Sự bộc lộ p16 trong ung thư biểu mô vú xâm nhập tại bệnh viện k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN ĐÌNH THẠCH

sù BéC Lé DÊU P16 TRONG UNG TH¦
BIÓU M¤ Vó X¢M NHËP T¹I BÖNH
VIÖN K
Chuyên ngành
Mã số

: Giải phẫu bệnh
: 60720102

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG KHOA HỌC:
TS. BÙI THỊ MỸ HẠNH


HÀ NỘI – 2017
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
BM
Cs
ĐMH
DNA
EGFR
ER
HE

HMMD
NPI
NST
PR
PR
TDLU
UT
UTV
UTVBMVXN
WHO

Biểu mô
Cộng sự
Độ mô học
Deoxyribonucleic acid
Epidermal
growth
factor
receptor
Estrogen receptor
Hematoxylin and eosin
Hóa mô miễn dịch
Nottingham prognostic index
Chỉ số tiên lượng Nottingham
Nhiễm sắc thể
Progesterone receptor
Progesterone receptor
Terminal ductal lobular unit
(Đơn vị tiểu thùy ống tận)
Ung thư

Ung thư vú
Ung thư biểu mô tuyến vú xâm
nhập
World Health Organization
(Tổ chức Y tế Thế giới)

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..............................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.............................................3
1.1. GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC....................................3


1.1.1. Giải phẫu tuyến vú..........................................................................3
1.1.2. Mô học tuyến vú.............................................................................4
1.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM UTV...................................5
1.2.1. Dịch tễ UTV....................................................................................5
1.2.2. Tuổi bệnh nhân................................................................................6
1.2.3. Vị trí khối u.....................................................................................6
1.2.4. Phân loại mô học.............................................................................7
1.2.5. Giai đoạn của UT............................................................................8
1.2.6. Hạch vùng.......................................................................................8
1.2.7. Độ mô học.....................................................................................10
1.2.8. Chỉ số tiên lượng Nottinghan........................................................12
1.2.9. Xâm nhập mạch máu và bạch huyết.............................................12
1.2.10. Hoại tử u......................................................................................13
1.3. VAI TRÒ CỦA CÁC DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG.................13
1.3.1. Vai trò của HMMD và phân loại phân tử UTV.............................13
1.3.2. Vai trò của p16 trong chẩn đoán và phân loại UTBMVXN..........16
1.3.3. Thụ thể estrogen và progesteron...................................................22

1.3.4. HER2.............................................................................................23
1.3.5. Ki-67.............................................................................................24
1.3.6. EGFR............................................................................................25
1.3.7. CK 5/6...........................................................................................25
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
....................................................................26
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.................................26
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân...........................................................26
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................26
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................26
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:......................................................................26


2.2.2. Cỡ mẫu:.........................................................................................26
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu.....................................................26
2.2.4. Chỉ số, biến số nghiên cứu và cách đánh giá................................30
2.2.5. Địa điểm nghiên cứu.....................................................................33
2.2.6. Xử lý số liệu..................................................................................33
2.2.7. Hạn chế sai số................................................................................33
2.3. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU....................................33
2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU........................................34
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...............35
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC.........................35
3.1.1. Tuổi...............................................................................................35
3.1.2. Vị trí khối u...................................................................................35
3.1.3. Kích thước khối u..........................................................................35
3.1.4. Giai đoạn bệnh theo TMN.............................................................36
3.1.5. Tình trạng di căn hạch UTTVXN.................................................36
3.1.6. Phân loại mô học...........................................................................36
3.1.7. Độ mô học.....................................................................................37

3.1.8. Chỉ số Nottingham........................................................................37
3.1.9. Phân loại phân tử...........................................................................38
3.2. SỰ BỘC LỘ P16 VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN......38
3.2.1.Tỷ lệ bộc lộ p16 trong UTBMVXN...............................................38
3.2.2. Liên quan một số yếu tố lâm sàng và gpb sự bộc lộ dấu ấn p16...38
3.2.3. Liên quan giữa tình trạng di căn hạch và sự bộc lộ p16................39
3.2.4. Liên giữa sự bộc lộ Ki67 với p16..................................................39
3.2.5. Liên quan giữa sự bộc lộ ER, PR với p16.....................................39
3.2.6. Liên quan giữa các nhóm phân tử và sự bộc lộ p16......................40
3.2.7. Liên quan giữa chỉ số NPI và sự bộc lộ p16.................................40
CHƯƠNG 4. DỰ KIẾN BÀN LUẬN.................................41


4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC CỦA CÁC UNG THƯ
BIỂU MÔ VÚ XÂM NHẬP....................................41
4.1.1. Tuổi...............................................................................................41
4.1.2. Vị trí, kích thước khối u................................................................41
4.1.3. Giai đoạn bệnh..............................................................................41
4.1.4. Tình trạng di căn hạch...................................................................41
4.1.5. Phân loại mô học...........................................................................41
4.1.6. Độ mô học.....................................................................................41
4.1.7. Chỉ số Nottingham........................................................................41
4.1.8. Phân loại phân tử...........................................................................41
4.2. SỰ BỘC LỘ P16 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN 41
4.2.1. Tỷ lệ bộc lộ p16 trong UTBMVXN..............................................41
4.2.2. Liên quan một số yếu tố ls và gpb sự bộc lộ dấu ấn p16..............41
4.2.3. Liên quan giữa tình trạng di căn hạch và sự bộc lộ p16................41
4.2.4. Liên giữa sự bộc lộ Ki67 với p16..................................................41
4.2.5. Liên quan giữa sự bộc lộ ER, PR với p16.....................................41
4.2.6. Liên quan giữa các nhóm phân tử và sự bộc lộ p16......................41

