NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN

TRƢỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƢỢC – ĐIỀU DƢỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƢỢC HỌC
MÃ SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC
ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT GEL IN SITU
CHỨA 0,3 % OFLOXACIN
Cán bộ hƣớng dẫn

Sinh viên thực hiện

ThS. ĐẶNG VĂN NHƢ TÂM

PHAN PHƢƠNG THY
MSSV: 12D720401168
Lớp: ĐẠI HỌC DƢỢC 7B

Cần Thơ, 2017


TRƢỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƢỢC – ĐIỀU DƢỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƢỢC HỌC
MÃ SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC

ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT GEL IN SITU
CHỨA 0,3 % OFLOXACIN
Cán bộ hƣớng dẫn

Sinh viên thực hiện

ThS. ĐẶNG VĂN NHƢ TÂM

PHAN PHƢƠNG THY
MSSV: 12D720401168
Lớp: ĐẠI HỌC DƢỢC 7B

Cần Thơ, 2017


LỜI CẢM TẠ
Khoá luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ đại học “Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế
thuốc nhỏ mắt gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin” đƣợc thực hiện từ 03/2017 đến
06/2017 tại Bộ môn Bào chế, Khoa Dƣợc – Điều dƣỡng trƣờng Đại học Tây Đô, dƣới
sự hƣớng dẫn của thầy ThS. Đặng Văn Nhƣ Tâm.
Em xin gửi lòng biết ơn sâu sắc nhất đến thầy ThS. Đặng Văn Nhƣ Tâm đã luôn
quan tâm, hƣớng dẫn và truyền đạt kiến thức cũng nhƣ những kinh nghiệm quý báu để
giúp em thực hiện và hoàn thành khoá luận.
Em xin gửi lời cảm ơn đến cô ThS. Nguyễn Thị Thuý Lan đã dành thời gian quý
báu để góp ý giúp cho khoá luận đƣợc hoàn thiện hơn.
Em xin gửi lời cảm ơn đến quý thầy cô Khoa Dƣợc – Điều dƣỡng trƣờng Đại học
Tây Đô đã tận tình giảng dạy và truyền đạt cho em những kiến thức vô cùng quý giá
trong thời gian em học tập tại trƣờng.
Con xin cảm ơn ba mẹ và gia đình đã quan tâm, động viên và là chỗ dựa vững
chắc cho con trong học tập và cuộc sống.

Cảm ơn các bạn sinh viên khoá 2012 – 2017, đặc biệt là các bạn sinh viên thực
hiện khoá luận học lớp đại học Dƣợc 7B đã động viên, chia sẻ, góp ý và giúp đỡ mình
trong quá trình thực hiện khoá luận cũng nhƣ học tập, rèn luyện tại trƣờng.
Phan Phƣơng Thy

i


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là đề tài nghiên cứu do tôi thực hiện.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chính xác.
Phan Phƣơng Thy

ii


Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ đại học – Năm học: 2016 – 2017
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT
GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN
Phan Phƣơng Thy
Thầy hƣớng dẫn: ThS. Đặng Văn Nhƣ Tâm

TÓM TẮT
Mở đầu và đặt vấn đề
Do tác động của cơ chế bảo vệ sinh lý của hệ thống nƣớc mắt, bản chất cấu tạo
các lớp mô của giác mạc… làm cho sinh khả dụng của các thuốc nhãn khoa quy ƣớc
(nhƣ thuốc nhỏ mắt) thƣờng rất thấp. Chỉ có khoảng 1 – 3 % lƣợng dƣợc chất có trong
liều thuốc đã đƣa vào mắt là thấm qua đƣợc giác mạc và phân bố đến nơi tác dụng. Vì
vậy, việc nghiên cứu để cải thiện sinh khả dụng của thuốc nhãn khoa là rất cần thiết.
Một trong những biện pháp đƣợc nghiên cứu là tối ƣu hóa công thức bào chế để có thể

kéo dài thời gian lƣu của thuốc ở vùng trƣớc giác mạc bằng cách bào chế thuốc nhỏ
mắt dƣới dạng in situ gel.
Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên cứu
Dung môi tăng độ tan của ofloxacin đƣợc lựa chọn. Thăm dò phối hợp các tá
dƣợc với hoạt chất để có đƣợc công thức gel in situ chứa ofloxacin 0,3 % (pH 6,0).
Các công thức đƣợc điều chế, sử dụng carbopol phối hợp với các tá dƣợc khác. Các
công thức này đƣợc đánh giá về các chỉ tiêu pH, khả năng tạo gel, khả năng chảy lỏng,
thử kết dính sinh học. Các công thức tối ƣu đƣợc lựa chọn đánh giá khả năng giải
phóng hoạt chất in vitro, đánh giá tính kháng khuẩn.
Kết quả và bàn luận
Dung dịch đệm citro – phosphat pH 6,0 đƣợc lựa chọn làm dung môi hòa tan
ofloxacin. Các công thức gel in situ chứa ofloxacin 0,3 % đƣợc điều chế và đánh giá.
Một công thức đã đƣợc lựa chọn. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu cho thấy sự kết hợp của
carbopol và HPMC khi giọt thuốc tạo thành gel trong mắt có vai trò trong việc cung
cấp liều thuốc giải phóng ra một cách hằng định trong quá trình điều trị.
Kết luận
Công thức gel in situ chứa ofloxacin đã đƣợc điều chế, sử dụng carbopol và các
tá dƣợc khác. Các gel in situ này cho thấy quá trình chuyển đổi solgel tốt, không mất
đi khả năng kháng khuẩn, khả năng chảy lỏng, độ nhớt, lực bám dính thích hợp và lợi
thế trong việc cho tác dụng điều trị hiệu quả.

iii


MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .........................................................................................vi
DANH MỤC CÁC BẢNG ........................................................................................... vii
DANH MỤC CÁC HÌNH ........................................................................................... viii
CHƢƠNG 1. MỞ ĐẦU ...................................................................................................1
CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .........................................................................3

2.1.

THUỐC NHỎ MẮT ..........................................................................................3

2.1.1.

Định nghĩa ...................................................................................................3

2.1.2.

Yêu cầu chung .............................................................................................3

2.1.3.

Yêu cầu chất lƣợng......................................................................................4

2.1.4.

Sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt ......................................................................5

2.1.5.

Thuốc nhỏ mắt chứa ofloxacin ....................................................................6

2.2.

ĐẠI CƢƠNG VỀ GEL IN SITU .......................................................................8

2.2.1.

Khái niệm ....................................................................................................8

2.2.2.

Ƣu nhƣợc điểm của gel ...............................................................................9

2.2.3.

Phƣơng pháp điều chế .................................................................................9

2.2.4.

Gel in situ ..................................................................................................10

2.3.

OFLOXACIN ..................................................................................................16

2.3.1.

Cấu trúc hóa học........................................................................................16

2.3.2.

Tính chất lý hóa .........................................................................................16

2.3.3.

Phổ tác động ..............................................................................................17

2.3.4.

Cơ chế tác động .........................................................................................17

2.3.5.

Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn ............................17

2.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ GEL IN SITU SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ
CÁC BỆNH VỀ MẮT ...............................................................................................18
CHƢƠNG 3. VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................20
3.1.

VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU .............................................................................20

3.1.1.

Các vật liệu, hoá chất dung trong bào chế và kiểm nghiệm......................20

3.1.2.

Thiết bị ......................................................................................................20

3.2.

ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU .........................................................................21

3.3.

ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU .............................................................................21

iv


3.4.

THỜI GIAN NGHIÊN CỨU ...........................................................................21

3.5.

PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................................21

3.2.1.

Xây dựng công thức cơ bản gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin ..................21

3.2.2.

Xây dựng công thức hoàn chỉnh và quy trình điều chế.............................21

3.2.3.

Phƣơng pháp đánh giá các chỉ tiêu của gel nghiên cứu ............................22

CHƢƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................29
4.1. XÂY DỰNG CÔNG THỨC CƠ BẢN GEL IN SITU CHỨA 0,3 %
OFLOXACIN .............................................................................................................29
4.1.1.

Khảo sát nồng độ của carbopol .................................................................29

4.1.2.

Khảo sát sự phối hợp giữa carbopol và các tá dƣợc hỗ trợ .......................29

4.2. XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ GEL IN SITU
CHỨA 0,3 % OFLOXACIN ......................................................................................37
4.3.

ĐÁNH GIÁ CÁC CHỈ TIÊU CỦA CÁC CÔNG THỨC GEL NGHIÊN CỨU.
..........................................................................................................................40

4.3.1.

Cảm quan...................................................................................................40

4.3.2.

pH ..............................................................................................................40

4.3.3.

Độ trong.....................................................................................................40

4.3.4.

Giới hạn kích thƣớc tiểu phân ...................................................................40

4.3.5.

Độ nhớt ......................................................................................................40

4.3.6.

Thử kết dính sinh học ................................................................................40

4.3.7.

Đánh giá tính kháng khuẩn .......................................................................41

4.3.8.

Đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất in vitro ......................................42

4.3.9.

Độ ổn định .................................................................................................43

CHƢƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .....................................................................44
5.1.

KẾT LUẬN ......................................................................................................44

5.2.

ĐỀ NGHỊ .........................................................................................................44

TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................................45

v

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
ADR

Adverse Drug Reaction (phản ứng có hại
của thuốc)

DIG

Dung dịch in situ gel

HPLC

High Performance Liquid Chromatography
(sắc ký lỏng hiệu năng cao)

HPMC

Hydroxypropylmethyl cellulose

kt/tt

Khối lƣợng/ thể tích (nồng độ phần trăm
khối lƣợng theo thể tích)

NXB

Nhà xuất bản

PAA

Polyacrilamid

SD

Standard Deviation (độ lệch chuẩn)

TT

Thuốc thử

vđ

Vừa đủ

VN

Việt Nam

̅

Giá trị trung bình

ZOI

(vùng ức chế vi khuẩn)

vi

DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng

Trang

Bảng 2.1. Chủng vi khuẩn nhạy cảm với ofloxacin ........................................................7
Bảng 2.2. Phân loại chất tạo gel ......................................................................................8
Bảng 2.3. Phân loại tác nhân tạo gel in situ ..................................................................10
Bảng 3.1. Các nguyên liệu hoá chất dùng trong bào chế và kiểm nghiệm ...................20
Bảng 3.2. Thiết bị nghiên cứu đƣợc sử dụng trong đề tài .............................................20
Bảng 3.3. Thành phần của giọt nƣớc mắt nhân tạo .......................................................23
Bảng 4.1. Công thức thuốc với nồng độ carbopol đƣợc trung hoà bởi triethanolamin . 30
Bảng 4.2. Kết quả khả năng tạo gel và khả năng chảy lỏng của các công thức A1 – A6
.......................................................................................................................................31
Bảng 4.3. Công thức thuốc phối hợp nồng độ carbopol với HPMC .............................33
Bảng 4.4. Kết quả khả năng tạo gel và khả năng chảy lỏng của các công thức B1 – B9
.......................................................................................................................................34
Bảng 4.5. Kết quả đo độ nhớt tại pH 6,0 .......................................................................35
Bảng 4.6. Kết quả đo độ nhớt tại pH 7,4 .......................................................................36
Bảng 4.7. Thành phần (%) hoạt chất và tá dƣợc trong các công thức hoàn chỉnh ........37
Bảng 4.8. Giá trị pH của chế phẩm ở 25

...................................................................40

Bảng 4.9. Kết quả khả năng kết dính sinh học ..............................................................40
Bảng 4.10. Kết quả đánh giá tính kháng khuẩn.............................................................41

