thay đổi ở hạch hạnh nhân: ở BN trầm cảm có biểu hiện teo hạch
hạnh nhân do giảm khối lượng lõi của hạch hạnh nhân. Tương tự, teo hạch

hạnh nhân cũng thường được xác định ở những bệnh nhân ĐK đặc biệt là ĐK
thùy thái dương [37].


22
- Bất thường về cấu trúc ở các thùy trán: Taylor W. D. và cs. (2003) nhận
thấy cấu trúc thùy trán ở 41 BN trầm cảm nhỏ hơn rõ rệt so với 40 người khỏe
mạnh. Rajkowska G. và cs. (1999) nhận thấy sự sụt giảm độ dày vỏ não, kích
thước thần kinh và mật độ ở các lớp II, III và IV của thùy trán ở BN trầm cảm
[38], [39].
Ở những BN bị ĐK có trầm cảm kèm theo có sự giảm liên kết trong ổ
động kinh, cũng như mở rộng những cấu trúc ngoài thuỳ viền [37].
1.2.3.2. Vai trò của một số chất dẫn truyền thần kinh
Giả thuyết bất thường của các dẫn truyền thần kinh như Serotonin (5hydroxytryptamine

{5-HT}),

Norepinephrine

(NE),

Dopamine,

γ-

aminobutyric acid và Glutamate là tác nhân trong bệnh sinh của bệnh động
kinh và trầm cảm. Trong đó bất thường của chất dẫn truyền thần kinh
Serotonergic và Noradrenergic là cơ chế gây bệnh chủ yếu của rối loạn trầm
cảm và cơ sở cho việc điều trị thuốc chống trầm cảm. Tương tự như vậy, giảm
hoạt động Serotonergic và Noradrenergic tạo điều kiện cho quá trình phát

triển của cơn co giật, làm trầm trọng thêm mức độ co giật và tăng cường
khuynh hướng co giật trong một số mô hình động kinh [34].
a. Vai trò của Serotonin
Serotonin là chất dẫn truyền thần kinh quan trọng của hệ thần kinh
trung ương và có nhiều vai trò trong sinh bệnh lý. Serotonin được tổng hợp từ
trong tế bào ưa crom của ruột và trong tổ chức thần kinh từ Tryptophan [40].
Serotonin trong não được tạo ra bởi một số lượng tương đối nhỏ từ các
thân tế bào của neuron sản xuất ra Serotonin khởi đầu được tìm thấy nhân
Raphe và vùng lưới của cuống não dưới [41], [42].
- Serotonin và động kinh
Có rất nhiều nghiên cứu về Serotonin (5-HT) và cơn co giật, sự gia tăng
nồng độ 5-HT ngoại bào ức chế cơn co giật và ngược lại. Một số loại thuốc
chống động kinh như Phenytoin, Carbamazepine, Valproic acid, Lamotrigine


23
và Zonisamide đều làm tăng 5-HT ngoại bào. Ngoài ra, còn có sự giảm liên
kết thụ thể 5-HT-1A trong não của BN ĐK [41], [43].
Ở BN ĐK sự thiếu hụt trong 5-HT-1A, thụ thể α1 NA, axit 5Hydroxyindoleacetic (5-HIAA) và nồng độ Norepinephrine (NE) [44].
- Serotonin và trầm cảm ở BN động kinh
Một số nghiên cứu nhận thấy có thể có 2 bệnh lý trầm cảm và ĐK cùng
tồn tại trên 1 BN. Bất thường về Serotonin giải thích rõ ràng cho 2 bệnh lý
trầm cảm và ĐK vì thuyên giảm 5-HT có liên quan đến cả hai bệnh lý này
[41], [44].
Sargent P. A. và cs. (2000) sử dụng phương pháp chụp PET sọ não nhận
thấy có sự sụt giảm thụ thể 5-HT-1A ở những BN mắc đồng thời ĐK và trầm
cảm [45].
Nếu có bệnh lý cơ bản được chia sẻ cho cả ĐK và trầm cảm, thì
phương pháp điều trị cho một bệnh có thể sẽ cải thiện các triệu chứng của
bệnh khác. Một số nghiên cứu cho thấy một số phương pháp điều trị trầm cảm

(kích thích dây thần kinh phế vị, thuốc chống trầm cảm SSRI) cũng có hiệu
quả thuyên giảm co giật và một số thuốc chống co giật có hiệu quả trong việc
kiểm soát rối loạn trầm cảm [44].