4.2.7. Liên quan giữa chỉ số NPI và sự bộc lộ p16.................................41
DỰ KIẾN KẾT LUẬN...................................................42
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ..................................................42
DỰ KIẾN TIẾN ĐỘ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI..........................43
DỰ KIẾN KINH PHÍ....................................................44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Giải phẫu tuyến vú phải............................................3
Hình 1.2. Mô học tuyến vú ......................................................4
Hình 1.3. Vai trò điều chỉnh quá trình chuyển từ pha G1/S
trong quá trình phân bào của p16.............................17
Hình 2.1: Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER và PR
..................................................................................29


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là ung thư (UT) thường gặp nhất và là
nguyên nhân chính gây ra tử vong do UT ở nữ giới trên thế
giới cũng như Việt Nam. Theo GLOBOCAN (2012), ước tính có
1.677.000 trường hợp UTV mới mắc và 522.000 trường hợp tử
vong do UTV trên thế giới [1]. Ở Mỹ, năm 2012 đã có 232.714
trường hợp UTV mới được phát hiện ở nữ và 43.909 trường
hợp tử vong, như vậy, cứ 5-6 phụ nữ được chẩn đoán là UTV
thì có một người tử vong [2]. Theo ước tính năm 2017, ở Mỹ
có 252.710 phụ nữ sẽ được chẩn đoán là ung thư biểu mô vú

xâm nhập (UTBMVXN) và 63.410 trường hợp UTV tại chỗ [3].
Tại Việt Nam, UTV có tỷ lệ mắc cao nhất trong các UT ở nữ
giới; tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính là
28,1/100.000 phụ nữ [4]. Cũng theo GLOBOCAN, UTV ở Việt
Nam năm 2012 chiếm 20,3% các loại UT ở nữ giới và tử vong
chiếm 13% các trường hợp tử vong do UT [1]. Chính vì sự phổ
biến và gánh nặng của UTV mang lại, nên có rất nhiều nghiên
cứu về căn bệnh này nhằm phát hiện sớm và điều trị tốt nhất
cho bệnh nhân UTV.
Gần đây, kết quả điều trị UTV đang từng bước được cải
thiện nhờ những tiến bộ trong sàng lọc phát hiện sớm, điều trị
và tiên lượng bệnh. Đặc biệt, nhờ sự phát triển của hóa mô
miễn dịch (HMMD), các dấu ấn HMMD như ER, PR, HER2, CK
5/6, EGFR giúp phân loại UTV thành các nhóm phân tử. Việc
phân loại các nhóm phân tử rất quan trọng, nó giúp các nhà
lâm sàng chọn phác đồ thích hợp điều trị cho các BN khác


2

nhau. Từ đó mang tới cho BN nhiều cơ hội được điều trị nội
tiết và điều trị đích, giúp kéo dài thời gian sống thêm của BN.
Bên cạnh đó, một số dấu ấn HMMD mới đang được nghiên cứu
và ứng dụng trong điều trị, tiên lượng UTV như: protein p16,
protein sốc nhiệt, gen TP53, gen BRCA1 và BRCA2… [5],[6],
[7],[8]. Các dấu ấn HMMD đã mở ra những hướng đi mới trong
việc phân loại, điều trị và tiên lượng bệnh. Gần đây, có nhiều
nghiên cứu về vai trò p16 trong nhiều UT. Theo đó, p16 được
sử dụng trong chẩn đoán và phân loại một số UT như UT cổ tử
cung, UT tiền liệt tuyến và UTV [9],[10],[11]. P16 là một

protein ức chế u. Cơ chế ức chế u của p16 thể hiện qua vai trò
điều chỉnh chu kỳ tế bào và tác động tới một số quá trình
khác như: quá trình già hóa của tế bào, quá trình di chuyển tế
bào và tân tạo mạch. Những quá trình này bị rối loạn có thể
dẫn tới hình thành UT. Sự bộc lộ quá mức của p16 ở rất nhiều
loại UT có những giá trị khác nhau. Trong UTV, mối liên quan
giữa sự bộc lộ p16 và tiên lượng BN UTV đang rất được quan
tâm. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy mối liên quan của
sự bộc lộ p16 với khả năng tiến triển ác tính của tổn thương
tiền UT, mức độ ác tính và tiên lượng UTV [12]. Sự bộc lộ p16
ở UTV có nhiều mức độ, với mức độ bộc lộ yếu p16 thường ít
có ý nghĩa, mức độ bộc lộ càng cao liên quan tới tiên lượng
xấu của BN UTV [13]. Đặc biệt, các nghiên cứu này cũng cho
thấy: p16 ở mức độ cao hay gặp hơn ở các nhóm UTV có
nhiều hạch di căn, di căn xa và ER âm tính [14]. Đây đều là
những yếu tố ảnh hưởng xấu tới tiên lượng của UTV. Như vậy,
sự bộc lộ p16 có thể sẽ là một tham số có ý nghĩa giúp các bác


3

sỹ lâm sàng tiên lượng và điều trị UTV tốt hơn nữa. Ở Việt Nam,
đã có nhiều công trình nghiên cứu về UTV cả về hình thái mô
bệnh học mô bệnh học lẫn HMMD, tuy nhiên chưa có các nghiên
cứu nào về sự bộc lộ p16 trên UTV. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề
tài “Sự bộc lộ p16 trong ung thư biểu mô vú xâm nhập tại
bệnh viện K” với hai mục tiêu sau:
1.

