Luận văn thạc sĩ khoa học: Tổng hợp các Biaryl – Chromene mới bằng phản ứng Suzuki

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

ĐỖ HẠNH DŨNG

TỔNG HỢP BIARYL-CHROMENE MỚI
BẰNG PHẢN ỨNG SUZUKI

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – Năm 2016


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

ĐỖ HẠNH DŨNG

TỔNG HỢP BIARYL-CHROMENE MỚI
BẰNG PHẢN ỨNG SUZUKI
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 60440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. Mạc Đình Hùng

Hà Nội – Năm 2016


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
LỜI CẢM ƠN

Sau một thời gian học tập, nghiên cứu và làm việc tại phòng thí nghiệm Hóa
dược, Bộ môn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại
học Quốc gia Hà Nội, em đã hoàn thành bản khóa luận này.
Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Mạc Đình Hùng, người
đã trực tiếp giao đề tài và tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện
khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong phòng thí nghiệm Hóa dược đã tận
tình giúp đỡ tạo điều kiện cho em trong thời gian làm khóa luận.
Cuối cùng em xin cảm ơn các các bạn trong phòng thí nghiệm Hóa dược đã động
viên, giúp đỡ em trong suốt thời gian làm thí nghiệm.

Hà Nội, tháng 12 năm 2016
Học viên
Đỗ Hạnh Dũng


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
MỤC LỤC

MỞ ĐẦU................................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................................ 4
1.1.

Hoạt tính sinh học của 2H-chromene trong tự nhiên ......................................... 4

1.2.

Các dẫn xuất 2H-chromene được tổng hợp......................................................... 6

1.3.

Các con đường tổng hợp 2H-chromene............................................................... 6

1.4.

Tính chất vật lí của các dẫn xuất 2H-chromene ............................................... 13

1.5.

Tính chất hóa học của các dẫn xuất 2H-chromene .......................................... 14

1.6.

Ứng dụng của 2H-chromene - mục đích nghiên cứu ....................................... 16

CHƢƠNG II: THỰC NGHIỆM ....................................................................................... 17
2.1. Các chất phản ứng và phương pháp ......................................................................... 17
2.2. Con dường tổng hợp chung....................................................................................... 17
2.3. Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde và các dẫn xuất ............... 18
2.4. Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất ....................................................................... 22
2.5. Tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene và dẫn xuất................................... 24
CHƢƠNG III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................................................. 42
3.1. Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde ........................................... 42
3.2. Tổng hợp  -nitrostyren và các dẫn xuất .................................................................. 47

3.3. Tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene ........................................................ 49
KẾT LUẬN ............................................................................................................................ 73
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................. 74


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
DANH MỤC HÌNH

Hình 1: Pichromene
Hình 2: Một dẫn xuất pichromene mới – DHM25
Hình 3: Cấu trúc của DHM25 trong túi ATP
Hình 4: Precocene I và II
Hình 5: Một vài dẫn xuất tự nhiên của chromene
Hình 6: Một vài dẫn xuất 2H-chromene với hoạt tính sinh học đặc biệt
Hình 7: Các dẫn xuất 2H-chromene được tổng hợp
Hình 8: X-ray của hợp chất 6-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2-phenyl-2H-chromene


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
DANH MỤC BẢNG

Bảng 1: Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde và các dẫn xuất
Bảng 2: Tổng hợp -nitrostyren và các dẫn xuất
Bảng 3: Khảo sát xúc tác cho phản ứng ngưng tụ
Bảng 4: Tỉ lệ hỗn hợp xúc tác cho phản ứng ngưng tụ
Bảng 5: Tổng hợp 3-nitro-2,6-dipheny-2H-chromene và các dẫn xuất


