NGHIÊN cứu đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH và bộc lộ PRTEIN BRAF v600e BẰNG hóa mô MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU mô NHÚ TUYẾN GIÁP

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHM DUY T
0902149828

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM GIảI PHẫU BệNH
Và BộC Lộ PRTEIN BRAF V600E BằNG HóA
MÔ MIễN DịCH
TRONG UNG THƯ BIểU MÔ NHú TUYếN GIáP

LUN VN BC S CHUYấN KHOA II

H NI 2019


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHM DUY T

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM GIảI PHẫU BệNH
Và BộC Lộ BRAF V600E BằNG HóA MÔ
MIễN DịCH
TRONG UNG THƯ BIểU MÔ NHú TUYếN GIáP

Chuyờn ngnh: Gii phu bnh
Mó s

: 62720105

LUN VN BC S CHUYấN KHOA II
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. Nguyn Vn Hng
H NI - 2019


LỜI CẢM ƠN
Với sự giúp đỡ tận tình của các Thầy, Cô, các cơ sở Khoa, Phòng của Nhà
trường và bệnh viện, gia đình và bạn bè trong suốt thời gian thực hiện luận văn
này, bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
- Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau Đại học, Bộ môn Giải phẫu bệnh
Trường Đại học Y Hà Nội.
- Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện K, Bệnh viện Đại
học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá
trình học tập và hoàn thành luận văn này.
- PGS.TS Nguyễn Văn Hưng, nguyên chủ nhiệm Bộ môn Giải phẫu bệnhTrường Đại học Y Hà Nội- người thầy trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ, chỉ
bảo và động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
- Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn Hà Nội, Khoa Giải phẫu bệnh nơi tôi
công tác đã tạo điều kiện thời gian cho tôi đi học.
- Các Thầy, Cô trong bộ môn Giải phẫu bệnh- Trường Đại học Y Hà Nội,
cùng tập thể kỹ thuật viên của Bộ môn đã giúp đỡ tôi.
- Cảm ơn gia đình vợ, con, anh em tôi đã luôn quan tâm, ủng hộ tôi trong
học tập và trong cuộc sống. Cảm ơn bạn bè đồng nghiệp đã giúp đỡ, động
viên và đóng góp ý kiến cho tôi trong quá trình học tập, cũng như quá trình
hoàn thành khóa học này.

Hà Nội, ngày

tháng 9 năm 2019

Học viên

PHẠM DUY ĐẠT


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là: Phạm Duy Đạt, học viên lớp Chuyên khoa II khóa 31 - chuyên
ngành Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
thầy PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên
cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày

tháng 9 năm 2019
Học viên

PHẠM DUY ĐẠT

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADN

: Acid Deoxyribonucleic

AJCC

: American Joint Committee on Cancer
Hội liên hiệp ung thư Mỹ

BRAF

: B-type Raf kinase

BN

: Bệnh nhân

CT

: Computed tomography- Chụp cắt lớp vi tính

FDA

: Food and Drug Administration
Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Mỹ

FDG 18

: 18- Fluoro Deoxy Glucose

FNA

: Fine Needle Aspiration- Chọc hút bằng kim nhỏ

FT3

: Free Triiodothyronin

FT4

: Free Tretraiodothyronin

GĐ

: Giai đoạn

HMMD

: Hóa mô miễn dịch

MBH

: Mô bệnh học

MET

: Methylation

MRI

: Magnetic Resonance Imaging- Chụp cộng hưởng từ

MEN

: Multi Endocrine Neoplasia- Hội chứng đa u nội tiết

NCCN

: National Comprehensive Cancer Network
Hiệp hội phòng chống ung thư quốc gia Mỹ

NST

: Nhiễm sắc thể

TCYTTG

: Tổ chức Y tế thế giới

T3

: Triiodothyronin

T4

: Tetraiodothyronin

TIRADS

: Thyroid Imaging Reporting and Data System

TNM

: Tumor- Node- Metastasis: U – Hạch- Di căn xa


TRH

: Thyrotropin Releasing Hormone
Hormon kích thích sinh thyrotropin

TSH

: Thyroid Stimulating Hormon – Hormon kích thích giáp trạng

TKI

: Tyrosin Kinase Inhibitor

UICC

: International Union of Cancer Control
Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế.