Nhận xét một số đặc điểm bệnh học của các ung thư biểu

mô vú xâm nhập tại bệnh viện K.

2.

Đánh giá sự bộc lộ p16 ở các ung thư biểu mô vú xâm
nhập và một số yếu tố liên quan.


4

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC
1.1.1.

Giải phẫu tuyến vú

Tuyến vú là một tuyến tiết sữa nằm ở ngực, đi từ xương
sườn III tới xương sườn VI, có hình dạng kích thước rất khác
nhau ở các BN.

Hình 1.1. Giải phẫu tuyến vú phải [15]
Cấu tạo mỗi vú gồm khoảng 20 thùy, mỗi thùy do một số
tiểu thùy tạo nên. Sữa tiết ra ở các tiểu thùy được dẫn qua các
ống dẫn sữa chạy song song và đổ ra ở núm vú.
Mạch máu và thần kinh:
Động mạch nuôi vú là nhánh từ động mạch ngực trong và
động mạch ngực ngoài.
Tĩnh mạch đổ về các tĩnh mạch ngực trong và ngực ngoài
Bạch huyết :1/4 trên trong vú đổ về nhóm hạch trên đòn,

1/4 dưới trong vú đổ về nhóm hạch cạnh ức, trung tâm vú, núm
vú và nửa ngoài đổ về nhóm hạch nách.


5
Thần kinh do nhánh trên đòn của đám rối cổ nông và các
dây thần kinh gian sườn từ II-IV.
1.1.2.

Mô học tuyến vú

Mô học tuyến vú thay đổi theo tuổi, tình trạng kinh nguyệt,
có thai và khi cho con bú. Tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành chia
nhánh dạng cây, bao gồm: Đơn vị tiểu thùy ống tận và hệ thống
ống lớn. Một đơn vị tiểu thùy ống tận gồm nhiều tiểu thùy và một
ống tận, đây là phần tiết sữa của tuyến vú. Nó được liên tục với
ống trong tiểu thùy, sau đó là ống gian tiểu thùy và cuối cùng
chuyển vào ống góp có lỗ đổ ra núm vú. Có một vùng giãn rộng
nằm dưới núm vú và giữa ống góp và ống gian tiểu thùy gọi là
xoang sữa.

Hình 1.2. Mô học tuyến vú [16]
Toàn bộ hệ thống biểu mô của ống - tiểu thùy của vú được
tạo lên bởi 2 loại tế bào: tế bào biểu mô và tế bào cơ biểu mô.
Dựa vào sự khác biệt giữa siêu cấu trúc khác nhau và đặc điểm
HMMD giúp để phân biệt 2 loại tế bào này trong các trường hợp
khó. Hầu hết các dấu ấn của tế bào biểu mô là các loại keratin,
EMA

các

kháng

nguyên

liên

quan

tới

các

giọt

sữa,

mammaglobin và GCDFP-15. Các tế bào cơ biểu mô dương tính


6
với các dấu ấn khác: protein s100, một số keratin, P-cadherin và
sợi actin cơ trơn. Chúng cũng thể hiện phản ứng nhân với p63
và màng bào tương với các gen TP53, p75NTP cũng như các
phản ứng của màng tế bào với CD109. Các cytokeratin acid 8,
18, 19 phản ứng với toàn bộ các tế bào biểu mô nhưng không
phản ứng với tế bào cơ biểu mô.
1.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM UTV
1.2.1.

Dịch tễ UTV
UTV là loại UT hay gặp nhất ở phụ nữ ở cả các nước phát

triển và đang phát triển. Nó chiếm khoảng 23% UT ở phụ nữ
trên toàn thế giới và 27% UT ở phụ nữ trong các nước phát
triển. Theo ước tính trên toàn thế giới, trong năm 2013, có 1,8
triệu trường hợp mắc bệnh UTV và 464.000 trường hợp tử vong
trong đó: 63% xảy ra ở các nước đang phát triển và 37% ở các
nước phát triển [17]. Tỷ lệ mắc có sự thay đổi rất lớn theo sự
phân bố địa lý: ở Đông Phi là 19,3 trên 100.000 phụ nữ, trong
khi đó ở Tây Âu tỷ lệ này là 89,7 trên 100.000 phụ nữ. Hầu hết
các khu vực đang pháp triển có tỷ lệ mắc thấp hơn 40 trên
100.000 phụ nữ. Tỷ lệ mắc thấp nhất là ở các nước châu Phi
nhưng tại các nước này tỷ lệ tử vong do UTV đang tăng lên [18].
Tỷ lệ sống thêm 5 năm do UTV cũng có sự thay đổi lớn giữa các
nước trên thế giới, tại các nước Bắc Mỹ, Thụy Điển và Nhật Bản
là trên 80%, ở các quốc gia có thu nhập trung bình là khoảng
60%, trong khi đó ở các nước thu nhập thấp là dưới 40% [19].
Tỷ lệ sống thêm ở các nước kém phát triển còn thấp có thể do
nguyên nhân chính là thiếu các chương trình sàng lọc UT sớm,
dẫn đến tăng tỷ lệ BN phát hiện ở giai đoạn muộn, đồng thời do
điều kiện chăm sóc và điều trị còn chưa phát triển.