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
DANH MỤC VIẾT TẮT

EWG: electron withdrawing group
DMF: dimethylformamide
DMSO: dimethyl sulfoxide
MS: mass spectroscopy
NMR: nuclear magnetic resonance
TLC: thin-layer chromatography
TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, ung thư trở thành một vấn đề nghiêm trọng ở nhiều
quốc gia bởi vì sự gia tăng nhanh chóng về số lượng ca nhiễm mới và số người chết vì
căn bệnh này. Hiện nay, thế giới đã phát hiện ra rất nhiều loại ung thư với các triệu
trứng, cách chẩn đoán cũng như phác đồ điều trị rất khác nhau. Đặc biệt, theo tổ chức y
tế thế giới WHO, ung thư vú là một trong những căn bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ
nữ trên toàn thế giới. Năm 2012, đã ghi nhận gần 1.7 triệu ca mới (chiếm khoảng 12%
trong tổng số các ca ung thư mới và khoảng 25% trong các bệnh ung thư ở phụ nữ và
có khoảng 522.000 phụ nữ đã chết vì căn bệnh này [1]. Căn bệnh ung thư này có thể
xảy ra ở cả nam và nữ, tuy nhiên số lượng nam giới mắc phải là rất hiếm. Ung thư vú
hay các bệnh ung thư khác xảy ra khi các tế bào mất khả năng điều khiển sự phân chia
tế bào và sự tự chết theo chương trình. Thông thường trước khi quá trình tự chết của tế
bào diễn ra, các tế bào thường được bảo vệ bởi con đường tín hiệu PI3K/AKT. PTEN
protein đóng vai trò chính trong việc tắt con đường tín hiệu PI3K/AKT khi các tế bào
sẵn sàng cho chương trình tự chết. Tuy nhiên trong một vài trường hợp, gen của các
PTEN protein bị đột biến, vì vậy quá trình tự chết không thể diễn ra. Do đó, các tế bào
tiếp tục lớn lên và phân chia không ngừng, cuối cùng tạo nên các cục bướu được gọi là
khối u [2].
Bởi vì những ảnh hưởng nghiêm trọng của ung thư lên sức khỏe của con người,

nó đã trở thành nỗi ám ảnh không chỉ với những người bệnh, với gia đình của họ mà
còn với toàn xã hội. Chính vì vậy, việc tìm ra một loại thuốc chống ung thư không chỉ
có hiệu quả cao, an toàn, mà giá cả hợp lí thì thu hút được rất nhiều sự quan tâm của
các nhà nghiên cứu. Từ xa xưa, các sản phẩm đến từ tự nhiên luôn là nguồn nguyên
liệu dồi dào cho y học, trong đó có hợp chất 2H-chromene (cũng được biết đến như
benzopyran), được tìm thấy trong nhiều loại thực vật, tảo và một số hợp chất được tổng
hợp dựa trên khung 2H-chromene cơ bản có khả năng ngăn chặn các bệnh ung thư,
chống viêm, kháng khuẩn, chống HIV [3-5].

1


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
Từ những hoạt tính sinh học của hợp chất 2H-chromene trong tự nhiên cũng như
tổng hợp được đưa ra trên đây thì việc tổng hợp các dẫn xuất chromene đã được đầu tư
ngiên cứu trong những năm gần đây. Năm 2011, một hợp chất mới được gọi là
pichromene (S141161) (Hình 1) đã được giới thiệu trong việc chữ trị bệnh ung thư máu
[6].

Hình 1: Pichromene
Hợp chất này đưa ra một ái lực yếu với PI3K với IC50 chỉ khoảng 10-50μM [6],
tuy nhiên nó có thể được phát triển như là một loại thuốc điều trị ung thư máu. Vào
năm 2015, khoảng 4 năm sau, từ khung pichromene trên, một nhóm các nhà khoa học
đã tổng hợp được một dẫn xuất pichromene mới (DHM25) (Hình 2) có khả năng chống
lại dòng tế bào ung thư vú, hơn nữa khả năng ức chế của nó với PI3K ( với IC50 =
0.376 μM) tăng lên khoảng 100 lần so với pichromene (S14161) [7].

Hình 2: Một dẫn xuất pichromene mới – DHM25
Một vài giả thuyết được đưa ra để có thể hiểu rõ hơn về những tương tác giữa
DHM25 và túi ATP - cái mà có tương quan cao đối với sự di truyền của các thành viên

trong gia đình PI3K. Cấu trúc của DHM25 bên trong túi ATP được mô phỏng trong
(Hình 3) [7].