vii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Tên hình

Trang

Hình 1.1. Chế phẩm Timoptol XE...................................................................................2
Hình 1.2. Chế phẩm Systane ...........................................................................................2
Hình 2.1. Thuốc nhỏ mắt ofloxacin .................................................................................6
Hình 2.2. Cơ chế tạo gel hệ nhảy cảm với nhiệt (Rajoria G. and Gupta A., 2012).......11
Hình 2.3. Cơ chế tạo gel của hệ nhạy cảm pH (Rajoria G. and Gupta A., 2012) .........12
Hình 2.4. Cấu tạo của carbopol 940 ..............................................................................12
Hình 2.5. Cơ chế tạo gel do ion hoá (Rajoria G. and Gupta A., 2012) .........................13
Hình 2.6. Mô hình thử kết dính sinh học gel in situ ......................................................15
Hình 2.7. Cấu trúc hoá học của ofloxacin .....................................................................16
Hình 3.1. Trắc vi thị kính .............................................................................................. 23
Hình 3.2. Mô hình thử kết dính sinh học gel in situ tự chế ...........................................25
Hình 4.1. Các công thức đƣợc trung hoà bằng triethanolamin đã chuẩn bị .................. 30
Hình 4.2. Quan sát trực quan sự hình thành gel trong các công thức A1 – A6.............31
Hình 4.3. Các công thức phối hợp với HPMC đã chuẩn bị ...........................................32
Hình 4.4. Quan sát trực quan sự hình thành gel trong các công thức B1 – B9 .............33
Hình 4.5. Đồ thị biểu diễn độ nhớt tại pH 6,0 ...............................................................35
Hình 4.6. Đồ thị biểu diễn độ nhớt tại pH 7,4 ...............................................................36
Hình 4.7. Dung dịch gel in situ ofloxacin thành phẩm..................................................38
Hình 4.8. Lƣu đồ điều chế gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin .........................................39
Hình 4.9. Mô hình đánh giá tính kháng khuẩn ..............................................................41
Hình 4.10. Mô hình đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất in vitro ...........................42
Hình 4.11. Mẫu tại những thời điểm xác định...............................................................42

viii

CHƢƠNG 1. MỞ ĐẦU
Mắt ngƣời là một phần của não hình thành từ tuần thứ 3 của phôi kỳ dƣới dạng
hai túi thị nguyên thủy, phát triển và lồi dần ra phía trƣớc tạo thành võng mạc, thủy
tinh thể và các thành phần hoàn chỉnh khác. Mắt là một trong năm giác quan quan
trọng, giúp con ngƣời quan sát và kiểm soát môi trƣờng chung quanh. Con ngƣời có
khả năng dùng mắt để liên hệ, trao đổi thông tin với nhau thay lời nói. Giác mạc là một
mảnh mô mỏng, trong suốt nằm phía trƣớc con ngƣơi mắt, có nhiệm vụ bảo vệ mắt và
góp phần vào hoạt động khúc xạ của mắt. Vì là một lớp rất mỏng, lại là bộ phận đầu
tiên của mắt tiếp xúc trực tiếp với môi trƣờng bên ngoài nên giác mạc rất dễ bị tổn
thƣơng, tạo điều kiện cho vi khuẩn, virus hoặc nấm xâm nhập. Khi giác mạc bị viêm
loét sẽ dẫn đến các di chứng và biến chứng nhƣ sẹo giác mạc, teo nhãn, lồi mắt cua và
làm giảm thị lực (www.kienthucnhankhoa.com; www.wit-ecogreen.com.vn).
Trên thị trƣờng hiện nay đã có nhiều chế phẩm sử dụng cho việc chữa bệnh viêm
giác mạc nói riêng và các bệnh về mắt nói chung. Do tác động của cơ chế bảo vệ sinh
lý của hệ thống nƣớc mắt, bản chất cấu tạo các lớp mô của giác mạc… làm cho sinh
khả dụng của các thuốc nhãn khoa quy ƣớc (nhƣ thuốc nhỏ mắt) thƣờng rất thấp. Chỉ
có khoảng 1 – 3 % lƣợng dƣợc chất có trong liều thuốc đã đƣa vào mắt là thấm qua
đƣợc giác mạc và phân bố đến nơi tác dụng (Sinh dƣợc học bào chế, 2009). Vì vậy,
việc nghiên cứu để cải thiện sinh khả dụng của thuốc nhãn khoa là rất cần thiết. Một
trong những biện pháp đƣợc nghiên cứu là tối ƣu hóa công thức bào chế để có thể kéo
dài thời gian lƣu của thuốc ở vùng trƣớc giác mạc bằng cách bào chế thuốc nhỏ mắt
dƣới dạng gel in situ. Gel in situ với đặc tính tồn tại ở dạng dung dịch và tạo gel khi
vào vị trí tác động giúp cho việc phân phối thuốc vào những vị trí sâu một cách dễ
dàng. Với mục tiêu điều trị tại chỗ, gel in situ tiếp xúc trực tiếp với tác nhân gây bệnh
và đƣa dƣợc chất đến đích tác động gần nhƣ hoàn toàn và duy trì hiệu quả nồng độ cao
của thuốc tại vị trí tác động trong thời gian dài (Clyder M. O. et al., 2007). Do đó, hiệu
quả trị liệu cao và hầu nhƣ không có hay ít có tác dụng phụ toàn thân.
Ofloxacin là một kháng sinh thế hệ 2 nhóm quinolon có tác dụng kháng khuẩn
với phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu quả cao chống vi khuẩn Gram (-) hiếu khí.

Ofloxacin sử dụng điều trị nhiễm trùng mắt do các chủng nhạy cảm của vi khuẩn (Hoá
dƣợc tập 1, 2010).
Hiện nay trên thị trƣờng đã có các chế phẩm thuốc nhỏ mắt dạng gel in situ nhƣ
thuốc nhỏ mắt chứa timolol Timoptol® XE, gel nhỏ mắt dƣỡng ẩm Systane® ... Đã có
các đề tài nghiên cứu về thuốc nhỏ mắt gel in situ nhằm tận dụng các ƣu điểm của hệ
tạo gel thuận nghịch, đặc biệt là hệ tạo gel do thay đổi pH.

1


Hình 1.1. Chế phẩm Timoptol XE

Hình 1.2. Chế phẩm Systane

Xuất phát từ nhu cầu thực tế và góp phần khắc phục những hạn chế của các dạng
thuốc nhỏ mắt thông thƣờng chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu xây dựng công
thức điều chế thuốc nhỏ mắt gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin” đƣợc thực hiện với
những mục tiêu cụ thể sau:
1. Xây dựng công thức cơ bản gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin.
2. Xây dựng công thức và quy trình điều chế gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin.
3. Đánh giá các chỉ tiêu chất lƣợng của dung dịch gel trong chế phẩm.