7
Ở Mỹ năm 2012 có 232.714 phụ nữ mới phát hiện UTV, và
43.909 phụ nữ tử vong vì UTV như vậy cứ mỗi 5 - 6 phụ nữ được
chẩn đoán là UTV thì có một người tử vong [2]. Năm 2017, theo
ước tính có khoảng 252.710 trường hợp sẽ được chẩn đoán là
UTBMV xâm nhập cùng với khoảng 63.410 các trường hợp UTV

tại chỗ [3]. Nhìn chung, dù đã có những tiến bộ trong chẩn
đoán, nhưng ở Mỹ tỷ lệ chẩn đoán UTBMV xâm nhập vẫn còn rất
cao so với các UTV tại chỗ.
Ở Việt Nam, UTV chiếm 20,3% các loại UT ở nữ giới, tỷ lệ tử
vong do UTV là 13% trong các trường hợp tử vong do UT ở nữ
giới [1]. Theo ghi nhận UT ở Hà Nội giai đoạn 1988 - 2007, tỉ lệ
mắc UTV chuẩn theo tuổi là 26,5/100.000 dân, đứng đầu trong
các loại UT ở nữ. Tại thành phố Hồ Chí Minh, thống kê cuối
những năm 1990 tỉ lệ này là 17,1/100.000 dân đứng hàng thứ
hai sau UT cổ tử cung. Năm 2000, tỷ lệ mắc UT nói chung ở nữ
giới ở Việt Nam là 101,6/100.000 dân, tỷ lệ UTV là 17,4/100.000
dân. Năm 2010, tỷ lệ

mắc

ung

thư

nói

chung

là

134,9/100.000 dân, tỷ lệ ung thư vú là 29,9/100.000 dân, tỷ
lệ UT ở nữ nói chung cũng như tỷ lệ UTV tăng hơn so với năm
2000 [20]. So với các nước phương Tây, tuổi mắc UTV trung bình
ở phụ nữ Việt Nam trẻ hơn, tập trung chính ở độ tuổi từ 41 - 50
chiếm 42,4%, hiếm gặp hơn trước tuổi 30 và sau 60 tuổi.

1.2.2.

Tuổi bệnh nhân

Một số nghiên cứu cho thấy BN trẻ thường có kết quả điều
trị xấu hơn so với BN cao tuổi, trong khi đó có một số báo cáo
cho rằng kết quả điều trị không liên quan đến tuổi. Điều này
cũng có thể là do sự khác biệt trong cách phân tích kết quả giữa
các nhóm tuổi trong nghiên cứu [21]. Những nghiên cứu này


8
cho rằng UTV trên BN trẻ có sự khác biệt về mặt sinh học so với
BN tuổi cao. Ở những BN cao tuổi, nồng độ estrogen trong
huyết tương thấp nhưng lại tập trung cao trong khối u và như
vậy sẽ đáp ứng tốt với điều trị nội tiết, những tác dụng phụ của
hoá chất cũng ít hơn so với ở người trẻ. Bên cạnh đó, những
trường hợp UTV ở nữ giới trẻ tuổi thường liên quan tới sự đột
biến gen BRCA1 và BRCA2. Những BN có đột biến này thường
phát sinh UT cả hai bên vú và liên quan đến nhóm dạng đáy.
Đây cũng là một yếu tố tiên lượng xấu của BN UTV.
1.2.3.

Vị trí khối u

Vị trí u được chia làm năm phần: trung tâm vú và 4 phần
1/4 trên trong, 1/4 trên ngoài, 1/4 dưới trong, 1/4 dưới ngoài,
trong đó: 1/4 trên ngoài chiếm tỷ lệ cao nhất, khoảng 39% do vị
trí này có mật độ tuyến vú cao hơn. Một số nghiên cứu ở Việt
Nam cũng cho kết quả tương tự, theo nghiên cứu của Tạ Văn Tờ

và Phùng Thị Huyền vị trí 1/4 trên ngoài đều chiếm tỷ lệ cao
nhất [22],[23]. Theo Tạ Văn Tờ vị trí u ở 1/4 dưới trong là có tiên
lượng sống tốt nhất với 71,43 sau năm 5 năm, vùng trung tâm
có tiên lượng tồi nhất với 58,33% sống sau 5 năm.
1.2.4.