2


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki

Hình 3: Cấu trúc của DHM25 trong túi ATP
Bên trong túi ATP, DHM25 tương tác với các amino axit của P-loop như là
Ileu2237, Trp2239 và Val2240. Bên cạnh đó nhóm NO2, một nhóm hút electron mạnh
đã làm tăng tính electronphin của cacbon ở vị trí C4 (cacbon này đóng vai trò như một
Michael acceptor). Do đó carbon này dễ dàng tạo một liên kết cộng hóa trị với nguyên
tử Nitơ của lysine ở vị trí 2187 (Hình 3b). Những giả thuyết này một phần đã giải thích
vì sao DHM25 có khả năng tương tác cao hơn pichromene (S14161).
Vì vậy, trong nghiên cứu này của chúng tôi, từ khung cơ bản của DHM25 hợp
chất mới 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene và các dẫn xuất của nó đã được tổng hợp
bằng việc cộng thêm vòng thơm (có các nhóm thế khác nhau) ở vị trí cacbon số 6 bằng
việc sử dụng phản ứng Suzuki-Miyaura như một con đường hiệu quả cho việc tổng hợp
các hợp chất đa vòng mong muốn. Với hi vọng sẽ có thêm nhiều tương tác giữa các
hợp chất mới và túi ATP như liên kết -, liên kết hydro, liên kết halogen được tạo
thành, nhờ đó mà hoạt tính sinh học của các hợp chất này sẽ cao hơn. Với mục đích
chính tìm ra con đường tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene tốt với một chi phí
phù hợp chúng tôi đã triển khai đề tài “Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản
ứng Suzuki”

3


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

Hoạt tính sinh học của 2H-chromene trong tự nhiên
2H-chromene (cũng được biết đến như vòng benzopyran) là một hợp chất hữu cơ

đa vòng, gồm một vòng benzen và một vòng pyran. Các dẫn xuất chromene được tách
từ lá và dễ của nhiều loài thực vật. Những hợp chất 2H-chromene đầu tiên được tách ra
là precocence I và II (Hình 4) từ cây hoắc hương hồng, được sử dụng như một loại
thuốc sát trùng tự nhiên.

Hình 4: Precocene I và II
Gần đây, rất nhiều các sản phẩm 2H-chromene tự nhiên (Hình 5) được tách chiết
và nghiên cứu cho việc kháng khuẩn, chống sốt rét, chống ung thư, chống oxy hóa và
chống HIV [3-5]

Hình 5: Một vài dẫn xuất tự nhiên của chromene

4


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
Một vài dẫn xuất chromene khác với hoạt tính sinh học cao được trình bày ở
(Hình 6). Prenylated chrromene I từ cây Piper gaudichaudianumand và một vài dẫn
xuất chromene II từ Piper anduncum được báo cáo vào năm 1999 và 2004 [8-9].
Những hợp chất này được phát hiện có khả năng chống lại bệnh Changas (một loại
bệnh do ký sinh trùng, loại trùng roi gây nên) đã gây ảnh hưởng tới hơn 18 triệu người
và gây ra cái chết của hơn 400,000 người mỗi năm ở khu vực Mỹ - Latinh [10].
Calanone III được tách từ loài Calophullum có khả năng gây độc tích lên các dòng tế
bào bạch cầu L1210 [11]. Năm 2009, hợp chất IV được tìm thấy trong dịch chiết từ dễ

của cây Eriosema Chinense [12]. Hợp chất đa vòng này đã thể hiện khả năng chống lại
các tế bào ung thư phổi. Một vài hợp chất V được tách từ loài Amyris plumieri đã
chứng minh như những tiền chất có khả năng chống ung thư vú [13].

Hình 6: Một vài dẫn xuất 2H-chromene với hoạt tính sinh học đặc biệt

5


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
1.2.

