Luận văn thạc sĩ hóa học: Tổng hợp, chuyển hóa một số xetone α, β–không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p–cresol

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

LÂM THỊ THU

TỔNG HỢP, CHUYỂN HÓA MỘT SỐ
XETONE α,β-KHÔNG NO THÀNH CÁC HỢP CHẤT
BENZOTHIAZEPINE ĐI TỪ p-CRESOL
Ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 8 44 01 14

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Dương Ngọc Toàn

THÁI NGUYÊN - 2019
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn
của TS. Dương Ngọc Toàn, sự giúp đỡ của các cán bộ giáo viên trường Đại học
Sư phạm- Đại học Thái Nguyên. Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực, có
xuất xứ rõ ràng. Một phần kết quả đã được công bố trên các tạp chí chuyên ngành,
phần còn lại chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những số liệu trong luận văn này.
Thái Nguyên, tháng 05 năm 2019
Tác giả luận văn

Lâm Thị Thu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




LỜI CẢM ƠN
Luận văn này được thực hiện tại Khoa Hóa học trường Đại học Sư PhạmĐại học Thái Nguyên. Trong thời gian thực hiện luận văn , tôi đã nhận được rất
nhiều sự giúp đỡ và động viên vô cùng quí báu từ phía các thầy cô giáo, bạn bè,
đồng nghiệp và gia đình.
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Dương Ngọc Toàn
người thầy đã tận tụy dành nhiều công sức,thời gian hướng dẫn và giúp đỡ tôi
trong suốt quá trình thực hiện luận văn “Tổng hợp, chuyển hóa một số xetone
α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p-cresol”
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể thầy, cô giáo trong khoa Hóa học, tổ bộ
môn Hữu cơ, khoa Sau đại học- Đại học Sư phạm Thái Nguyên đã tạo mọi điều
kiện giúp đỡ cho tôi nghiên cứu, học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, các học viên đã
luôn động viên, khuyến khích giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành
luận văn.
Thái Nguyên, tháng 05 năm 2019
Tác giả luận văn

Lâm Thị Thu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

MỤC LỤC
Lời cam đoan ........................................................................................................ i
Lời cảm ơn ........................................................................................................... ii
Mục lục ............................................................................................................... iii
Danh mục các bảng............................................................................................. iv
Danh mục các hình, sơ đồ.................................................................................... v
MỞ ĐẦU ............................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN................................................................................. 2
1.1. Sơ lược về xetone , -không no ................................................................. 2
1.2. Các phương pháp để tổng hợp xetone , -không no .................................. 3
1.2.1. Tổng hợp xetone , -không no từ phản ứng ngưng tụ cuả andehit
thơm và acetophenon (phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt).............................. 3
1.2.2. Tổng hợp xetone , -không no từ phản ứng trên các cơ sở Mannich
sử dụng paladi làm chất xúc tác (Phản ứng Heck). ............................................. 3
1.2.3. Tổng hợp xetone , -không no từ trimethoxyphenol. ............................ 4
1.2.4. Tổng hợp xetone , -không no từ diarylpropinon................................. 4
1.2.5. Tổng hợp xetone ,-không no từ 4-hydroxy-3-methoxy cinnamal dehyd
............................................................................................................................. 5
1.2.6. Tổng hợp xetone , -không no từ ,3-epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on. ..... 5
1.3. Tính chất của xetone , -không no............................................................. 6
1.3.1. Phản ứng của xetone , -không no với brom ......................................... 6
1.3.2. Phản ứng của xetone , -không no với hydrazine monohydrat .............. 6
1.3.3. Phản ứng của xetone , -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine .... 7
1.3.4. Phản ứng của xetone , -không no với hydroxylamin hydrochloride
............................................................................................................................. 7
1.3.5. Phản ứng của xetone , -không no với guanidine ................................. 8
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