Phân loại mô học

Trong rất nhiều năm qua, đã có nhiều tác giả nghiên cứu
phân loại mô học UT biểu mô tuyến vú với mục đích có một
chẩn đoán chính xác về hình thái học và bản chất của khối u.
Điều này cung cấp những thông tin nhằm mục đích điều trị và
tiên lượng. Để có được một hệ thống phân loại mô học và độ mô
học hoàn chỉnh, dễ áp dụng, có ý nghĩa trong thực tế, các
chuyên gia đã có nhiều thay đổi, trong rất nhiều năm để đưa ra
được bảng phân loại tốt nhất. Từ khi phân loại mô học của WHO


9
được đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loại của
UTBMTV luôn được sửa đổi và bổ sung; điều đó nói lên tính chất
phức tạp cả về hình thái của tổn thương và diễn biến lâm sàng
của UTV. Hệ thống phân loại được sử dụng phổ biến mà được
ứng dụng nhiều ở nước ta là phân loại mới nhất của WHO năm
2012 [18].
Phân loại UTBMVXN
Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt
(NST)
UTBM đa dạng
UTBM với tế bào đệm khổng lồ dạng huỷ cốt

bào
UTBM với hình ảnh ung thư biểu mô màng
đệm
UTBM với hình ảnh nhiễm melanin
Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập
Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập
UTBM tiểu thùy đặc
UTBM tiểu thùy nang
UTBM tiểu thùy đa hình
UTBM ống-tiểu thùy
UTBM tiểu thùy hỗn hợp
Ung thư biểu mô ống nhỏ
Ung thư biểu mô dạng mắt sàng xâm nhập
Ung thư biểu mô nhầy
Ung thư biểu mô với các đặc điểm tuỷ
UTBM tủy
UTBM tủy không điển hình
UTBM loại không đặc biệt với các đặc điểm
tủy
Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tiết rụng đầu
Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tế bào nhẫn
Ung thư biểu mô vi nhú xâm nhập
Ung thư biểu mô dị sản loại không đặc biệt
UTBM tuyến vảy độ thấp
UTBM dị sản dạng u xơ
UTBM tế bào vảy
UTBM tế bào hình thoi
UTBM dị sản với sự biệt hóa trung mô

10
Biệt hóa dạng sụn
Biệt hóa dạng xương
Các loại biệt hóa trung mô khác
UTBM dị sản hỗn hợp
UTBM cơ biểu mô
1.2.5.
Giai đoạn của UT
UTV được phân làm 4 giai đoạn theo AJCC 2010 (Phụ lục 1).
1.2.6.

Hạch vùng

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng hạch nách là một trong
những yếu tố tiên lượng quan trọng nhất. Những BN có di căn hạch
nách, tiên lượng xấu hơn so với chưa di căn. Dựa vào tình trạng
hạch nách, người ta đánh giá được giai đoạn lâm sàng và lập kế
hoạch điều trị, dự đoán khả năng tái phát và sống thêm.
- Hạch nách
Hạch nách được chia làm 3 tầng dựa vào vị trí cơ ngực bé.
Tầng I gồm các hạch nằm bên cạnh bó bên cơ ngực bé. Tầng II
gồm các hạch nằm trên bó giữa và bó bên của cơ ngực bé và
hạch trong cơ ngực (hạch Rotters). Tầng III là tầng đỉnh nách
gồm các hạch nằm trên bó trên cơ ngực bé, bao gồm cả hạch
hạ đòn và hạch đỉnh hố nách.
BN có di căn hạch nách, tiên lượng xấu hơn so với chưa di
căn. Đây là một trong các yếu tố quan trọng giúp đánh giá được
giai đoạn lâm sàng và lập kế hoạch điều trị, dự đoán khả năng
tái phát và sống thêm. Kích thước của hạch di căn, sự xâm nhập
của tế bào u ra vỏ hạch và sự di căn vào các hạch tầng cao

nhất làm tăng nguy cơ tái phát và di căn xa .
- Hạch vú trong
Hạch vú trong gồm 6-8 hạch nhỏ (0,1- 0,3 cm) nằm dọc
theo động mạch vú trong, tương ứng với các khoang liên sườn
một và hai. Nhóm hạch này nhận bạch huyết từ nửa trong và


11
một phần quầng vú. Các ung thư vú ở vị trí ở trung tâm và 1/4
trong thường di căn hạch vú trong hơn các vị trí khác.
Hạch vú trong ít được đánh giá nhưng di căn vào hạch này
chỉ đứng thứ hai sau di căn hạch nách và có ý nghĩa tiên lượng
của nó cũng giống như hạch nách. Hầu hết BN có di căn hạch
vú trong cũng di căn hạch nách.
- Hạch cửa
Hạch “cửa” là chặng hạch đầu tiên nhận bạch huyết từ
tuyến vú trước khi đổ vào các chặng hạch tiếp theo của vùng
hạch nách. Để giảm những biến chứng liên quan đến vét hạch
nách toàn bộ, ngày nay người ta quan tâm nhiều hơn đến việc
xác định và lấy hạch cửa. Hạch cửa có thể xác định trong khi
mổ bằng việc bơm một loại chất màu xanh vào đường bạch
huyết. Nghiên cứu của Albertini và cs (1996) cho thấy 92% các
trường hợp có thể xác định được hạch này và chỉ có từ 1 đến 4
hạch [24]. Người ta quan niệm rằng hạch cửa là chặng đầu tiên
ngăn cản hoặc làm hạn chế các tế bào UT lan vào các chặng
hạch tiếp theo của hạch nách. Nếu chặng hạch đầu tiên không
tìm thấy di căn thì hầu hết các chặng hạch phía sau cũng không
có di căn và như vậy cũng không cần thiết phải vét toàn bộ
hạch nách, điều này có ý nghĩa quan trọng trong điều trị BN.
Việc sinh thiết hạch cửa cũng sẽ cung cấp thêm những thông tin