UTBMTG

: Ung thư biểu mô tuyến giáp

WHO

: World Health Organization- Tổ chức Y tế thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...........................................................................................................................1
Chương 1...................................................................................................................................3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................................................................3
1.1. Phôi thai học, giải phẫu, mô học và sinh lý tuyến giáp...............................................3
1.1.1. Phôi thai học.........................................................................................................3
1.1.2. Sơ lược giải phẫu tuyến giáp [8]..........................................................................3
1.1.3. Mô học tuyến giáp [13]........................................................................................4
1.1.4. Sinh lý học:..........................................................................................................5
1.2. Dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ung thư tuyến giáp...............................6
1.2.1. Dịch tễ học...........................................................................................................6
1.2.2. Một số yếu tố nguy cơ, cơ chế bệnh sinh và sinh học phân tử UTBMTG...........7
1.3. Phân loại mô bệnh học................................................................................................9
1.3.1. Bảng phân loại UTBMTG của WHO năm 2004 [55]..........................................9
1.3.2. Phân loại mô học u tuyến giáp theo WHO năm 2017 [44]................................10
1.3.3. Một số đặc điểm mô học và hình ảnh vi thể các biến thể của ung thư biểu mô
nhú tuyến giáp theo phân loại của TCYTTG năm 2017......................................11
1.4. Hoá mô miễn dịch trong UTBM tuyến giáp..............................................................21
1.4.1. Nguyên lý của phương pháp HMMD.................................................................21
1.4.2. Dấu ấn miễn dịch BRAF và giá trị thực tế.........................................................21
1.5. Tình hình nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam.......................................................29
1.5.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới.....................................................................29
1.5.2. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam....................................................................31
Chương 2.................................................................................................................................32
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................32
2.1. Đối tượng nghiên cứu................................................................................................32
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân..........................................................................32

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..............................................................................................32
2.2. Phương pháp nghiên cứu...........................................................................................32
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................................32
2.2.2. Chọn cỡ mẫu......................................................................................................32
2.3. Các biến số và chỉ số nghiên cứu..............................................................................33
2.3.1. Đặc điểm chung..................................................................................................33
2.3.2. Khảo sát các biến số để đạt được mục tiêu thứ nhất..........................................33


2.3.3. Khảo sát các biến số để đạt được mục tiêu thứ hai............................................33
2.4. Kỹ thuật được sử dụng trong nghiên cứu..................................................................34
2.5. Quy trình nghiên cứu.................................................................................................35
2.5.1. Trường hợp hồi cứu:...........................................................................................35
2.5.2. Trường hợp tiến cứu:..........................................................................................35
2.6. Tiêu chuẩn xác định, đánh giá một số biến số nghiên cứu........................................36
2.6.1. Tiêu chuẩn mô học của UTBM nhú tuyến giáp.................................................36
2.6.2. Đánh giá bộc lộ dấu ấn miễn dịch BRAF V600E..............................................40
2.6.3. Xác định giai đoạn bệnh sau phẫu thuật pTNM.................................................40
2.7. Xử lí số liệu...............................................................................................................42
2.8. Hạn chế sai số của nghiên cứu..................................................................................42
2.9. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu..............................................................................43
Chương 3.................................................................................................................................44
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................................................................44
3.1. Đặc điểm chung.........................................................................................................44
3.1.1. Giới tính.............................................................................................................44
3.1.2. Tuổi....................................................................................................................44
3.2. Đặc điểm giải phẫu bệnh...........................................................................................45
3.2.1. Đặc điểm đại thể.................................................................................................45
3.2.2. Đặc điểm vi thể và hóa mô miễn dịch................................................................47
3.3. Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E với một số yếu tố khác...................................49

3.3.1. Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E với biến thể mô học................................49
3.3.2. Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E và giới tính..............................................50
3.3.3. Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E và nhóm tuổi...........................................51
3.3.4. Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E và vị trí u.................................................51
3.3.5. Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E với kích thước u......................................53
3.3.6. Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E với đặc điểm u........................................54
3.3.7. Liên quan giữa bộc lộ dấu ấn BRAF V600E với nhóm tiên lượng....................55
3.3.8. Liên quan giữabộc lộ BRAF V600E với di căn hạch.........................................56
3.3.9. Liên quan giữa bộc lộ BRAF với di căn xa........................................................57
3.3.10. Liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với kích thước u.........................57
3.3.11. Liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với vị trí u...................................58
3.3.12. Liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với đặc điểm u............................59
3.3.13. Liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với di căn hạch...........................59
3.3.14. Liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với di căn xa...............................60


Chương 4.................................................................................................................................68
BÀN LUẬN.............................................................................................................................68
4.1. Đặc điểm chung.........................................................................................................68
4.2. Giải phẫu bệnh...........................................................................................................69
4.2.1. Đại thể................................................................................................................69
4.2.2. Vi thể..................................................................................................................72
4.3. Mối liên quan giữa BRAF V600E với các yếu tố.....................................................80
4.3.1. Mối liên quan giữa sự bộc lộ BRAS với các biến thể mô học...........................80
4.3.2. Mối liên quan giữa BRAF và giới......................................................................82
4.3.3. Mối liên quan giữa BRAF và tuổi......................................................................83
4.3.4. Mối liên quan giữa BRAF và vị trí u.................................................................84
4.3.5. Mối liên quan BRAF và kích thước u................................................................85
4.3.6. Mối liên quan giữa BRAS và đặc điểm u...........................................................85
4.3.7. Mối liên quan giữa bộc lộ dấu ấn BRAR V600E bằng HMMD với nhóm tiên

lượng....................................................................................................................86
4.3.8. Phân bố mẫu bộc lộ BRAF V600E theo di căn hạch.........................................88
4.3.9. Phân bố mẫu bộc lộ BRAF V600E theo di căn xa.............................................89
4.3.10. Mối liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với kích thước u...................89
4.3.11. Mối liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với vị trí u............................90
4.3.12. Mối liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với đặc điểm u.....................91
4.3.13. Mối liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với di căn hạch.....................91
4.3.14. Mối liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với di căn xa........................92
KẾT LUẬN.............................................................................................................................93
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................................1