Các dẫn xuất 2H-chromene đƣợc tổng hợp
Vì những hoạt tính sinh học quan trọng của 2H-chromene từ tự nhiên, một lượng

lớn hợp chất 2H-chromene và dẫn xuất của nó được tổng hợp trong các phòng thí
nghiệm qua việc thử nghiệm hoạt tính sinh học đã cho những kết quả đáng mong đợi.
(Hình 7) đưa ra một vài ví dụ điển hình cho các 2H-chromene được tổng hợp có hoạt
tính sinh học cao. Năm 2003, Ishikawa và các cộng sự đã tổng hợp thành công (+)Calanolide A (chất có khả năng chống HIV) bằng việc sử dụng (-)-quinine xúc tác cho
phản ứng cộng nội phân tử oxo-Michael [14]. Năm 2004, nhóm của Peter Wilson đã
công bố việc tổng hợp thành công daurichromenic axit và các hợp chất tương tự như
những hợp chất chống HIV [15]. Chất Bimakalim được khám phá ra như chất chủ vận
hay chất mở kênh KATP [16]. Nonabine cũng được tìm thấy như chất giải độc do
cisplatin gây ra [17].

Hình 7: Các dẫn xuất 2H-chromene đƣợc tổng hợp
1.3.

Các con đƣờng tổng hợp 2H-chromene

6


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
Trong vòng vài thập kỉ qua, việc tổng hợp 2H-chromene là một lĩnh vực thu hút
được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu. Phương pháp thích hợp nhất cho các
nghiên cứu hiện nay là phương pháp tổng hợp dựa trên phản ứng ngưng tụ giữa
salicyaldehyde với alkene liên hợp có các nhóm thế hút electron (-NO2, -CHO, -COPh)
tại vị trí số 3. Bên cạnh đó một vài phương pháp như là hoán đổi alkene và đóng vòng
aryl-propargyl cũng được báo cáo là phương pháp hiệu quả cho quá trình tổng hợp các
hợp chất 2H-chromene có hoạt tính sinh học cao
1.3.1. Phản ứng ngưng tụ của salicylaldehyde và các alkene nghèo điện tử
Phương pháp này là phương pháp phổ biến nhất trong việc tổng hợp các dẫn xuất
2H-chromene. Năm 1978, Sakakibara đã trình bày việc tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H
chromene trong sự có mặt của trimethylamine. Tuy nhiên phản ứng đã tổng hợp cho ra
cả 2 sản phẩm là chromene và chromanol với hiệu suất thấp (Sơ đồ 1) [18]

Sơ đồ 1: Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene
Năm 1982, Kawase et al. đã trình bày phương pháp tổng hợp một bước 2,2dimethyl-2H-chromene bằng phản ứng giữa salicylaldehyde với ethyl 3-methyl-2butanoate. Các phản ứng được tiến hành trong DMF ở 130C. Trong khi
salicylaldehyde với các nhóm thế như methoxy, methyl, chloro, bromo và phenyl đã
đưa ra sản phẩm chromene với hiệu suất trung bình thì các nhóm thế khác như nitro,
hydroxyl, ethoxy và acetyl lại cho hiệu suất rất thấp hoặc không tạo thành sản phẩm
(sơ đồ 2) [19].

7


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki

Sơ đồ 2: Tổng hợp 2H-chromene bằng phƣơng pháp Kawase

Sau đó, phản ứng ngưng tụ của salicylaldehyde với các alkene có nhóm hút
electron cũng được báo cáo. Năm 1996, Kaye et al. đã đưa ra phản ứng giữa
salicylaldehyde với methyl acrylate với ba sản phẩm khác nhau là chromane,
chromenes and coumarin. Đề xuất của tác giả là các sản phẩm này đều bắt nguồn từ
những sản phẩm trung gian của phản ứng Baylis-Hillman. Khi methyl acrylate được
thay thế bởi alkyl vinyl ketone, các chromene tương ứng thu được với hiệu suất tốt.
Trong khi đó, Ravichandran et al. trình bày những phản ứng ở trong nước. Phản ứng
xảy ra dễ dàng, trong vòng hai giờ với các sản phẩm chromene tương ứng có hiệu suất
tốt (sơ đồ 3) [20].

Sơ đồ 3: Tổng hợp 2H-chromene trong môi trƣờng nƣớc
Gần đây, xúc tác hữu cơ đang được sử dụng như một xúc tác hiệu quả cho phản
ứng tổng hợp 2H-chromene. B.C.Das và các cộng sự đã báo cáo một nghiên cứu
chuyên sâu về các xúc tác như pipecolinic acid, L-proline và tetramethyl guanidine cho
việc tổng hợp 2H-chromene với các nhóm thế nitro và formyl ở vị trí thứ 3 (sơ đồ 4)
[21].