2


CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. THUỐC NHỎ MẮT
2.1.1. Định nghĩa
Thuốc nhỏ mắt là dung dịch nƣớc, dung dịch dầu hoặc hỗn dịch vô khuẩn của
một hay nhiều hoạt chất, dùng để nhỏ vào mắt. Chế phẩm cũng có thể đƣợc bào chế

dƣới dạng khô (bột, bột đông khô, viên nén) vô khuẩn, đƣợc hòa tan hoặc phân tán vào
một chất lỏng vô khuẩn thích hợp khi dùng (Dƣợc điển VN IV; Kiểm nghiệm thuốc,
2011).
2.1.2. Yêu cầu chung
Thuốc nhỏ mắt phải đạt độ tinh khiết và vô khuẩn cao, đẳng trƣơng với dung
dịch nƣớc mắt, có pH gần với pH nƣớc mắt (pH 7,4).
Thuốc nhỏ mắt phải đƣợc pha chế – sản xuất trong điều kiện vô khuẩn. Các dụng
cụ, thiết bị và đồ đựng dùng trong pha chế sản xuất phải sạch và vô khuẩn.
Dung môi để pha chế thuốc nhỏ mắt thƣờng là nƣớc tinh khiết hoặc các dung
dịch nƣớc thích hợp hoặc là dầu thực vật trung tính đạt tiêu chuẩn để pha thuốc tiêm.
Trong thành phần của thuốc nhỏ mắt có thể có thêm các tá dƣợc, để điều chỉnh
độ đẳng trƣơng, độ nhớt, điều chỉnh hay ổn định pH của chế phẩm, tăng độ tan và độ
ổn định của hoạt chất, nhƣng không đƣợc ảnh hƣởng xấu đến tác dụng của thuốc và
không gây kích ứng đối với mắt ở nồng độ sử dụng trong chế phẩm.
Những chế phẩm thuốc nhỏ mắt nƣớc đóng nhiều liều trong một đơn vị đóng gói
phải cho thêm chất sát khuẩn với nồng độ thích hợp, trừ khi tự chế phẩm có đủ tính
chất sát khuẩn. Chất sát khuẩn phải không tƣơng kỵ với các thành phần khác có trong
chế phẩm và phải duy trì đƣợc hiệu quả sát khuẩn trong thời gian sử dụng chế phẩm kể
từ lần mở nắp đầu tiên.
Không đƣợc thêm chất sát khuẩn hoặc chất chống oxy hóa vào các thuốc nhỏ mắt
dùng cho phẫu thuật ở mắt. Các thuốc nhỏ mắt này phải pha chế – sản xuất trong điều
kiện vô khuẩn và đóng gói một liều.
Không đƣợc cho thêm chất màu vào thuốc nhỏ mắt chỉ với mục đích nhuộm màu
chế phẩm.
Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải có đủ độ trong cần thiết để kiểm tra đƣợc bằng mắt
độ trong của dung dịch hay độ đồng nhất của hỗn dịch nhỏ mắt chứa trong đó. Đồ
đựng thuốc nhỏ mắt phải vô khuẩn và không có tƣơng tác về mặt vật lý hay hóa học

3

với thuốc. Đồ đựng thuốc nhỏ mắt chứa nhiều liều phải có bộ phận nhỏ giọt thích hợp,
thể tích mỗi đơn vị đóng gói không nên vƣợt quá 10 mL (Dƣợc điển VN IV).
2.1.3. Yêu cầu chất lƣợng
Độ trong (thử theo phụ lục 11.8. phần B, Dƣợc điển VN IV)
Dung dịch thuốc nhỏ mắt phải trong suốt, không có các tiểu phân quan sát đƣợc
bằng mắt thƣờng.
Hỗn dịch nhỏ mắt có thể lắng đọng khi để yên nhƣng phải dễ dàng phân tán đồng
nhất khi lắc và phải duy trì đƣợc sự phân tán đồng nhất đó trong khi nhỏ thuốc để sử
dụng đúng liều.
Kích thước tiểu phân (thử theo phụ lục 11.8. phần A, Dƣợc điển VN IV)
Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc nhỏ mắt dạng hỗn dịch phải đạt yêu cầu của
phép thử sau: Lắc mạnh và chuyển một lƣợng chế phẩm tƣơng đƣơng với khoảng 10
µg pha rắn vào buồng đếm hoặc lên một phiến kính thích hợp và quan sát dƣới kính
hiển vi có độ phóng đại thích hợp. Trong mẫu đo:
 Không đƣợc có quá 20 tiểu phân có kích thƣớc lớn hơn 25 µm.
 Không có quá 2 tiểu phân có kích thƣớc lớn hơn 50 µm.
 Không có tiểu phân nào có kích thƣớc lớn hơn 90 µm.
pH
pH của dung dịch đem thử phải nằm trong giới hạn quy định (phụ lục 6.2, Dƣợc
điển VN IV).
Thử vô khuẩn
Chế phẩm phải hoàn toàn vô khuẩn nhƣ quy định thuốc tiêm. Tiến hành nhƣ mô
tả ở chuyên luận “Thử vô khuẩn” (phụ lục 13.7, Dƣợc điển VN IV).
Với chế phẩm có ống nhỏ giọt đi kèm cũng phải kiểm tra độ vô trùng của ống
nhỏ giọt. Lấy ống nhỏ giọt ra khỏi đồ bao gói một cách vô trùng rồi chuyển ngay vào
ống nghiệm có môi trƣờng nuôi cấy thích hợp. Phải để ống ngập chìm trong môi
trƣờng. Để trong tủ nuôi cấy và đánh giá kết quả theo phụ lục 13.7, Dƣợc điển VN IV.
Giới hạn cho phép về thể tích
Phép thử giới hạn cho phép về thể tích và đánh giá kết quả của thuốc nhỏ mắt

đƣợc thực hiện theo phụ lục 11.1, Dƣợc điển VN IV.
Giới hạn cho phép của mọi thể tích là + 10 % so với thể tích ghi trên nhãn (phụ
lục 11.1, Dƣợc điển VN IV).
4