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới..............................................................................44
Bảng 3.2: Vị trí u....................................................................................................................45
Bảng 3.3: Đặc điểm u.............................................................................................................46
Bảng 3.4: Tỷ lệ các biến thể mô học của UTBM nhú tuyến giáp....................................47
Bảng 3.5: Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn BRAF...................................................................................48
Bảng 3.6: Liên quan giữa bộc lộ BRAF với biến thể mô học...........................................49
Bảng 3.7: Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E và giới tính............................................50
Bảng 3.8: Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E và nhóm tuổi.........................................51
Bảng 3.9: Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E và vị trí u...............................................51
Bảng 3.10:Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E với kích thước u...................................53
Bảng 3.11:Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E với đặc điểm u......................................54
Bảng 3.12: Liên quan giữa bộc lộ dấu ấn BRAF V600E với nhóm tiên lượng..............55
Bảng 3.13: Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E với di căn hạch....................................56
Bảng 3.14: Liên quan giữa bộc lộ BRAF V600E vớidi căn xa.........................................57
Bảng 3.15: Liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với kích thước u.....................57
Bảng 3.16: Liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với vị trí u................................58
Bảng 3.17: Liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với đặc điểm u........................59

Bảng 3.18: Liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với di căn hạch.......................59
Bảng 3.19: Liên quan giữa nhóm tiên lượng về mô học với di căn xa............................60


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi...............................................................44
Biểu đồ 3.2: Kích thước u.....................................................................................................46

DANH MỤC ẢNH
Ảnh 3.1: UTBMTG thể nhú thông thường.........................................................................61
Ảnh 3.2: UTBMTG nhú biến thể nang...............................................................................61
Ảnh 3.3: UTBMTG nhú biến thể có vỏ bọc........................................................................62
Ảnh 3.4: UTBMTG nhú biến thể vi ung thư nhú..............................................................62
Ảnh 3.5: UTBMTG nhú biến thể tế bào cao......................................................................63
Ảnh 3.6: UTBMTG nhú biến thể tế bào trụ.......................................................................63
Ảnh 3.7: UTBMTG nhú biến thể dạng sàng......................................................................64
Ảnh 3.8: UTBMTG nhú biến thể đầu đinh ghim lớn.......................................................64
Ảnh 3. 9: UTBMTG nhú biến thể mô đệm xơ hóa/ dạng viêm cân cơ...........................65
Ảnh 3.10: UTBMTG nhú biến thể đặc/ bè.........................................................................66
Ảnh 3.11: Di căn UTBMTG vào hạch lympho...................................................................66
Ảnh 3.12: UTBMTG thể nhú thông thường nhuộm HMMD..........................................67
Ảnh 4.1: Đại thể kích thước u..............................................................................................71


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Giải phẫu tuyến giáp bình thường [8].................................................................4
Hình 1.2: Mô học tuyến giáp bình thường [13]....................................................................5
Hình 1.3: UTBM nhú biến thể kinh điển [44]....................................................................11
Hình 1.4: UTBM nhú biến thể nang [44]............................................................................12
Hình 1.5: Biến thể có vỏ bọc [44].........................................................................................12

Hình 1.6: vi ung thư biểu mô nhú [44]................................................................................13
Hình 1.7: UTBM nhú biến thể xơ hóa lan tỏa [44]............................................................14
Hình 1.8: UTBM nhú biến thể tế bào cao (HEx400) [44].................................................14
Hình 1.9: UTBM nhú biến thể tế bào lớn ưa toan [44].....................................................15
Hình 1.10: UTBMTG nhú biến tế bào trụ (400x HE) [44]...............................................16
Hình 1.11: UTBMTG nhú biến thể dạng sàng (HEx400) [44].........................................16
Hình 1.12. Biến thể đầu đinh ghim lớn (HEx400) [17].....................................................17
Hình 1.13. Biến thể tăng sinh mô xơ hoặc mô đệm giống viêm cân cơ [44]...................18
Hình 1.14: UTBMTG biến thể đặc/ bè (HEx400) [44]......................................................18
Hình 1.15: UTBM thể nhú biến thể tế bào thoi (HEx 400) [44]......................................19
Hình 1.16: UTBMTG biến thể tế bào sáng (HEx400) [44]...............................................20
Hình 1.17. Biến thể giống u Warthin (HEx100) [44].........................................................21
Hình 1.17. Khái quát con đường tín hiệu RAS/RAF/MEK/ERKs và chức năng tế bào
[43]............................................................................................................................................22
Hình 1.18: Sơ đồ gen BRAF (trên NST 7) và protein BRAF [43]...................................23