1.3.6. Phản ứng của xetone , -không no với 2-Aminothiophenol.................. 8
1.3.7. Phản ứng của xetone , -không no với thiourea .................................... 9
1.4. Hoạt tính sinh học của xetone , -không no .............................................. 9
1.4.1. Hoạt tính chống viêm ................................................................................ 9
1.4.2. Hoạt tính kháng khuẩn............................................................................. 10
1.4.3. Hoạt tính chống oxy hóa.......................................................................... 10
1.4.4. Hoạt tính chống ung thư .......................................................................... 11
1.4.5. Hoạt tính chống sốt rét............................................................................. 11
1.4.6. Hoạt tính chống vi trùng .......................................................................... 12
1.4.7. Hoạt tính chống HIV ............................................................................... 12
1.5. Sơ lược về benzothiazepine ........................................................................ 12
1.6. Các phương pháp tổng hợp benzothiazepine.............................................. 13
1.6.1. Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine ...................................... 13
1.6.2. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta. ....................... 14
1.6.3. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa. .................. 14
1.6.4. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin. ................ 15
1.6.5. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine từ phản ứng của
aminothiophenol và phenyl vinyl xetone .......................................................... 15
1.6.6. Tổng hợp benzothiazepine từ propiolic acid [24]. .................................. 15
1.6.7. Tổng hợp benzothiazepine từ acetoacetic este [5]. ................................. 16
1.6.8. Tổng hợp benzothiazepine từ acetylinic xetone [49]. ............................. 16
1.6.9. Tổng hợp benzothiazepine từ aziridine [30]. .......................................... 16
1.7. Hoạt tính sinh học của benzothiazepine ..................................................... 16
1.7.1. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư .............................. 16
1.7.2. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan ....................... 17
1.7.3. Hoạt tính kháng khuẩn và nấm ................................................................ 18
1.7.4. Hoạt tính chống HIV ............................................................................... 18
1.7.5. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận ...................... 19

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




1.7.6. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh.............. 19
Chương 2: THỰC NGHIỆM .......................................................................... 21
2.1. Sơ đồ phản ứng ........................................................................................... 21
2.2. Tổng hợp p – Tolyl axetat (giai đoạn 1) ..................................................... 22
2.3. Tổng hợp 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (giai đoạn 2) ............. 22
2.4. Tổng hợp các xetone α,β -khߊng no (giai đoạn 3) .................................... 24
2.4.1.

Tổng

hợp

1-(2’-hydroxy-5’-methylphenyl)-3-(4’’-

methylphenyl)prop-2-en-1-on (H1) ................................................................... 25
2.4.2. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-bromphenyl)prop-2en-1-on (H5) ....................................................................................................... 25
2.4.3. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-metoxyphenyl)prop2-en-1-on (H6) ................................................................................................... 26
2.4.4. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-phenyl)prop-2-en-1on (H7) ............................................................................................................... 26
2.5. Chuyển hóa xetone α,β -không no được tổng hợp từ 1-(2-hydroxy-5methylphenyl)etan-1-on thành các dẫn xuất benzothiazepine (giai đoạn 4) ..... 26
2.5.1. Tổng hợp 2-(4’-methylphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)2,3-đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E1) ......................................................... 27
2.5.2. Tổng hợp 2-(4’-bromphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)-2,3đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E5)................................................................ 27
2.5.3. Tổng hợp 2-(4’-metoxylphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)2,3-đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E6) ......................................................... 28
2.6. Xác định các tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được .................. 28
2.6.1. Sắc kí bản mỏng ...................................................................................... 28
2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy .................................................................................. 28

2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................ 29
2.6.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ....................................................... 29
2.6.5 Phổ khối lượng (MS) ................................................................................ 29
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




2.7. Thăm dò hoạt tính độc tế bào ..................................................................... 29
Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN..................................................... 31
3.1. Tổng hợp các chất đầu 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on .............. 31
3.2.

Tổng

hợp

các

xetone

α,β-không

no

từ

1-(2-hydroxy-5-

methylphenyl)etan-1-on..................................................................................... 32

3.3. Chuyển hóa xetone α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine .... 38
3.3.1. Về phản ứng tổng hợp ............................................................................. 38
3.3.2. Phổ IR của các hợp chất benzothiazepine ............................................... 39
3.4. Thử nghiệm hoạt tính độc tế bào ................................................................ 49
KẾT LUẬN....................................................................................................... 51
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................... 52
PHỤ LỤC

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
STT

Chữ, kí hiệu

Chữ viết đầy đủ

viết tắt

1.



Độ chuyển dịch hóa học

2.

J

Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ 1H NMR)

3.

S

Singlet

4.

D

Doublet

5.

Dd

Doublet of doublets

6.

t0nc

Nhiệt độ nóng chảy

7.

tos

Nhiệt độ sôi

8.

IR

Infrared (Phổ hồng ngoại)

9.

NMR

Nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt
nhân)

10.

HSQC

Heteronuclear single quantum correlation

11.

HMBC

Heteronuclear multiple-bond correlation

12.