Sơ đồ 4: Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ

8


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
Năm 2006, Arvidsson et al. đã báo cáo về phản ứng tổng hợp bất đối xứng đầu
tiên của loại phản ứng ngưng tụ này sử dụng một dẫn xuất prolinol như là xúc tác [22].
Một vài base và acid được thêm vào đã gây ảnh hưởng cả sự chọn lọc lập thể cũng như
hiệu suất của phản ứng. Hợp chất 5-methoxy salicylaldehyde, hợp chất giàu electron
đưa ra một phản ứng nhanh hơn với hiệu suất cao hơn nhưng độ chọn lọc lập thể thấp.
Phản ứng được bắt đầu bằng việc hoạt hóa iminium của một andehyde chưa bão hòa,
theo sau đó là phản ứng cộng oxa-Michael của salicylaldehyde. Sau đó các enamine

trung gian trải qua phản ứng aldol nội phân tử và dehydrat hóa để đưa ra sản phẩm
chromene bất đối.

Sơ đồ 5: Tổng hợp bất đối xứng 2H-chromene
Những con đường tổng hợp giống nhau cũng được tìm ra một cách độc lập bởi
Cordova et al. và Wang et al [22]. Việc sử dụng các dẫn xuất TMS-bảo vệ
diphenylprolinol như một xúc tác, Cordova và cộng sự đã tìm ra rằng việc cộng thêm
một acid hữu cơ đã làm tăng độ chọn lọc lập thể và hiệu suất của phản ứng; 2nitrobenzoic acid được tìm thấy như là một chất tốt nhất để thêm vào phản ứng. Tất cả
các aldehyde α, -chưa bão hòa và hàng loạt các dẫn xuất khác nhau của
salicylaldehyde thì đều phù hợp để tiến hành phản ứng này. Hơn thế nữa Wang và các
cộng sự của ông còn tìm ra rằng việc sử dụng TES-bảo vệ diphenylprolinol như một
xúc tác có thể cho một hiệu suất cao hơn ng việc tổng hợp các sản phẩm 2H-chromene
(sơ đồ 6).

9


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki

Sơ đồ 6: Tổng hợp bất đối xứng 2H-chromene
Nhìn chung, phương pháp này thì đơn giản, thời gian phản ứng thấp và hiệu quả
cao. Mặc dù hiệu suất và việc chọn lọc lập thể đang được cải thiện, nhưng trong một hệ
thống nghiên cứu thì phương pháp này cần thiết để tổng hợp một thư viện lớn các dẫn
xuất 2H-chromene.
1.3.2. Chuyển vị claisen – đóng vòng aryl propargyl ete
Một phương pháp khác được sử dụng là chuyển vị Claisen – đóng vòng aryl
propargyl ete trong sự có mặt của N,N-diethyl aniline được báo cáo bởi LaVoieAnderson năm 1973 và Yamaguchi năm 2001. Cơ chế đề xuất được cho là tiến hành
thông qua việc tạo thành allenes. Phương pháp này thì nhanh (phản ứng tiến hành trong
một giờ) và hiệu suất tốt (86-90%) (sơ đồ 7) [23]. Tuy nhiên nhược điểm của phương
pháp này là việc chuẩn bị chất đầu rất phức tạp.

Sơ đồ 7: Chuyển vị Claisen – đóng vòng

10


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
1.3.3. Đóng vòng trao đổi (RCM) cho tổng hợp chromene
Phương pháp đóng vòng trao đổi cũng là một phương pháp mới và hiệu quả cho
việc tổn hợp chromene. Phương pháp này sử dụng xúc tác cơ kim (ví dụ xúc tác
Grubbs) và cho các sản phẩm chromene với hiệu suất cao (79-99%) dưới những điều
kiện thông thường (Sơ đồ 8) [24]. Tuy nhiên, xúc tác được sử dụng cho phản ứng lại
vô cùng đắt và việc chuẩn bị chất đầu khá phức tạp.