giúp điều trị bổ trợ sau phẫu thuật. Người ta cho rằng trong
những thập kỷ tới, sinh thiết hạch cửa sẽ ngày càng được mở
rộng và như vậy số lượng BN được tiến hành vét hạch nách toàn
bộ sẽ ngày càng giảm. Việc hạn chế vét hạch nách quá kỹ trong
quá trình phẫu thuật sẽ giảm được các biến chứng lâu dài sau
mổ như phù bạch mạch, hạn chế vận động và rối loạn cảm giác


12
của cánh tay bên phẫu thuật, góp phần nâng cao chất lượng
sống cho BN.
- Hạch thượng đòn
Là hạch vùng trong UTV nhưng có tiên lượng xấu hơn so với
các nhóm hạch vùng khác. Như vậy việc đánh giá hạch di căn
hạch và xác định đủ số hạch di căn cũng như vị trí của hạch là
cực kỳ quan trọng trên giải phẫu bệnh cũng như lâm sàng. Điều
này không những góp phần đánh giá đúng giai đoạn của bệnh
mà còn giúp đánh giá tiên lượng của các BN.
1.2.7.

Độ mô học

Phân độ mô bệnh học của Peter & Scarff và Bloom &
Richardson [25], được sửa đổi bởi Elston và Ellis, áp dụng cho
UTBM ống xâm nhập và các loại UTBM vú xâm nhập khác dựa
vào 3 đặc điểm cấu trúc ống/tuyến, đặc điểm nhân và mật độ
nhân chia, mỗi yếu tố được cho điểm từ 1 đến 3 như sau:
Đặc điểm
Điểm
Phần lớn u (>75%)

1
Cấu trúc ống/ tuyến Mức độ trung bình (10-75%)
2
Mức độ ít (<10%)
3
Nhỏ, đều nhau
1
Khá tăng kích thước và đa
2
Đặc điểm nhân
hình thái
Khác biệt đáng kể
3
<=8
1
Mật độ nhân chia (*) 9-17
2
>=17
3
(*): mật độ nhân chia được đếm trên 10 vi trường ở vật kính 40
(tương ứng với đường kính của vi trường là 0,55 mm).

Độ mô học được là tổng điểm của 3 yếu tố trên, được chia làm 3
mức:
- Độ I: 3-5 điểm, biệt hóa tốt


13
- Độ II: 6-7 điểm, biệt hóa vừa
- Độ III: 8-9 điểm, biệt hóa kém

Cách tính độ mô học theo WHO 2012:
Ba đặc điểm của khối u được đánh giá là: sự biệt hóa dạng
ống cũng như dạng tuyến, đặc điểm hình thái của nhân và mật
độ nhân chia. Thang điểm được chấm từ 1-3 đặc điểm trên một
cách độc lập. Cấu trúc tuyến được đánh giá trên toàn bộ khối u
và sử dụng vật kính có độ phóng đại thấp. Nhân được đánh giá
ở những vùng có đặc điểm nhân thay đổi nhiều nhất. Nhân chia
được đánh giá những vùng có sự tăng sinh nhiều nhất. Khi đánh
giá cấu trúc ống và tuyến, chỉ những ống có biểu hiện rõ cấu
trúc ống và được bao quanh bởi các tế bào còn cực tính mới
được tính.
Các đặc điểm đa hình của nhân được đánh giá khi so sánh
với nhân của các tế bào mô vú bình thường nằm cạnh đó:
1 điểm: kích thước nhân rất đồng đều với những tế bào này
và thường không quá 1,5 lần so với nhân bình thường. Điều này
thể hiện sự thay đổi tối thiểu về nhân, thậm chí các đặc điểm của
chất nhiễm sắc và hạt nhân là không rõ.
2 điểm: kích thước nhân to (1,5 - 2 lần) với mức độ thay đổi
chất nhiễm sắc còn ít và hạt nhân chưa rõ ràng.
3 điểm: kích thước nhân gấp 3 lần, với sự thay đổi đáng kể
về hình thái và kích thước, hạt nhân nổi rõ.
Đánh giá nhân chia cần rất chú ý, nhân chia cần phân biệt
với các tế bào có nhân tăng sắc và nhân đông. Đồng thời việc
đánh giá nhân chia ảnh hưởng bởi việc cố định bệnh phẩm và
chuẩn bị tiêu bản. Đếm nhân chia được thực hiện trên 10 vi
trường vật kính 40, tùy theo diện tích xem được ở vật kính này


14
mà có những điểm mốc khác nhau. Trong nghiên cứu này, việc

đếm nhân chia được thực trên trên kính hiển vi hãng Nikon ở vật
kính 40 tương ứng với đường kính của vi trường là 0,55 mm.
Việc tìm vị trí đếm nhân chia rất quan trọng. Nhân chia cần
được đếm ở những vùng có nhiều phân bào, đặc biệt ở những
khối u có nhiều thành phần.
1.2.8.