DMSO

Đimethyl sulfoxide

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Dữ liệu vật lí của các xetone , - không no tổng hợp được từ 1(2-hydroxy-5-methyphenyl)etan-1-on. ............................................. 35
Bảng 3.2. Dữ liệu phổ IR,MS các xetone ,- không no tổng hợp từ p-cresol
.......................................................................................................... 35
Bảng 3.3. Dữ kiện phổ 1H NMR của một số xetone ,-không no đi từ pcresol ................................................................................................ 38
Bảng 3.4. Phổ MS của các hợp chất benzothiazepine ....................................... 48
Bảng 3.5. Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB (ung thư biểu mô) và
HepG2 (ung thư gan) của xetone ,- không no H5, H7 ................ 49
Bảng 3.6. Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB (ung thư biểu mô) và
HepG2 (ung thư gan) của hợp chất benzothiazepine ...................... 50

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ HÌNH
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng quát của xetone , -không no....................................................2
Sơ đồ 1.2. Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon .................................3
Sơ đồ 1.3. Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon với sự có mặt của

K2CO3 trong DMF ......................................................................................3
Sơ đồ 1.4. Phản ứng Heck ............................................................................................. 3
Sơ đồ 1.5. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ trimethoxyphenol ................4
Sơ đồ 1.6. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ diarylpropinones ..................4
Sơ đồ 1.7. Phản ứng tổng hợp xetone ,-không no

từ 4-hydroxy-3-

methoxycinnamaldehyd ..............................................................................5
Sơ đồ 1.8. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ 3-epoxy-l, 3-diarylpropan1-on .............................................................................................................6
Sơ đồ 1.9. Phản ứng của xetone , -không no với brom ...........................................6
Sơ đồ 1.10. Phản ứng của xetone , -không no với hydrazine monohydrat .............7
Sơ đồ 1.11 . Phản ứng của xetone , -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine ....7
Sơ đồ 1.12. Phản ứng của xetone , -không no với hydroxylamin hydrochloride
....................................................................................................................8
Sơ đồ 1.13. Phản ứng của xetone , -không no với guanidin ....................................8
Sơ đồ 1.14. Phản ứng của xetone , -không no với 2-Aminothiophenol ...................9
Sơ đồ 1.15. Phản ứng của xetone , -không no với thiourea .....................................9
Sơ đồ 1.16. Hợp chất có hoạt tính chống viêm ............................................................ 10
Sơ đồ 1.17. Hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn .......................................................... 10
Sơ đồ 1.18. Hợp chất có hoạt tính chống oxy hóa .......................................................11
Sơ đồ 1.19. Hợp chất có hoạt tính chống ung thư .......................................................11
Sơ đồ 1.20. Hợp chất có hoạt tính chống sốt rét .......................................................... 12
Sơ đồ 1.21. Hợp chất có hoạt tính chống vi trùng .......................................................12
Sơ đồ 1.22. Hợp chất có hoạt tính chống HIV............................................................. 12
Sơ đồ 1.23. Các đồng phân của benzothiazepine ........................................................13
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

Sơ đồ 1.24. Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine .......................................13
Sơ đồ 1.25. Cơ chế chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine ...........................................14
Sơ đồ 1.26. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepinee theo Gupta .......................14
Sơ đồ 1.27. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa ...................14
Sơ đồ 1.28. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin .................15
Sơ đồ 1.29. Tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ aminothiophenol và phenyl vinyl xetone
..................................................................................................................15
Sơ đồ 1.30. Tổng hợp benzothiazepine từ propiolic acid ............................................15
Sơ đồ 1.31. Tổng hợp benzothiazepine từ acetoacetic este .........................................16
Sơ đồ 1.32. Tổng hợp benzothiazepine từ acetylinic xetone .......................................16
Sơ đồ 1.33. Tổng hợp benzothiazepine từ aziridine ....................................................16
Sơ đồ 2.1.Quy trình este hóa p – cresol .......................................................................22
Sơ đồ 2.2. Quy trình thực hiện phản ứng chuyển vị Fries. ..........................................24
Hình 3.1. Phổ 1H NMR của hợp chất xetone ,- không no H5 .................................36
Hình 3.2. Phổ 1H NMR của hợp chất xetone ,- không no H7 .................................37
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất E1 ...............................................................................40
Hình 3.4. Phổ 1H NMR của hợp chất benzothiazepine E1 ..........................................42
Hình 3.5. Phổ 1H NMR của hợp chất benzothiazepine E5 ..........................................42
Hình 3.6. Phổ 1H NMR của hợp chất benzothiazepine E6 ..........................................43
Hình 3.7. Phổ 13C NMR của hợp chất benzothiazepine E1 .........................................44
Hình 3.8. Phổ HSQC của hợp chất benzothiazepine E1..............................................45
Hình 3.9. Phổ HMBC của hợp chất benzothiazepine E1 ............................................45
Hình 3.10. Phổ 13C NMR của hợp chất benzothiazepine E5 .......................................46
Hình 3.11. Phổ 13C NMR của hợp chất benzothiazepine E6 .......................................47
Hình 3.13. Phổ MS của hợp chất benzothiazepine E6 ...............................................48