Sơ đồ 8: Phản ứng đóng vòng trao đổi tổng hợp 2H-chromene
1.3.4. Phản ứng đóng vòng electron hóa của vinyl quinines
Năm 2001, hai nhà khoa học của trường đại học Brown đã trình bày một con
đường mới cho việc tổng hợp 2H-chromene [25]. Các thí nghiệm đã cho thấy rằng cơ
chế phản ứng trải qua hai bước, mà trong đó sự enol hóa được diễn ra và theo sau là
phản ứng electron hóa của chất trung gian quinone methide. Phản ứng được tiến hành
đun hồi lưu trong 8 giờ với điều kiện không có ánh sáng trong dung môi toluene, hiệu
suất của phản ứng từ 60-80% (sơ đồ 9)

Sơ đồ 9: Tổng hợp 2H-chromene băng phản ứng đóng vòng electron hóa

11


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
1.3.5. Tổng hợp 2H-chromene sử dụng Kali vinyltrifluoroborate

Năm 2007, B.C. Das và cộng sự đã báo cáo một phương pháp tổng hợp 2Hchromene sử dụng Kali vinyltrifluoroborate như một chất đầu [26]. Phản ứng giữa kali
vinyltrifluoroborate và salicylaldehyde được tiến hành trong sự có mặt của
dibenzylamine trong dung môi DMF ở 80 oC cho sản phẩm 2H-chromene và không có
nhóm thế ở vị trí số 3 với hiệu suất khoảng 50-90% (Sơ đồ 10)

Sơ đồ 10: Tổng hợp 2H-chromene sử dụng kali vinyltrifluoroborate
1.3.6. Tổng hợp 2H-chromene bằng phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3dienoate
Năm 2007, Min Shi và các cộng sự đã đưa ra một con đường tổng hợp 2Hchromene

dễ

đàng.

Họ

đã

nhận

thấy

rằng

K2CO3

và

DBU

(1,8-

diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) có thể là những xúc tác hiệu quả cho phản ứng ngưng
tụ giữa salicylaldehyde và allene ester như buta-2,3-dienoate [27]. Phản ứng được tiến
hành trong điều kiện dễ dàng (DMSO, rt) và kết quả cho hiệu suất tốt (Sơ đồ 11).

Sơ đồ 11: Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate
1.3.7. Tổng hợp 2H-chromene bằng phương pháp vi sóng (Microwave-assisted)
Phương pháp vi sóng cũng là một phương pháp hiệu quả trong việc tổng hợp 2Hchromene. Năm 2007, Koussunu and Al-shihri đã trình bày việc tổng hợp thành công

12


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
3-nitro-2H-chromene dưới điều kiện ít dung môi đảo pha, trong đó salicylaldehyde
phản ứng với 2-hydroxyl-nitroethane trong sự có mặt của K2CO3 và TBAB dưới thiết
bị vi sóng 140W (Sơ đồ 12) [18].

Sơ đồ 12: Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene sử dụng phƣơng pháp vi sóng
Năm 2010, Lee và các cộng sự cũng sử dụng phương pháp vi sóng đã tổng hợp
được một chromene khác 2,2-dimethyl-2H-chromene như một thành phần của tác nhân
chống HIV. Chất đầu được sử dụng ở đây là 2,4-dihydroxylbenzaldehyde, nhưng một
điều thú vị là nhóm carbonyl đã không tham gia vào phản ứng (sơ đồ 13) [19].

Sơ đồ 13: Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene dƣới điều kiện vi sóng
1.4.

Tính chất vật lí của các dẫn xuất 2H-chromene
2H-chromene ở trạng thái rắn kết tinh ở nhiệt độ phòng, với một dải màu từ vàng

nhạt đến màu da cam. Điểm nóng chảy của chúng thường từ 100 oC – 200 oC. Những

hợp chất này tan tốt trong các dung môi hữu cơ phân cực phổ biến như
(dichloromethane, ethyl acetate, acetone) nhưng không tan trong các dung môi hữu cơ
không phân cực như n-hexane. Dưới ánh sáng tia UV sóng dài, sắc lớp mỏng của 2Hchromene thường xuất hiện màu vàng sáng.