24
Động kinh mãn tính

IL-1β

Rối loạn hoạt động trục
HPA
Tăng cường điều chỉnh thụ
thể 5-HT-1A ở nhân Raphe

Giảm hoạt tính của
5-HT-1A ở vùng hải mã

Trầm cảm

Hình 1.1. Vai trò của Serotonin trong bệnh sinh của trầm cảm ở bệnh
nhân động kinh.
* Nguồn theo Sankar R. và cs. (2012) [46].
ĐK mãn tính dẫn đến rối loạn hoạt động của trục Dưới đồi - Tuyến yên
- Thượng thận (HPA) thông qua kích hoạt Il-1β. Một trong những rối loạn
hoạt động HPA làm tăng cường điều chỉnh thụ thể 5-HT-1A ở nhân Raphe làm
giảm hoạt tính của 5-HT-1A ở vùng hải mã ảnh hưởng đến tín hiệu chuyển
hoá serotonergic dẫn đến trầm cảm [46].

25
b. Vai trò của một số chất dẫn truyền thần kinh khác
- GABA (Gamma-Aminobutyric acid) được tổng hợp từ Glutamate bởi
men Glutamic acdie - decarboxylase (GAD) và sự tham gia của Pyridoxin
(Vitamin B6). Hệ thống GABAergic có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của
động kinh và trầm cảm thông qua việc tương tác với Noradrenergic và/ hoặc
Serotonergic. Đồng thời cơn co giật được công nhận do tăng Glutamate và
giảm GABAergic [42], [44], [47].
- Corticotropin Releasing Hormone (CRH) là một polypeptid gồm 41
acid amin, có tác dụng kích thích tuyến yên bài tiết Adrenocorticotropic
Hormon (ACTH). Sự phóng thích CRH quá mức từ các tế bào thần kinh trong
não không chỉ gây ra co giật mà còn gây ra rối loạn trầm cảm [44], [48].
- Hệ thống Dopaminergic: Rocha L. và cs. (2012) nhận thấy với BN
ĐK thuỳ thái dương và trầm cảm biểu hiện liên kết tăng ở thụ thể D1, giảm ở
thụ thể D2 [49].
1.2.3.3. Vai trò của các yếu tố di truyền
Các nghiên cứu cho rằng cơ chế đa gen hoặc đa yếu tố có vai trò nhất
định trong bệnh ĐK. Hơn nữa, vai trò của các yếu tố di truyền đối với rối loạn
trầm cảm đã được chứng minh bởi nghiên cứu về gia đình, sinh đôi và nhận
con nuôi. Mặt khác, di truyền đóng một vai trò quan trọng về khuynh hướng
với các rối loạn hành vi của các cơn ĐK và trầm cảm [44], [50].
1.2.3.4.Vai trò của cơn co giật
Mối liên quan giữa rối loạn cảm xúc và co giật được hỗ trợ bởi các nghiên
cứu chứng minh liệu pháp sốc điện có hiệu quả điều trị trầm cảm và hưng
cảm. Ngoài ra, tỷ lệ mắc trầm cảm ở BN ĐK giảm khi tần số co giật được
kiểm soát do đáp ứng tốt với điều trị chống ĐK vì một số thuốc kháng ĐK có
hiệu quả hỗ trợ điều trị rối loạn trầm cảm. Trầm cảm thuyên giảm khi tần số
co giật giảm. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị trầm cảm của liệu pháp co giật (sốc
điện) cao hơn so với lợi ích của cơn co giật tự phát của bệnh ĐK [44], [46].