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U tuyến giáp là một trong những khối u thường gặp nhất của hệ nội tiết
[1]. Ước tính vào năm 2012, thế giới có khoảng 50% số người lớn tuổi có
khối u tuyến giáp và tỉ lệ này có thể đạt đến 67% do hiểu biết của người dân
ngày càng được nâng cao, đồng thời kĩ thuật siêu âm ngày càng hoàn thiện
hơn [1],[3].
U tuyến giáp có thể gặp ở tất cả các lứa tuổi, cả hai giới và ở nhiều vùng
miền khác nhau. Phụ nữ tuổi trung niên có tỉ lệ mắc bệnh cao hơn những
nhóm khác. Nguyên nhân gây bệnh hiện vẫn đang được bàn luận, tuy nhiên
một số nghiên cứu chỉ ra rằng nhiều yếu tố có ảnh hưởng nhất định đến bệnh
như chế độ ăn thiếu Iod, tiền sử chiếu xạ vùng cổ hoặc yếu tố di truyền từ gia

đình [13].
Một số nghiên cứu của tác giả thế giới cho thấy ung thư tuyến giáp chỉ
chiếm 1-2% trong tất cả các loại ung thư nhưng chiếm đến 90% ung thư của
các tuyến nội tiết [1],[2]. Việt Nam nằm trong nhóm các nước có tỉ lệ mắc ung
thư tuyến giáp cao. Theo thống kê của tác giả Nguyễn Bá Đức năm 2000, tỉ lệ
mắc ung thư tuyến giáp ở nữ xếp thứ 12 trong các loại ung thư nói chung với
tỉ lệ 2,3/100.000 dân, và ở nam xếp hàng thứ 13 với tỉ lệ 1,3/100.000 dân [1],
[28].
Hiện có nhiều yếu tố liên quan đến sinh/tạo ung thư, trong đó quan trọng
nhất là đột biến gen với 2 nhóm gen: nhóm gen sinh ung thư (oncogenes) và
nhóm gen áp chế u (tumor- suppessor genes). Hơn 90% trường hợp đột biến
gen là mắc phải, còn lại khoảng 10% là do di truyền [18].
Gần đây, việc điều trị đích dựa vào khả năng bộc lộ protein gen đột biến
BRAF trong ung thư tuyến giáp được đặc biệt quan tâm, nhất là biến thể nhú,
với kết quả khá khả quan. Đột biến BRAF (B-type Raf kinase) được phát hiện


2

ở 20 – 80% các ung thư biểu mô nhú tuyến giáp thuộc biến thể mô học có tiên
lượng tốt (vi nhú, có vỏ bọc, biến thể nang, dạng sàng), trong đó tần số cao
thường gặp ở typ nhú hơn typ nang. Protein bất thường của gen đột biến
BRAF là nguyên nhân gây hoạt hóa cấu trúc serine/threonine BRAF kinase –
một trong protein có khả năng kích hoạt hiện tượng phân bào. BRAF V600E
là nguyên nhân gây bộc lộ quá mức metalloprotease trong chất căn bản, nhờ
đó gia tăng tính di động của tế bào u, giúp chúng có thể di căn xa hơn.
Hiện nay việc phân loại mô bệnh học u tuyến giáp rất đa dạng và phức
tạp với một số phát hiện mới, như biến thể mô học mới, đột biến gen mới liên
quan đến điều trị đích, tiên lượng bệnh thay đổi do liên quan đến một số biến
thể mô học. Tuy nhiên, các nghiên cứu trong nước phần lớn liên quan đến các