13


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
Phổ IR của 2H-chrromene thường xuất hiện các dải hấp thụ trung bình gần 1200
cm-1 và 1070 cm-1 , trong đó có đề cập đến các dao động bất đối xứng của liên kết C-OC. Phổ 1H NMR của các dẫn xuất 2H-chromene có một nhóm hút điện tử ở vị trí thứ 3
thì thường đặc trưng bởi hai singlet ở vòng thơm, cái mà tương ứng với hydrogen ở vị
trí số 2 và vị trí 4. Thông thường, hai singlet này ở khoảng 6.5ppm và 8ppm đối với
hợp chất 3-nitro-2H-chromene và ở 6.3ppm và 7.4ppm cho hợp chất 2H-chromene-3carbaldehyde.
1.5.

Tính chất hóa học của các dẫn xuất 2H-chromene
2H-chromene, với một liên kết đôi ở C3-C4, có những tính chất tương tự như

chromane và chromano. Nếu có một nhóm hút điện tử mạnh ở vị trí số 3 (như nhóm NO2), carbon ở vị trí 4 là nguyên tử thiếu electron do đó dễ dàng bị tấn công bởi các
nhóm nhiều điện tử. Vì vậy, việc biến đổi chiếm ưu thế của 2H-chromene là bổ sung
điện tử vào liên kết đôi C3-C4. Năm 2006, Viranyl và cộng sự đã báo cáo một phản
ứng cộng đóng vòng lưỡng cực của azomethine ylide mà trong đó 3-nitro-2Hchromene đóng vai trò như là hợp phần 2 (Sơ đồ 14) [28].

Sơ đồ 14: Phản ứng cộng đóng vòng với 3-nitro-2H-chromene
Sosnovkikh và các cộng sự đã đưa ra phản ứng tổng hợp 3-nitro-2H-chromene
với indole N-methylpyrrole (Sơ đồ 15) [29].

14

Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki

Sơ đồ 15: Phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole
Năm 2009, nhóm của Ming Yan đã công bố những nghiên cứu chuyên sâu của họ
về việc cộng nitromethane với 2H-chromene-3-carbaldehyde được xúc tác bởi xúc tác
hữu cơ (Sơ đồ 16) [30]. Một năm sau đó, nghiên cứu của họ trong lĩnh vực này được
phát triển thêm bằng việc cộng hợp chất carbonyl với 3-nitro-2H-chromene trong sự có
mặt của base (Sơ đồ 17) [31].

Sơ đồ 16: Phản ứng cộng của nitroalkane với 2H-chromene-3-carbaldehyde

Sơ đồ 17: Phản ứng cộng hợp chất carbonyl với 3-nitro-2H-chromene
Cùng với việc cộng vào liên kết đôi giữa C3 và C4, 2H-chromene còn tham gia
vào phản ứng chuyển đổi riêng phụ thuộc vào nhóm thế ở vị trí số 3. B.C.Das và các

15


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
cộng sự đã trình bày phản ứng cộng đóng vòng (3+2) của NaN3 với 3-nitro-2-phenyl2H-chromene, tạo ra một triazole (Sơ đồ 18) [21]. Trong cùng báo cáo đó, sự chuyển
đổi của nhóm –CHO thành một triazole khác cũng được miêu tả.

Sơ đồ 18: Phản ứng cộng giữa NaN3 và 3-nitro-2H-chromene
1.6.

Ứng dụng của 2H-chromene - mục đích nghiên cứu
Như đã đề cập bên trên, 2H-chromene có chứa các hợp chất có hoạt tính sinh học

có giá trị mà có thể ứng dụng trong hóa học, sinh học, dược phẩm và y học. Ví dụ
daurichromenic acid [4] và calanolide A [14] có khả năng chống HIV. Pichromene

đang được thử nghiệm vivo trong điều trị ung thư máu. Calanone được cân nhắc như là
tác nhân chống sự phát triển của các tế bào bạch cầu. Do đó, 2H-chromene là một mục
tiêu tổng hợp đang nhận được rất nhiều sự quan tâm trong lĩnh vực hóa hữu cơ. Mặc dù
có rất nhiều các báo cáo được trình bày cho việc tổng hợp các hợp chất 2H-chromene
này nhưng một nghiên cứu theo tính hệ thống thì vẫn chưa có.
Pichromene (DHM 25) đang được cân nhắc như một tác nhân chống ung thư vú
tốt. Vì vậy việc mở rộng nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất tương tự theo một hệ
thống là điều vô cùng cần thiết cho việc khảo sát cũng như đánh giá hoạt tính sinh học
của loại hợp chất này. Do đó mục đích của nghiên cứu này là tổng hợp một thư viện
các hợp chất pichromene mới với việc cộng thêm một vòng thơm (với các nhóm thế
khác nhau) ở vị trí thứ 6 sử dụng phản ứng Suzuki-Miyaura.