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

MỞ ĐẦU
Trong những thập kỉ gần đây, hóa học hữu cơ đã có những bước phát triển
vượt bậc. Một trong những hướng phát triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các
hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại những căn bệnh nguy
hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con người, cũng như phục vụ tốt
hơn các nhu cầu trong cuộc sống của con người. Đã có nhiều công trình nghiên
cứu về tổng hợp chuyển hóa và ứng dụng của các hợp chất xetone α,β-không no
trong nhiều lĩnh vực của đời sống xã hội, tuy nhiên các sản phẩm chuyển hóa của
chúng là các benzothiazepine thì ít được đề cập đến trong các tài liệu tham khảo.
Với mong muốn tìm ra những chất mới, xét cấu trúc và tính chất phổ của
những hợp chất benzothiazepine có hoạt tính sinh học cao, ứng dụng nhiều trong
đời sống, chúng tôi đã thực hiện đề tài: “Tổng hợp, chuyển hóa một số xetone
α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p-cresol”

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về xetone , -không no
Các hợp chất xetone α,β-không no là những hợp chất được tìm thấy nhiều
trong thiên nhiên trong đó điển hình nhất là các hợp chất mang màu như
chalcone, flavone và những chất có liên quan. Các hợp chất này có phổ hoạt tính
sinh học rộng, đặc biệt là hoạt tính chống ung thư, các nghiên cứu đều chỉ ra rằng
nhóm xetone α,β-không no có vai trò quyết định đến hoạt tính sinh học của
chúng. Ngoài sự xuất hiện trong thiên nhiên, các xetone α,β-không no có thể

được tổng hợp bởi rất nhiều con đường khác nhau để tạo ra một số lượng lớn
các chất với cấu trúc đa dạng và các hoạt tính sinh học quý được ứng dụng
trong thực tế. Xetone , -không no được sử dụng để tổng hợp một số dẫn
xuất

vòng

vòng

dị

như

cyanopyridine,

pyrazolinee,isoxazole,

benzodiazepine, benzothia zepine, pyrimidine … và hệ thống vòng dị vòng
khác nhau [7] (sơ đồ 1.1).
Ar

Ar

NH
O

Iso-oxazole
Ar'

NH2OH

Ar

CN

Malononitrile
Ar

Ar

C

C
H

C
H

Ar'

Guanidine

Ar'

N

N

O

N

NH2NH2

Cyanopyridine
Ar

Ar'

NH2

Pyrimidine

N
N
H

Pyrazoline

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng quát của xetone , -không no
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




1.2. Các phương pháp để tổng hợp xetone , -không no
1.2.1. Tổng hợp xetone , -không no từ phản ứng ngưng tụ cuả andehit
thơm và acetophenon (phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt)
Theo phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt để tổng hợp xetone ,-không
no giữa phản ứng của andehit thơm và acetophenon với sự có mặt của xúc tác

khác nhau có thể là acid hoặc bazơ [44].
H
O

O

O

R

NaOH,EtOH

R'

+

R'

R

Sơ đồ 1.2. Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon
Phản ứng ngưng tụ với sự có mặt của số mol acetophenon tương đương và
andehit thơm với sự có mặt của K2CO3 trong DMF ở nhiệt độ phòng [46] (Sơ đồ
1.3).
H
O

O

O

R

R'

+

K2CO3,DMF

R'

R

Sơ đồ 1.3. Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon với sự có
mặt của K2CO3 trong DMF
1.2.2. Tổng hợp xetone , -không no từ phản ứng trên các cơ sở Mannich
sử dụng paladi làm chất xúc tác (Phản ứng Heck).
Xetone ,-không no được Mannich tổng hợp trên các cơ sở sử dụng
paladi làm chất xúc tác hiệu suất phản ứng từ 24% đến 65% [42].
O

O
-

Cl CH3

I

+

i

N H
CH3

+

i: 5mole%,Pd(OAc) 2, DMF,triethylamine,1400C,30 phút
Sơ đồ 1.4. Phản ứng Heck
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




1.2.3. Tổng hợp xetone , -không no từ trimethoxyphenol.
Phản ứng acyl hóa của trimethoxyphenol là đã thành công với sự hiện diện
của boron trifluoride diethyl phức hợp ether (BF3-Et2O) trong acid axetic. Rồi
Claisen Sự ngưng tụ của Schmidt của benzaldehyd được theo sau bằng cách sử
dụng KOH làm chất xúc tác (a) (sản lượng: 66%) (sơ đồ 1.5). Các tài liệu tương
tự đã báo cáo rằng sản phẩm được tổng hợp xen kẽ thông qua quá trình acyl hóa
trực tiếp (b) trimethoxyphenol với cinnamoyl clorua với sự hiện diện của BF3Et2O với hiệu suất cao hơn (hiệu suất 90%) [23].