khía cạnh dịch tễ học, lâm sàng, phương pháp điều trị v.v…, trong khi vẫn
còn ít nghiên cứu liên quan đến protein của gen đột biến BRAF V600E bằng
kỹ thuật miễn dịch trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú.
Trên cơ sở đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm giải
phẫu bệnh và bộc lộ BRAF V600E bằng hóa mô miễn dịch trong ung thư
biểu mô nhú tuyến giáp” với hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư biểu mô nhú tuyến giáp theo tiêu
chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2017.
2. Xác định tỷ lệ bộc lộ BRAF V600E bằng hóa mô miễn dịch và đối chiếu với
một số đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô nhú tuyến
giáp.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Phôi thai học, giải phẫu, mô học và sinh lý tuyến giáp
1.1.1. Phôi thai học
Tuyến giáp được bắt nguồn từ lá mầm giữa của ống nguyên nội bì.
Trong trường hợp bất thường biệt hóa ở thời kì này sẽ tạo thành tuyến giáp lạc
chỗ, thường ở các vị trí như đáy lưỡi, trên và dưới xương móng hoặc trong
trung thất. Hai mầm bên sau này sẽ biệt hóa thành hai tuyến cận giáp trên. Hai
tuyến cận giáp dưới thì xuất phát từ túi mang nội bì thứ 3 [13].
1.1.2. Sơ lược giải phẫu tuyến giáp [8].
1.1.2.1. Giải phẫu tuyến giáp:
Tuyến giáp là một cơ quan giống hình con bướm ôm quanh phần cao
của khí quản đoạn sát với thanh quản, có 2 thùy bên và eo giáp.
Mỗi thùy bên của tuyến giáp hình tam giác. Mặt trước ngoài liên quan
với các cân cơ dưới móng của vùng cổ. Mặt sau có 2 cực trên và dưới liên

quan với động mạch cảnh chung, tĩnh mạch cảnh trong và thần kinh 10. Mặt
trước trong ôm sát mặt bên của khí quản, thần kinh quặt ngược.
Eo giáp là phần nhu mô tuyến giáp mỏng ôm phía trước vòng sụn khí
quản số 2-3 và ở ngay vùng cổ trước [5].
Tuyến giáp nhận cấp máu từ 3 động mạch chính là động mạch giáp trên,
giáp dưới và 1 nhánh nhỏ giáp giữa.


4

Hình 1.1: Giải phẫu tuyến giáp bình thường [8]
1.1.2.2. Hạch bạch huyết
Hệ thống mạch bạch huyết của tuyến giáp bắt nguồn từ các vi mạch bạch
huyết trong tuyến. Do vậy ung thư tuyến giáp thùy bên hay di căn theo chuỗi
hạch cảnh, ung thư eo tuyến và phần thấp thùy bên hay di căn chuỗi hạch
trước khi quản và chuỗi quặt ngược.
Theo Hiệp hội ung thư đầu cổ của Mỹ, vùng đầu cổ có 300 hạch, các
hạch cổ được chia làm 6 nhóm như sau [36]:
- Nhóm I (Nhóm dưới hàm dưới cằm):
Nhóm II (Nhóm cảnh cao): chia thành 2 nhóm IIa và II b
Nhóm III (Nhóm cảnh giữa).
Nhóm IV (Nhóm cảnh dưới)
Nhóm V (Nhóm cổ sau).
Nhóm VI (Nhóm hạch trước khí quản).
1.1.3. Mô học tuyến giáp [13].
Nhu mô tuyến giáp được cấu tạo bởi các nang tuyến. Các tế bào nang
thường là hình trụ, hình khối vuông hay hình dẹt tùy theo tình trạng hoạt động
của tuyến giáp. Trong lòng nang chứa chất keo do các tế bào nang tuyến giáp
tiết ra. Bản chất của chất keo là Thyroglobulin. Các tế bào cận nang kích
thước lớn, mặc dù nằm trong thành nang tuyến nhưng không bao giờ tiếp xúc

trực tiếp với các nang tuyến. Tế bào cận nang tiết ra Calcitonin và là nguồn
gốc của ung thư tuyến giáp thể tủy.


5

Hình 1.2: Mô học tuyến giáp bình thường [13]
1.1.4. Sinh lý học:
1.1.4.1. quá trình sinh tổng hợp hormon tuyến giáp.
Các hormon tuyến giáp được tổng hợp tại các tế bào của nang tuyến.
Quá trình tổng hợp này trải qua 4 giai đoạn:
- Bắt iod
- Oxy hóa ion iodua thành dạng oxy hóa của iod nguyên tử.
- Gắn iod nguyên tử ở dạng oxy hóa vào tyrosin để tạo thành hormon
dưới dạng gắn với thyroglobulin.
- Giải phóng hormon tuyến giáp vào máu: các nội tiết này được khuyếch
tán qua màng đáy để vào mao mạch nằm xung quanh nang giáp. Chỉ
1/4 lượng phân tử được tạo thành gắn với thyroglobulin để trở thành
hormon tuyến giáp, phần còn lại dự trữ trong lòng nang.
1.1.4.2. Tác dụng của hormon T3 và T4.
Các Hormon này có các tác dụng như sau [21],[22].:
-

Tác dụng lên chuyển hóa vật chất của cơ thể.

-

Tác dụng lên chuyển hóa tế bào.

-

Tác dụng lên hệ thống tim mạch.

-

Tác dụng lên hệ thống thần kinh cơ.

-

Tác dụng lên giấc ngủ.


6

-

Tác dụng lên cơ quan sịnh dục.