Thuốc rửa mắt nhiều liều phải đóng gói không quá 200 mL cho 1 đơn vị đóng gói
nhỏ nhất (Kiểm nghiệm thuốc, 2011).
Các yêu cầu kỹ thuật khác
Thử theo quy định trong chuyên luận riêng.
2.1.4. Sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt
Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt thƣờng rất thấp (chỉ từ 1 – 3 %). Nguyên nhân
do bên cạnh các yếu tố thông thƣờng ảnh hƣởng đến sinh khả dụng nhƣ: đặc tính lý
hóa của dƣợc chất, pH của chế phẩm, mức độ đẳng trƣơng với dịch nƣớc mắt, … thì
cấu tạo sinh lý đặc biệt gồm các lớp thân dầu và thân nƣớc đan xen và cơ chế bảo vệ
của hệ thống nƣớc mắt là yếu tố quan trọng làm giảm sinh khả dụng của thuốc nhỏ
mắt (Sinh dƣợc học bào chế, 2009).
Một số biện pháp cải thiện sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt quy ƣớc (Sinh dƣợc
học bào chế, 2009; Kỹ thuật bào chế và sinh dƣợc học các dạng thuốc tập 1, 2013):
 Kéo dài thời gian lƣu thuốc ở vùng trƣớc giác mạc: thêm chất kết dính sinh
học, chất làm tăng độ nhớt, bào chế thuốc dƣới dạng hỗn dịch, dạng gel, thuốc mỡ, …
 Tăng tính thấm của giác mạc với dƣợc chất: chất diện hoạt (tween 80,
cremophor), tạo ra các tiền thuốc, tạo phức chelat với ion calci (natri edetat).
 Hiện nay dạng dung dịch nhỏ mắt in situ gel với đặc điểm là tồn tại ở dạng
dung dịch ở điều kiện bảo quản và chuyển sang dạng gel trong điều kiện sinh lý ở mắt,
đang đƣợc nghiên cứu nhiều với kỳ vọng tăng sinh khả dụng của dung dịch thuốc nhỏ
mắt quy ƣớc và khắc phục đƣợc một số nhƣợc điểm của những dạng bào chế khác
dành cho nhãn khoa (Agrawal A. K. et al., 2012).
 DIG tạo gel nhớt trƣớc giác mạc, hạn chế rửa trôi dƣợc chất, kéo dài thời
gian lƣu thuốc ở mắt, tăng sinh khả dụng và hiệu lực điều trị, đồng thời giảm số lần sử

dụng cho ngƣời bệnh so với dung dịch nhỏ mắt quy ƣớc.
 DIG là dung dịch dƣợc chất, đảm bảo đồng đều phân liều hơn và hạn chế
nhƣợc điểm kém ổn định vật lý của hỗn dịch.
 DIG không làm mờ, giảm tầm nhìn và khó chịu nhƣ thuốc mỡ.
 DIG sử dụng nhỏ giọt nhƣ thuốc nhỏ mắt thông thƣờng không gây khó
khăn khi dùng nhƣ màng đặt nhãn khoa, khắc phục đƣợc nhƣợc điểm giải phóng dƣợc
chất không hằng định của hệ màng đặt theo cơ chế mài mòn.
 DIG có phƣơng pháp bào chế đơn giản, ổn định hơn các dạng bào chế mới
nhƣ nhũ tƣơng nano, hỗn dịch nano, liposom, …
5


2.1.5. Thuốc nhỏ mắt chứa ofloxacin

Hình 2.1. Thuốc nhỏ mắt ofloxacin
Dƣợc chất: ofloxacin 0,3 % (0,3 mg/mL).
Chất bảo quản: benzalkonium clorid 0,005 %.
Chất không hoạt động: NaCl, nƣớc cất và có thể chứa thêm HCl hay NaOH để
điều chỉnh pH (www.drugs.com).
2.1.5.1. Chỉ định
Đƣợc chỉ định để điều trị nhiễm trùng gây ra bởi các chủng nhạy cảm của các vi
khuẩn liệt kê ở phổ kháng khuẩn (www.drugs.com).
2.1.5.2. Dược lực học
Ofloxacin đƣợc cho là có tác dụng diệt khuẩn trên các tế bào vi khuẩn nhạy cảm
bằng cách ức chế DNA gyrase, một enzyme vi khuẩn thiết yếu là một chất xúc tác
quan trọng trong việc sao chép, sao chép và sửa chữa DNA của vi khuẩn
(www.drugs.com).
2.1.5.3. Dược động học
Nồng độ huyết thanh, nƣớc tiểu và nƣớc mắt của ofloxacin đƣợc đo ở 30 phụ nữ
khỏe mạnh ở các thời điểm khác nhau trong suốt 10 ngày điều trị bằng thuốc nhỏ mắt

ofloxacin. Nồng độ trung bình ofloxacin huyết thanh dao động từ 0,4 ng/ml đến 1,9
ng/mL. Nồng độ ofloxacin tối đa tăng từ 1,1 ng/mL vào ngày đầu tiên đến 1,9 ng/ml
vào ngày thứ 10 sau khi dùng thuốc. Nồng độ ofloxacin huyết thanh tối đa sau 10 ngày
dùng liều nhãn khoa ít hơn gấp 1000 lần so với báo cáo sau khi dùng ofloxacin.

6


Nồng độ mô giác mạc 4,4 mcg/mL đƣợc quan sát thấy trong 4 giờ sau khi bắt đầu
dùng hai giọt thuốc ofloxacin mỗi lần 30 phút. Ofloxacin đã đƣợc bài tiết trong nƣớc
tiểu chủ yếu không thay đổi (www.drugs.com).
2.1.5.4. Phổ kháng khuẩn
Ofloxacin có hoạt tính in vitro chống lại một loạt các vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí
Gram âm và Gram dƣơng. Ofloxacin có hoạt tính diệt khuẩn ở nồng độ tƣơng đƣơng
hoặc cao hơn một chút so với nồng độ ức chế.
Ofloxacin đã đƣợc chứng minh là hoạt động chống lại hầu hết các chủng của các
sinh vật sau đây trong viêm màng kết mạc và/hoặc viêm giác mạc (www.drugs.com).
Bảng 2.1. Chủng vi khuẩn nhạy cảm với ofloxacin
Viêm màng kết mạc
Vi khuẩn Gram dƣơng:

Vi khuẩn Gram âm:

Staphylococcus aureus

Enterobacter cloacae

Staphylococcus epidermidis

Haemophilus influenzae

Streptococcus pneumoniae

Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa

Viêm giác mạc
Vi khuẩn Gram dƣơng:

Vi khuẩn Gram âm:

Staphylococcus aureus

Pseudomonas aeruginosa

Staphylococcus epidermidis

Serratia marcescens
Các loài kỵ khí:

Streptococcus pneumoniae

Propionibacterium acnes
2.1.5.5. Liều dùng
 Ngƣời lớn và trẻ em (trên 1 tuổi):
 Viêm màng kết mạc:
Ngày 1 và 2: từ 1 đến 2 giọt mỗi 2 đến 4 giờ.
Ngày 3 đến 7: từ 1 đến 2 giọt cho 4 lần một ngày.
 Viêm giác mạc:
7

Ngày 1 và 2: từ 1 đến 2 giọt mỗi 30 phút trong khi tỉnh táo và khoảng 4 và 6 giờ
khi nghỉ ngơi.
Ngày 3 đến 7: từ 1 đến 2 giọt mỗi giờ khi thức.
Ngày 7 đến 9 thông qua điều trị: từ 1 – 2 giọt 4 lần một ngày (www.drugs.com).
2.2. ĐẠI CƢƠNG VỀ GEL IN SITU
2.2.1. Khái niệm
Gel đƣợc định nghĩa là một hệ bán rắn trong đó sự chuyển động của môi trƣờng
phân tán bị giới hạn bởi mạng không gian ba chiều với nhiều liên kết vật lý hay hoá
học hoặc cả hai liên kết này của các tác nhân tạo gel đƣợc solvate hoá (Clyder M. O. et
al., 2007). Gel bôi da và niêm mạc là những chế phẩm thể chất mềm, sử dụng tá dƣợc
tạo gel thích hợp. Tác nhân tạo gel bao gồm các nhóm nhƣ protein, polysaccharid,
polymer bán tổng hợp, polymer tổng hợp, các chất vô cơ và một số chất diện hoạt
(Kiểm nghiệm thuốc, 2011; Bào chế và sinh dƣợc học tập 2, 2010).
Bảng 2.2. Phân loại chất tạo gel
Phân loại chất tạo gel

Ví dụ

Protein

Collagen, gelatin

Polysaccharid

Agar, K – Carrageenan, gôm tragacan, tinh bột, acid
hyaluronic, pectin, gôm guar

Polymer bán tổng hợp

Carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose,
hydroxypropylmethyl cellulose, methylcellulose

Polymer tổng hợp

Carbomer, poloxamer, polyacrylamid, polyvinyl
alcol

Chất vô cơ

Nhôm hydroxyd, bentonit, laponit

Dựa theo cấu trúc, gel đƣợc phân loại thành gel một pha và gel hai pha (Clyder
M. O. et al., 2007).
 Gel một pha: là một thể thống nhất, không có giới hạn rõ ràng giữa môi trƣờng
và đại phân tử phân tán. Ví dụ: gel carbomer, gel alginat.
 Gel hai pha: là một hệ có chứa các tiểu phân tạo gel phân tán. Ví dụ nhƣ gel
nhôm hydroxyl.

8


Dựa theo môi trƣờng, gel đƣợc phân loại thành gel thân dầu và gel thân nƣớc
(Dƣợc điển VN IV; Kiểm nghiệm thuốc, 2011).
 Gel thân dầu (oleogel): trong thành phần sử dụng tá dƣợc tạo gel, bao gồm
dầu parafin phối hợp với tá dƣợc thân dầu khác, có thêm keo silic, xà phòng nhôm
hoặc xà phòng kẽm.
 Gel thân nƣớc (hydrogel): thành phần bao gồm nƣớc, glycerin, propylen
glycol, có thêm các tá dƣợc tạo gel nhƣ polysacarid (tinh bột, tinh bột biến tính, acid

alginic và natri alginat), dẫn chất cellulose, polymer của acid acrylic (carbomer,
carbomer copolymer, carbomer interpolymer, methyl acrylat) và các chất vô cơ
(magnesi – nhôm silicat).
2.2.2. Ƣu nhƣợc điểm của gel
Với mục tiêu điều trị tại chỗ, gel tiếp xúc trực tiếp với tác nhân gây bệnh và đƣa
dƣợc chất đến đích tác động trên da gần nhƣ hoàn toàn. Do đó, hiệu quả trị liệu cao và
hầu nhƣ không có hay ít có tác dụng phụ toàn thân. Hơn nữa, quy trình điều chế gel
đơn giản, chế phẩm ổn định, cảm quan tốt. Tuy nhiên, sự hấp thu hoạt chất từ gel còn
phụ thuộc vào nhiều yếu tố và thay đổi nhiều giữa các cá thể hay trong cùng một cá
thể. Sự hấp thu thuốc qua da rất kém, chỉ có các dƣợc chất có hoạt lực mạnh với liều
điều trị không quá 2 mg/ngày, không gây kích ứng với da, có đặc tính phù hợp cho sự
hấp thu qua da mới có thể bào chế ở dạng gel. Ngoài ra, do hiệu suất hấp thu không
cao, sau khi sử dụng vẫn còn một lƣợng lớn dƣợc chất trong dạng thuốc, gây phí phạm
dƣợc chất, có thể có vấn đề về sự an toàn và ô nhiễm môi trƣờng (Sinh dƣợc học và
các hệ thống trị liệu mới, 2007).
2.2.3. Phƣơng pháp điều chế
Tùy theo hoạt chất và tá dƣợc mà có phƣơng pháp điều chế gel sau đây:
 Phƣơng pháp hòa tan: khi dƣợc chất dễ tan trong tá dƣợc, hỗn hợp tá dƣợc
hoặc trong một dung môi trơ đồng tan với tá dƣợc. Ta có gel kiểu dung dịch. Nếu tá
dƣợc thân dầu, ta có thể đun chảy (nếu tá dƣợc dạng rắn) rồi phối hợp thành hỗn hợp
đồng nhất bằng cách khuấy trộn. Sau đó thêm hoạt chất vào. Nếu tá dƣợc thân nƣớc ta
thƣờng ngâm cho trƣơng nở rồi cho hoạt chất vào.
 Phƣơng pháp trộn đều đơn giản: áp dụng khi dƣợc chất rắn không hòa tan
trong tá dƣợc hoặc trong trƣờng hợp dƣợc chất cần gây tác dụng tại chỗ hay cần hạn
chế sự hấp thu hay khi các thành phần dƣợc chất rắn có tƣơng kỵ khi hòa tan. Đây là
gel dạng hỗn dịch.