Chỉ số tiên lượng Nottinghan (NPI)

NPI được tính dựa vào kích thước u, tình trạng hạch và độ
mô học (ĐMH) theo nghiên cứu Amro Masarwah và cs năm 2016
[26]:
NPI= 0,2x Kích thước u (cm) + Tình trạng hạch di căn (1, 2, 3)
+ ĐMH (1, 2, 3)
 Trong đó:
+ Kích thước u: là đường kính lớn nhất của khối u đo được
khi phẫu thuật (cm)
+ Tình trạng hạch di căn:. Số lượng hạch di căn trên mô
bệnh học
1: Không có hạch di căn
2: Di căn ≤ 3 hạch
3: Di căn ≥4 hạch
+ Độ mô học: độ I, II và III
- Cách đánh giá chỉ số tiên lượng Nottingham:
+ NPI <3,4: tiên lượng tốt
+ NPI = 3,4 - 5,4: tiên lượng trung bình
+ NPI >5,4: tiên lượng xấu
1.2.9.

Xâm nhập mạch máu và bạch huyết

Xâm nhập huyết quản, bạch mạch là một tiêu chuẩn quan
trọng để đánh giá tái phát sớm và di căn xa. Tuy nhiên, việc xác


15
định sự có mặt của tế bào u trong mạch không phải lúc nào
cũng dễ nhận biết trên tiêu bản nhuộm Hematoxylin và Eosin
(HE), đôi khi người ta phải nhuộm sợi chun hoặc nhuộm HMMD
với yếu tố VIII, CD31, CD34 (mạch máu) hoặc D2 - 40 (bạch
huyết) mới có thể xác định được đúng là lòng mạch máu hoặc
bạch mạch chứ không phải do mô đệm tách ra.

1.2.10.

Hoại tử u

Hoại tử u được xác định là sự có mặt hoại tử ở vùng xâm lấn
của khối u nguyên phát có thể quan sát được ở vật kính 4 [27].
Hoại tử u cũng có thể được coi là một yếu tố tiên lượng độc lập
thời gian sống thêm và khả năng tái phát ở các BN UTV có di
căn hạch [27].
1.3. VAI TRÒ CỦA CÁC DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG
1.3.1.

Vai trò của HMMD và phân loại phân tử UTV

Bên cạnh bảng phân loại mô bệnh học WHO năm 2012, việc
phân loại UTV còn dựa vào đặc điểm bộc lộ các dấu ấn HMMD

hay phân loại theo phân tử. Bảng phân loại này nhằm phục vụ
cho chẩn đoán và tiên lượng. Có nhiểu dấu ấn HMMD đã được
sử dụng để thực hiện phân loại này mà kinh điển là ER, PR,
HER2, CK5/6 hay EGFR. Dựa vào các dấu ấn HMMD này UTV có
thể được chia làm các nhóm sau: nhóm lòng ống A, nhóm lòng
ống B, nhóm HEU2 dương tính (HEU2- richer), nhóm bộ ba âm
tính, nhóm dạng đáy. Nhóm các UTV dạng đáy được gọi như vậy
vì chúng bộc lộ các gen của tế bào đáy (những tế bào cơ biểu
mô) của vú. Vì vậy các u dạng đáy được đặc trưng bởi sự bộc lộ
các gen keratin KRT5 và KRT17. Nhóm UTV dạng đáy được


16
chứng minh là có tiên lượng xấu hơn, các UTV nhóm lòng ống A
có tiên lượng tốt nhất và các u nhóm lòng ống B có tiên lượng
trung bình [28],[29].
Năm 2004, Nielsen và cs [30] đưa ra bảng phân loại phân tử
UTV gồm 3 nhóm phân tử, dựa vào sự biểu hiện của 5 dấu ấn hóa
mô miễn dịch là thụ thể nội tiết, Her2/neu, CK5/6 và EGFR với tiêu
chuẩn chẩn đoán cho từng loại như sau:
Nhóm phân
tử
H (HER2)
E (Lòng ống)
B (Dạng đáy)

Her2/neu

ER

CK5/6 hoặc EGFR

+
-

Bất kỳ
+
-

Bất kỳ
Bất kỳ
Ít nhất một dấu

ấn+
N (Bộ âm tính)
Năm 2006, theo Carey và cs [31] đưa ra một bảng phân
loại bổ sung. Phân loại trước đó gồm các nhóm: nhóm lòng ống
(ER+ và HER2-), nhóm HER2+ và nhóm dạng đáy (ER-, HER2-,
cytokeratin 5/6, và/hoặc HER1 dương tính). Trong nghiên cứu
này các tác giả này có 2 sự thay đổi: thứ nhất, các tác giả đã
thêm dấu dấu PR, vì đây là gen liên quan đến sự điền chỉnh của
ER trong các khối u có ER+ và liên quan tới sự đáp ứng điều trị
nội tiết; thứ hai, tác giả chia lại nhóm HER2+ thành 2 nhóm dựa
vào tình trạng bộc lộ ER của khối u thành nhóm HER2+/ ER- và
nhóm HER2+/ER+. Bằng cách này, các tác giả đã phân loại các
nhóm UTV theo HMMD trong 4 nhóm phân tử dựa và sự bộc lộ
của các dấu ấn hóa mô miễn dịch kể trên:
Bảng phân loại của Carey và cs (2006):
CK5/6
Loại phân tử