- Tác dụng lên sự phát triển củ cơ thể.
1.2. Dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ung thư tuyến giáp
1.2.1. Dịch tễ học
Ung thư tuyến giáp chiếm khoảng 1-2% tất cả các loại ung thư trên thế
giới. Theo GLOBOCAN 2008 hàng năm có khoảng 215.000 ca mới mắc ung
thư tuyến giáp, xếp thứ 20 trong số tất cả các lọai ung thư ở nam, xếp thứ 9
trong số các loại ung thư ở nữ và xếp thứ 17 trong số các loại ung thư ở cả 2
giới. Tỉ lệ mắc khoảng 3/100000 dân cho cả 2 giới, tỉ lệ nam/nữ khoảng 1/3 [7].
Ở Mỹ, hàng năm có khoảng 13.900 trường hợp ung thư biểu mô tuyến
giáp (UTBMTG) trong tổng số 1.252.000 các trường hợp ung thư (chiếm
1,1%) và có khoảng 1.120 trường hợp tử vong do UTBMTG mỗi năm (chiếm
8% tổng số bệnh nhân (BN) UTBMTG và chiếm khoảng 0,2% tổng số BN tử

vong do ung thư nói chung) [7],[9].
Tỷ lệ UTBMTG ở nam và nữ trên 100.000 dân ở một số nước như sau:
Áo: 2,3/5,9; Phần Lan: 1,8/5,8; Pháp: 0,6-1,6/2,9-3,6; Iceland: 0,2/8,3; Na
Uy: 1,6/5,1; Thái Lan: 1,3/2,6-6,1; Nhật Bản: 0,8-2,2/2,1-5,8 [7].
Ở Việt Nam, UTBMTG đứng hàng thứ 6 trong các loại ung thư ở nữ
giới. theo thống kê tại Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh năm 2000, tỉ lệ mắc
ung thư tuyến giáp ở nam khoảng 1,3/100.000 dân, ở nữ khoảng 2,3/100.000
dân. Tỷ lệ mắc bệnh là 3/100.000 dân/năm đối với nam và ở nữ cao hơn 2-3
lần. Riêng năm 2010, số trường hợp UTBMTG mới mắc ở nữ giới là 3.211 ca
với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 8,4/100.000 [7].


7

1.2.2. Một số yếu tố nguy cơ, cơ chế bệnh sinh và sinh học phân tử UTBMTG
1.2.2.1. Giới:
Các u của tuyến giáp gặp nhiều ở nữ giới hơn ở nam giới. Tỷ lệ khác
nhau nữ/nam 4/1. Nhưng UTBMTG tỷ lệ nữ/ nam có khác khoảng từ 4/1 đến
8/1. Nếu ở nam giới có cục ở tuyến giáp có nguy cơ ung thư cao hơn nữ giới
từ 2-4 lần.
1.2.2.2. Tuổi.
UTBMTG thường phát hiện ở người trẻ và trung niên, hiếm gặp ở trẻ
em. Độ tuổi trung bình gặp từ 40 đến 50 tuổi với ung thư biểu mô nhú, 50 tuổi
đối với ung thư biểu mô nang và tủy, 60 tuổi đối với ung thư biểu mô kém
biệt hóa hoặc không biệt hóa.
1.2.2.3. Tiền sử gia đình.
Tiền sử mắc các bệnh tuyến giáp mạn tính như viêm tuyến giáp mạn
tính Hashimoto hoặc viêm tuyến giáp bán cấp De Quervain…
- Ung thư tuyến giáp thể tủy có liên quan chặt chẽ với tính chất gia đình
và di truyền. [7],[17].

1.2.2.4. Phóng xạ.
Hiện nay Hiệp hội các nhà ung thư Hoa Kỳ đã đưa ra 1 số yếu tố nguy
cơ thường được đề cập như sau [17]:
- Tiền sử xạ trị vùng cổ hoặc tiền sử tiếp xúc, chiếu tia X hay các tia liên
quan với máy chụp CT scanner [7],[17].
1.2.2.5. Yếu tố di truyền và nguồn gốc gen:
Các đột biến về gen sinh ung và gen ức chế u trong ung thư tuyến giáp:
+ Sự hoạt hoá của tiền gen sinh ung RET hoặc gen thyroxin kinase bởi sự
đảo đoạn nội nhiễm sắc thể hoặc chuyển đoạn ở nhiễm sắc thể thứ 10 gặp
trong 8-60% các trường hợp UTBMTG (khoảng 30-40% ở những BN lớn