9

 Phƣơng pháp trộn đều nhũ hóa: áp dụng khi dƣợc chất lỏng không đồng tan
với tá dƣợc, hoặc dƣợc chất rắn mềm không đồng tan với tá dƣợc nhƣng lại dễ tan
trong dung môi trơ phân cực, hoặc trƣờng hợp dƣợc chất rắn chỉ phát huy tác dụng
dƣới dạng dung dịch nƣớc. Đây là dạng gel nhũ tƣơng (Sinh dƣợc học và các hệ thống
trị liệu mới, 2007).
2.2.4. Gel in situ
Trong vài năm qua, một lƣợng lớn các nghiên cứu và báo cáo về các hệ thống
tạo gel in situ (in situ – forming gel) đã đƣợc công bố. Sự hình thành của gel in situ có
thể đƣợc định nghĩa là sự chuyển từ dạng lỏng sang dạng rắn hay bán rắn dƣới ảnh
hƣởng của các tác nhân nhƣ nhiệt độ, pH hoặc ion. Dung dịch poly (N – isopropyl
acrylamid) và poloxamer có sự chuyển pha sol – gel khi thay đổi nhiệt độ. Trong khi
poly (methacrylic acid) và chitosan tạo gel dựa trên sự thay đổi pH (Clyder M. O. et
al., 2007; Nirmal H. B. et al., 2010).
Hai điều kiện tiên quyết trong một hệ in situ gel đó là độ nhớt và khả năng tạo
gel. Độ nhớt nên là tối ƣu sao cho dễ dàng nhỏ thuốc vào mắt ở dạng lỏng và gel hóa
nhanh chóng (kích hoạt nhờ việc tăng pH từ 6,0 lên 7,4). Ngoài ra, gel hình thành tại
chỗ nên đƣợc bảo toàn tính nguyên vẹn của nó mà không bị hòa tan hay bị xói mòn
trong một khoảng thời gian dài thích hợp.
Phân loại
Cơ chế tạo gel của dung dịch in situ gel đƣợc quyết định bởi loại polymer đƣợc
sử dụng, mỗi loại polymer tạo gel dƣới tác động của các yếu tố nhất định, đƣợc chia
thành 3 nhóm nhƣ trong bảng 2.2 (Nirmal H. B. et al., 2010; Rajoria G. and Gupta A.,
2012).
Bảng 2.3. Phân loại tác nhân tạo gel in situ
Tác nhân kích thích
Nhiệt độ

pH

Tƣơng tác ion

Polymer tạo gel
Pluronics, tetronics, xyloglucans,
hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC)
Chitosan, cellulose acetate phtalat (CAP),
Carbopol, polymethacrylic acid (PMMA),
polyethylen glycol (PEG)
Gelrite, gellan, acid hyaluronic, alginat.

10


2.2.4.1. Hệ gel in situ nhạy cảm với nhiệt
 Cơ chế
Sự chuyển thể sol – gel xảy ra chủ yếu do khả năng hoà tan khác nhau ở những
nhiệt độ khác nhau của các polymer tạo gel. Ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ bắt đầu xảy
ra sự chuyển thể sol – gel, liên kết hydro giữa các nhóm ƣa nƣớc ở trên bề mặt
polymer và phân tử nƣớc làm tăng sự hoà tan của các chuỗi polymer và hệ tồn tại ở
dạng dung dịch. Khi nhiệt độ cao hơn, các liên kết hydro bị phá vỡ, tƣơng tác polymer
– polymer và nƣớc – nƣớc chiếm ƣu thế hơn, do các đại phân tử hoà tan bị khử nƣớc
đột ngột và chuyển sang cấu trúc kỵ nƣớc hơn, dung dịch chuyển thành dạng gel
(Rajoria G. and Gupta A., 2012).
Nhiệt độ tăng

Dung dịch copolomer

Micellization

Sự hình thành gel

Hình 2.2. Cơ chế tạo gel hệ nhảy cảm với nhiệt (Rajoria G. and Gupta A., 2012)
 Một số polymer thƣờng dùng: poloxamer, xyloglucan …
2.2.4.2. Hệ tạo gel in situ do thay đổi pH
 Cơ chế
Các polymer nhạy cảm với pH chuyển từ dạng dung dịch sang dạng gel do pH
làm thay đổi mức độ ion hóa và độ tan trong nƣớc của chúng. Tất cả các polymer nhạy
cảm với pH đều có các nhóm ion (acid hay base) có thể cho hoặc nhận điện tử khi pH
môi trƣờng thay đổi. Khi pH môi trƣờng tăng, sự trƣơng nở của các polymer tăng lên
nếu trong phân tử polymer có các nhóm có tính acid yếu, và giảm đi khi có các nhóm
có tính base yếu (Rajoria G. and Gupta A., 2012).

11


Hình 2.3. Cơ chế tạo gel của hệ nhạy cảm pH (Rajoria G. and Gupta A., 2012)
 Một số polymer thƣờng dung: chitosan, carbopol …
Carbopol 940 (acid acrylic – PAA)

Hình 2.4. Cấu tạo của carbopol 940
Carbopol là những sản phẩm trùng hiệp cao phân tử của acid acrylic, dạng bột
trắng, không tan hoặc rất ít tan trong nƣớc nhƣng trƣơng nở trong nƣớc tạo những thể
gel có pH acid (dịch treo 1 % của các chất này có pH khoảng 3) và không sánh. Là
chất tạo gel, có vai trò chuyển dung dịch thuốc ban đầu thành gel khi pH tăng lên.
Nồng độ carbopol với vai trò tác nhân tạo gel thƣờng đƣợc sử dụng từ 0,5 – 2 %. Khi
carbopol trƣơng nở hoàn toàn là lúc gel đạt đến độ nhớt cao nhất (Bào chế và sinh
dƣợc học tập 2, 2010; Kỹ thuật bào chế và sinh dƣợc học các dạng thuốc tập 2, 2014).
Carbopol cũng có thể tạo gel với các dung môi ethanol, glycerin, propylen
glycol. Carbopol tƣơng kỵ với phenol, polymer dạng cation, acid mạnh và chất điện
giải mạnh. Mỗi carbopol khác nhau về cấu trúc hóa học, mức độ liên kết, loại và lƣợng
dung môi còn tồn dƣ ảnh hƣởng đến mức độ và tốc độ phân tán, khả năng trƣơng nở,

thể chất và cấu trúc gel điển hình là độ nhớt. Ngoài ra, tùy theo dạng thuốc, tùy theo
đƣờng dùng mà lựa chọn loại carbopol thích hợp (Nirmal H. B. et al., 2010).