ER

PR

HER2

hoặc
EGFR


17
Lòng ống A
Lòng ống B
HER2(+)
Dạng đáy
Không xếp loại

+

Và/hoặc

-

Bất kỳ

+

+
Và/hoặc

+

Bất kỳ

-

+
-

+
-

Bất kỳ
Và/hoặc

-

+
-

-

-

Năm 2009, Tang P, Kristin A.S, David GH [32] đã nghiên cứu
và đưa ra một bảng phân loại phân tử UTV theo các tiêu chuẩn
hóa mô miễn dịch như sau:
Loại phân tử
Lòng ống A

Lòng ống B
HER2(+)
Dạng đáy
Không xếp loại

ER
+

PR
Và/ hoặc

HER2
-

CK5/6
Bất kỳ

+

+
Và/ hoặc

+

Bất kỳ

-

+
-

+
-

Bất kỳ
+
-

Năm 2010, Hsiao, Chou, Fowler [33] nghiên cứu dựa trên
các kiểu hình miễn dịch với các dấu ấn ER, PR, Her2, EGFR và
CK5/6 cũng đưa ra một bảng phân loại phân tử UT vú gồm 5
nhóm:
Loại phân tử
Lòng ống A
Lòng ống B
HER2(+)
Dạng đáy

Dấu hiệu
ER(+) và/hoặc PR(+); HER2(-)
ER(+) và/hoặc PR(+); HER2(+)
HER2(+), ER(-), PR(-)
ER(-), PR(-), HER2(-), CK5/6(+) và /hoặc

Dạng giống vú

EGFR(+)
ER(-), PR(-), HER2(-), EGFR(-) và CK5/6(-)

18
bình thường
thường
Một nghiên cứu năm 2010 của Bhargava và CS (2010) UTV
được phân thành 6 nhóm phân tử dựa theo tiêu chuẩn

[28],

theo bảng:
Phân loại

Phân loại phân

Tiêu chuẩn chẩn

phân tử
Lòng ống A

tử theo HMMD
Lòng ống A (LUMA)

Lòng ống B

Lòng ống B (LUMB)

đoán
Điểm ER  200, HER2–
Điểm ER: 11-199 hoặc

Dạng đáy

HER2
Lòng ống C?
Lòng ống C?

1.3.2.

Dạng đáy - bộ ba

điểm PR >10, HER2–
Điểm ER và PR 10,

âm tính

HER2-; CK5+: dạng

Không dạng đáy -

đáy;

bộ ba âm tính

CK5−: không dạng đáy
Điểm ER và PR 10,

HER2
Lòng ống A lai
HER2 (LAHH)
Lòng ống B lai
HER2 (LBHH)

HER2+
Điểm ER  200, HER2+
Điểm ER: 11-199 hoặc
điểm PR >10, HER2+

Vai trò của p16 trong chẩn đoán và phân loại

UTBMVXN
 Vai trò của p16 trong UT
P16 (tên gọi khác là MST1 - Multiple tumor suppressor 1) là
một protein gồm 4 akyrin lặp lại, nó được biết tới là một protein
ức chế u giúp ngăn cản quá trình hình thành UT. Trong các UT ở
người rất hay gặp sự bất hoạt của gen p16 này, thể hiện qua sự


19
bộc lộ p16 khi nhuộm HMMD hoặc kỹ thuật lai tại chỗ. Tuy
nhiên, sự tăng bộc lộ của p16 còn liên quan tới sự già yếu của
tế bào. P16 là một trong các protein ức chế u được tìm hiểu
nhiều nhất trong 10 năm gần đây bởi vai trò quan trọng của nó
trong quá trình phân bào, sự chết tự nhiên của tế bào và sự
phát triển UT ở người.
Vai trò của p16 trong quá trình tiến triển thành UT được
thể hiện qua nhiều cơ chế, nhưng cơ chế được nhắc tới nhiều
nhất là chức năng điều chỉnh chu kỳ tế bào của p16. Khi chức
năng này rối loạn có thể làm các tế bào có thể phát triển quá
mức. Tại pha chuyển từ G1 sang S, p16 ức chế đặc hiệu kinase
phụ thuộc cyclin 4 và 6 (CDK4 và CDK6). Do đó, quá trình
phosphoryl hóa của protein Rb sẽ bị giảm, đây là một sản phẩm

trung trong trong con đường p16 tác động tới chu kỳ phân bào.
Khi CDK4 và CDK6 không hoạt động sẽ ức chế quá trình chuyển
Rb-E2F (không có chức năng kích hoạt phân bào) thành pRb và
E2F (đây là tín hiệu kích thích phân bào). Giảm tạo thành E2F,
hay nói cách khác làm mất tín hiệu kích thích phân bào, dẫn tới
ức chế chu trình tế bào giai đoạn chuyển từ pha G1 sang pha S
(hình 1.3). Bên cạnh đó, các bằng chứng cũng chỉ ra rằng sự
tăng bộc lộ p16 có thể tạo ra các gen UT, phá hủy DNA và có
thể ảnh hưởng tới quá trình chết tự nhiên của tế bào [34],[35].