16


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
CHƢƠNG II: THỰC NGHIỆM
2.1. Các chất phản ứng và phƣơng pháp
- Tất cả các chất phản ứng (như 5-bromosalicylaldehyde, phenylboronic acid và
các dẫn xuất của nó, PPh3) được mua từ Sigma Aldrich và được sử dụng luôn.
- Tất cả các xúc tác (như TMG, 4-nitrobenzoic acid, Pd(OAc)2, K2CO3, DBU)
cũng được mua từ Sigma Aldrich và được sử dụng trực tiếp mà không qua bất kì việc
làm sạch nào.
- Các dung môi phổ biến như (như nitromethane, methanol, ethanol, n-hexan,
ethyl acetate, dichloromethane, DMSO) được mua và chưng cất lại trước khi sử dụng.
- Phân tích sắc kí lớp mỏng (TLC) được thực hiện bằng cách sử dụng bản mỏng
phủ silicagel của Merk dày 0.25mm, kích cỡ hạt thuộc loại (60-F254). Sắc kí cột cũng
được tiến hành với cùng loại silicagel.
- Phổ 1H and

13

C-NMR được đo bằng máy chụp cộng hưởng từ hạt nhân 500

MHz (tại khoa Hóa- Trường ĐHKHTN). Phổ 1H NMR có độ chuyển dịch hóa học
được tính ở đơn vị ppm dung môi đo phổ chloroform (7,26ppm). Các dữ liệu được báo
cáo như sau: độ chuyển dich hóa học, độ bội (s= singlet, d= doublet, t= triplet, q=
quartet, m= multiplet), hằng số ghép cặp (Hz) và tích phân.
2.2. Con dƣờng tổng hợp chung
Việc tổng hợp các dẫn xuất của pichromene được tiến hành qua vài bước, được
chỉ ra dưới đây (Sơ đồ 19)
Các sản phẩm được tạo thành bởi phản ứng oxa-Michael từ các chất tiền thân 4a-l
và 5a-d. Phản ứng Suzuki-Miyaura giữa 5-bromosalicylaldehyde 2 và các dẫn xuất
phenylboronic acid 3a-l được sử dụng để tạo ra vòng biphenyl. -nitrostyrene và các

17


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
dẫn xuất của nó được tạo ra bằng phản ứng Henry giữa benzaldehyde 1 và
nitromethane.

Sơ đồ 19: Con đƣờng tổng hợp chung

2.3. Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde và các dẫn xuất
Quy trình chung: Bình cầu 25 ml chứa xúc tác Pd(Oac) 2 (33.6 mg, 0.15 mmol,
0.03 đương lượng) và triphenylphosphine (200mg, 0.76mmol, 0.15 đương lượng) được
hòa tan trong 8ml toluene trong điều kiện không có không khí trong vòng 10 phút.
Base K2CO3 (1725 mg, 12.5 mmol, 2.5 đương lượng) được pha trong 2ml H2 O tiếp tục
được cho vào bình cầu và khuấy đều. Cuối cùng 5-bromosalicyaldehyde (1000 mg, 5

mmol, 1.0 đương lượng) và boronic acid (1.2 đương lượng) được thêm vào khuấy trộn
và đun hồi lưu ở 80oC trong 24 giờ tới khi các vết 5-bromosalicylaldehyde biến mất
trên sắc kí bản mỏng. Toluene được loại bỏ bằng máy cô quay chân không và phần còn
lại được chiết trong ethyl acetate và được rửa bằng dung dịch muối bão hòa (2 lần).
Phần dịch chiết hữu cơ được làm khô bằng Na2SO4 và ethyl acetate được loại bỏ bằng

18