12


Ngoài vai trò tạo gel, carbopol còn đƣợc sử dụng nhƣ một tá dƣợc hỗ trợ, cải
thiện các tính chất của gel (Kỹ thuật bào chế và sinh dƣợc học các dạng thuốc tập 2,
2014).
2.2.4.3. Hệ tạo gel in situ do ion hoá
 Cơ chế
Hệ tạo gel do ion hóa bị kích hoạt bởi sự có mặt của các ion có trong dịch nƣớc
mắt nhƣ Na+, Ca2+, Mg2+. Các polymer đƣợc sử dụng là các polymer anion, nhƣ: natri
alginat, gelrite, tamarind, gellan. Sự tạo gel xảy ra do tƣơng tác ion giữa các ion của
polymer và các ion hóa trị 2 của nƣớc mắt. Khi các polymer anion tiếp xúc với các
cation, chúng chuyển sang dạng gel có độ nhớt cao (Rajoria G. and Gupta A., 2012).

Hình 2.5. Cơ chế tạo gel do ion hoá (Rajoria G. and Gupta A., 2012)
 Một số polymer thƣờng dung: alginat, gellan, …
2.2.4.4. Các tá dược hỗ trợ
Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
HPMC là một dẫn xuất của cellulose, có màu trắng hoặc trắng kem, dễ tan trong
nƣớc lạnh tạo thành một dung dịch keo nhớt, thực tế không tan trong nƣớc nóng. Khi
tăng nhiệt độ, dung dịch HPMC chuyển thành dạng gel ở nồng độ thấp (1 – 10 %).
Nhiệt độ chuyển tiếp sol – gel 75 – 90

. Nhiệt độ này có thể hạ xuống bằng hóa chất

hay thay đổi vật lý. Bằng cách giảm số nhóm hydroxypropyl thay thế trên phân tử
HPMC, nhiệt độ chuyển tiếp có thể giảm xuống 40 . HPMC đƣợc sử dụng rộng rãi

trong các công thức gel nhƣ là tác nhân làm tăng độ nhớt, cải thiện độ bám dính, điều
chỉnh sự phóng thích hoạt chất … (Kulkarni A. P. et al., 2012; Raymond C. R. et al.,
2009).

13


2.2.4.5. Các chỉ tiêu đánh giá gel in situ tạo bởi thay đổi pH
Gel in situ theo pH đặc trƣng bởi tính chất tạo gel thuận nghịch theo pH. Bên
cạnh pH tạo gel, gel in situ còn đƣợc đánh giá qua các chỉ tiêu khác nhƣ: độ trong, độ
nhớt, khả năng chảy lỏng, lực bám dính, khả năng phóng thích hoạt chất, độ ổn định
của gel … (Nirmal H. B. et al., 2010).
Dƣới đây trình bày một số phƣơng pháp của một số tác giả đánh giá các tính chất
của gel in situ:
Khả năng tạo gel
Trong nghiên cứu của Nagaich U. và ctv (2015), khả năng tạo gel đƣợc xác định
bằng cách nhỏ 1 giọt của DIG vào 1 ống nghiệm có chứa 2 mL nƣớc mắt nhân tạo vừa
đƣợc chuẩn bị ở nhiệt độ 37 °C. Trực quan đánh giá sự hình thành gel.
Khả năng chảy lỏng
Preetha J. P. và ctv (2010) đã xác định khả năng chảy lỏng theo phƣơng pháp
sau: hút 2 mL DIG cho vào một ống nghiệm, úp ngƣợc ống nghiệm. Ghi nhận thời
gian DIG chảy đến miệng ống.
Độ nhớt
Reddy J. và Ahmed M. năm 2013, đã xác định độ nhớt bằng cách sử dụng nhớt
kế Brookfield. Cho chế phẩm đƣợc đổ vào một adaptor nhỏ của máy và vận tốc góc
tăng dần từ 0,5 đến 50 rpm.
Độ ổn định
Kulkarni A. P. và ctv (2012), đã nghiên cứu độ ổn định của DIG bằng cách cho
DIG đƣợc đựng trong lọ kín, bảo quản ở 5 1 . Theo dõi độ ổn định của gel trong
15, 30, 45 ngày.

14


Lực bám dính niêm mạc

Hình 2.6. Mô hình thử kết dính sinh học gel in situ
A: trục cân bằng
B: nơi để cốc thuỷ tinh hứng nƣớc từ buret hoặc quả cân
C: vật cố định niêm mạc
D: mẫu
E: niêm mạc ruột heo đƣợc gắn vào C
Ramadan E. (2010) và ctv đã tiến hành xác định lực bám dính niêm mạc nhƣ sau:
dùng niêm mạc ruột heo rửa sạch, ngâm trong nƣớc bọt nhân tạo ở 37 . Cố định 2
miếng niêm mạc vào bề mặt C. Cho vào giữa 2C 0,2 mL gel. Nâng nhẹ B để 2C tiếp
xúc vào nhau, tác động lên gel một lực dàn mỏng trong 30 giây, lần lƣợt cho các quả
cân có khối lƣợng 50 g, 55 g, 60 g, 65 g … Ghi nhận khối lƣợng đầu tiên làm 2 miếng
niêm mạc tách ra.
Lực bám dính niêm mạc đƣợc tính bằng công thức: BS = m/S.
Trong đó:

BS: lực bám dính niêm mạc (g/cm2)
m: khối lƣợng thêm vào làm mất bám dính
S: diện tích tiếp xúc (S = 3,14 cm2)

Khả năng phóng thích hoạt chất
Khả năng phóng thích hoạt chất in vitro đƣợc xác định bằng phƣơng pháp khuếch
tán qua gel hay qua màng. Trong phƣơng pháp khuếch tán qua gel, khả năng phóng
15