8

tuổi) và 5-35% ung thư thể nhú thứ phát. Ở những vùng nhiễm phóng xạ cao
nhất, sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh cao hơn 100 lần so với trước đó [11],[17].
+ Nhiều bằng chứng chứng tỏ rằng RET đột biến gen sinh ung RET cũng
thấy trong UTBMTG thể tuỷ có tính gia đình [11],[17].
+ Gia tăng biểu lộ gen sinh ung MET (Methylation) gặp trong 70% ung
thư thể nhú [11], [17].
+ Đột biến gen RAS (Rat sarcoma) gây rối loạn đường dẫn truyền tín hiệu
tế bào thường gặp trong ung thư thể nang ở những vùng thiếu iod, hiếm gặp
trong UTBMTG thể nhú (5-10%) [11],[17].
+ Đột biến gen ức chế u p53 làm bất hoạt hoá gen này, gặp trong 80%
UTBM không biệt hoá [11],[17].
+ Đột biến gen BRAF trong khoảng 40% các trường hợp UTBMTG.
Đột biến BRAF là biến đổi gen phổ biến nhất trong UTBMTG thể nhú và
đột biến này không tìm thấy trong bất kỳ loại u ác tính thể nang hay thể biệt
hoá nào khác. Nó có thể gặp trong 30-50% UTBMTG không biệt hoá, 0-13%
UTBMTG kém biệt hoá và không gặp trong UTBMTG thể tuỷ. Mặt khác,

UTBMTG thể nhú với đột biến BRAF có nhiều đặc điểm ác tính hơn, thường
gặp hơn trong giai đoạn xâm lấn ngoài tuyến. Như vậy, sự đột biến này mang
lại tiên lượng xấu hơn cho BN, nó giúp cho việc phân biệt UTBMTG thể nhú
với các thể UTBMTG khác [11],[17].
+ Ngoài ra còn có một số yếu tố nguy cơ cao khác liên quan tới gen sinh
ung thư như đột biến gen APC gây bệnh đa polip có tính chất gia đình, đột
biến gen PRKAR1A gây rối loạn chức năng các tuyến nội tiết lành tính [11],
[17].
Các bất thường nhiễm sắc thể đơn gần đây được mô tả, một số bất
thường liên quan đến nhiễm sắc thể số 10.


9

Một số tác giả Việt Nam ghi nhận 1 số yếu tố nguy cơ khác như người
sống ở vùng biển, nơi có chế độ ăn giàu iod hoặc người có tiền sử Basedow
khi có u đặc tuyến giáp thì dễ nghi ngờ ung thư tuyến giáp [11],[17].
1.3. Phân loại mô bệnh học
Tuyến giáp có thể sinh ra nhiều loại u khác nhau về mô học. Đây chính
là lý do ra đời của phân loại các u biểu mô tuyến giáp của TCYTTG lần đầu
tiên năm 1974.
Sau phân loại này, các nghiên cứu về MBH các u biểu mô tuyến giáp
vẫn được tiếp tục công bố và các nghiên cứu khác nhau đã cho thấy cần thiết
phải bổ sung những type MBH và các biến thể mới, đó chính là lý do của lần
xuất bản thứ 2 về phân loại mô học các u biểu mô tuyến giáp của TCYTTG
năm 2004. Đến năm 2017 TCYTTG đã nghiên cứu và sửa đổi theo phân loại
mới nhất.
1.3.1. Bảng phân loại UTBMTG của WHO năm 2004 [55].
A. U lành tính
1. U tuyến nang.

2. U tuyến bè kính hóa.
B. U ác tính
1. UTBM thể nhú (8260/3)
2. UTBM thể nang (8330/3)
3. UTBM thể kém biệt hoá (8020/3)
4. UTBM không biệt hoá (8020/3)
5. UTBM tế bào vảy (8070/3)
6. UTBM biểu bì nhầy (8430/3)
7. UTBM biểu bì nhầy xơ cứng với tăng bạch cầu ái toan (8430/3)
8. UTBM thể nhầy (8480/3)
9. UTBM thể tủy (8345/3)


10

10. UTBM hỗn hợp thể tủy và tế bào nang (8346/3)
11. U tế bào hình thoi với biệt hóa dạng tuyến ức (8588/3)
12. UTBM biệt hóa dạng tuyến ức (8589/3)
1.3.2. Phân loại mô học u tuyến giáp theo WHO năm 2017 [44].
Trong UTBMTG có thể ung thư biểu mô thể nhú tuyến giáp hay gặp
hơn các thể khác. Đây là các biến thể của UTBMTG thể nhú:
- Ung thư biểu mô nhú kinh điển

(8260/3)

- Ung thư biểu mô nhú biến thể nang

(8340/3)

- Ung thư biểu mô nhú biến thể có vỏ bọc

(8343/3)

- Vi ung thư biểu mô nhú

(8341/3)

- Ung thư biểu mô nhú biến thể tế bào cao

(8344/3)

- Ung thư biểu mô nhú biến thể tế bào lớn ưa toan (8342/3)
Trong ung thư biểu mô nhú còn một số biến thể mô học khác:
- Biến thể xơ hóa lan tỏa
- Biến thể tế bào trụ
- Biến thể dạng sàng
- Biến thể dạng đinh đầu lớn (hobnail)
- Biến thể có mô đệm xơ hóa/dạng viêm cân cơ
- Biến thể đặc/bè
- Biến thể tế bào thoi
- Biến thể tế bào sáng
- Biến thể giống u Warthin
Một số biến thể trong phân loại 2004 đã bị loại khỏi phân loại 2017 do
không còn phù hợp, như “biến thể có kèm ung thư biểu mô vảy/ung thư biểu
bì nhầy”, “biến thể có ung thư biểu mô tủy và nhú phối hợp”, “biến thể có
thành phần tiểu đảo khu trú”, “biến thể có kèm ung thư biểu mô tế bào khổng
lồ và tế bào thoi”; riêng “biến thể nang lớn” được hợp nhất vào “biến thể


11

nang” trong phân loại mới [17]. Vì vậy, trong luận văn này, chúng tôi sử dụng
bảng phân loại mô học ung thư biểu mô tuyến giáp của TCYT thế giới năm
2017 để xác định typ mô học.
1.3.3. Một số đặc điểm mô học và hình ảnh vi thể các biến thể của ung thư
biểu mô nhú tuyến giáp theo phân loại của TCYTTG năm 2017.
1.3.3.1. Biến thể kinh điển (thông thường)
Vi thể có hai đặc điểm nổi bật để xác định UTBMTG thể nhú, đó là: cấu
trúc nhú và biến đổi nhân tế bào.
+ Cấu trúc nhú: thường có trục liên kết- huyết quản được phủ bởi biểu mô,
nhú có dạng phức hợp hay phân nhánh.
+ Nhân tế bào: thường gặp nhân gấp và thể vùi giả. Một số vùng có thể
không thấy màng nhân gọi là “kính mờ”, khi cắt ngang đám tế bào này thấy
giống như hình ảnh “rổ trứng”. Ít gặp nhân chia [9].

Hình 1.3: UTBM nhú biến thể kinh điển [44]


12

1.3.3.2. Biến thể nang
Cấu trúc chủ yếu là dạng nang xen lẫn một số ít vùng có cấu trúc nhú,
với đặc điểm nhân giống như UTBMTG thể nhú, có thể có các ổ tế bào ưa
eosin và có thể gặp thể cát ở mô đệm [9].

Hình 1.4: UTBM nhú biến thể nang [44]
1.3.3.3. Biến thể có vỏ bọc
Biến thể có vỏ bọc chiếm khoảng 10% các trường hợp ung thư biểu mô
nhú tuyến giáp, có đặc điểm cấu trúc và tế bào học điển hình của ung thư biểu
mô nhú tuyến giáp, được bao bọc bởi vách xơ. Vỏ xơ có thể nguyên vẹn hoặc

bị xâm nhập khu trú. Có thể có di căn hạch vùng nhưng rất hiếm di căn theo
đường máu. Cần chẩn đoán phân biệt với u tuyến nang có quá sản nhú [9].

Hình 1.5: Biến thể có vỏ bọc [44]


13

1.3.3.4. Biến thể vi ung thư biểu mô nhú
Khái niệm vi UTBM được dùng cho UTBM thể nhú được phát hiện một
cách ngẫu nhiên và với những u có kích thước dưới 1cm đường kính, hay gặp
nhất của UTBM thể nhú. Loại này có thể gặp nhiều hơn ở trẻ em, hiếm khi
gặp ở người trưởng thành và có thể xuất hiện di căn hạch cổ. Vị trí thường
gặp là ở gần vỏ bao tuyến giáp, u thường không có vỏ xơ. Những vi ung thư
có cấu trúc nhú thuần nhất hoặc nổi trội là những vi ung thư lớn nhất nhưng
lại ít gặp nhất (trung bình 5mm), thường có hình ảnh tăng sợi rõ, các tế bào u
sắp xếp dưới dạng đặc hoặc nang rải rác trong mô sợi, đôi khi gặp cấu trúc
nhú xen kẽ, mô đệm có thể có những ổ lắng đọng canxi [9].

Hình 1.6: vi ung thư biểu mô nhú [44]
1.3.3.5. Biến thể xơ hóa lan tỏa
Biến thể hiếm gặp và thường xảy ra ở nữ giới thập kỷ 20 – 30 tuổi. Tuyến
giáp to, lan tỏa và cứng như gỗ, tổn thương lan tỏa ở một thùy hoặc toàn bộ
tuyến giáp gồm mô xơ đặc với nhiều thể cát trên nền một viêm tuyến giáp
mạn tính ngấm lympho bào. Mô u đặc phối hợp với ổ dị sản vảy và có xu
hướng lan rộng ra ngoài tuyến giáp. Tế bào u bộc lộ TTF1 và CK19 ở mức độ
khác nhau nhưng hiếm bộc lộ BRAF V600E. So với biến thể thông thường, u
thường di căn hạch cổ, lan ra ngoài tuyến giáp và di căn xa (10 – 15%) [9].