OH

MeO

OH

MeO

a hoac b
MeO

MeO
OMe

OMe

O

a: acid acetic,BF3-Et2O,15 phút, benzaldehit, EtOH, KOH hiệu suất 66%
b: cinnamonylcloride, BF3-Et2O hiệu suất99%
Sơ đồ 1.5. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ trimethoxyphenol
1.2.4. Tổng hợp xetone , -không no từ diarylpropinon.
2-Arylxetone không no được tổng hợp bằng phản ứng của diarylpropinon
với aryl iodide với sự hiện diện của bis (dibenzylideneacetone) palladi (Pd (dba)
2), triphenylphosphine (PPh3), Tributyl halide (n-Bu3SnH) [31].
(ArI)
OMe

OMe

OMe

MeO

OMe

MeO

R

Ar

a
MeO

MeO

I
R

R
O

O
a: Pd(dba) 2,PPh3,nBu 3SnH,THF,Ar-I

R

OMe
R: H hoac OCH 3

Sơ đồ 1.6. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ diarylpropinones
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




1.2.5. Tổng hợp xetone ,-không no từ 4-hydroxy-3-methoxy cinnamal

dehyd
Xetone , -không no được tổng hợp theo phản ứng của 4-hydroxy-3methoxycinnamaldehyd với phenyl magiê halogenua thông qua phản ứng
Grignard. Hủy bảo vệ nhóm hydroxyl thơm của 4-hydroxy-3-methoxy
cinnamaldehyd được bảo vệ bằng tert-butyl dimethyl silyltrifluoro methane
sulfonate (TBSOTf) được thực hiện với tetrabutyl ammonium fluoride (TBAF)
vào cuối phản ứng [26] (sơ đồ 1.7).
OH
O
H

a
C6H5-MgBr
TBSO

TBSO
OMe

b

OMe
O

O
c
TBSO

HO

OMe

OMe

a: THF,-780C,20-30 phut hiệu suất 82-90%,(b)MnO2, n-pentan, 2h hiệu suất
85-92%,(c) TBAF, THF,10 phút hiệu suất86-95%
Sơ đồ 1.7. Phản ứng tổng hợp xetone ,-không no từ 4-hydroxy-3methoxycinnamaldehyd
1.2.6. Tổng hợp xetone , -không no từ ,3-epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on.
(Z) -2-Chloro-1,3-diarylpropen-l-cái được tổng hợp bằng cách xử lý 2,3epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on với thuốc thử Vilsmeier, có nguồn gốc từ bis
(trichloromethyl) carbonat (BTC, triphosgene) và DMF trong sản lượng vừa phải
(sơ đồ 1.8). Đề xuất cơ chế phản ứng liên quan đến tuần hoàn phản ứng halogen
hóa và loại bỏ [52].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




O

O

O
BTC/DMF
0

80 C

Cl

Sơ đồ 1.8. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ 3-epoxy-l, 3diarylpropan-1-on
1.3. Tính chất của xetone , -không no
1.3.1. Phản ứng của xetone , -không no với brom

Dibromide của benzyliden acetophenon đơn giản nhất được điều chế bởi
Claisen và clorarede [35] Tác dụng của brom trên xetone không no có nguồn
gốc từ một số ohydroxyacetophenon được nghiên cứu bởi Vanderwalla và
Jadhav [8]. Một phân tử của brom được tìm thấy hoạt động ở liên kết ethyle nic.
Dibromide được điều chế bằng môi trường acid.
R

C
O

CH

CH R'

Br2 Trong CH 3COOH

Br
R

C HC
O

CH R'
Br

Sơ đồ 1.9. Phản ứng của xetone , -không no với brom
1.3.2. Phản ứng của xetone , -không no với hydrazine monohydrat
Dẫn xuất 2-pyrazoline được điều chế bằng cách sử dụng hai kỹ thuật khác
nhau. Trong kỹ thuật đầu tiên, 2-pyrazoline thu được bằng phản ứng của Xetone
không no với Hydrazine Monohydrat trong acid axetic băng. Trong kỹ thuật thứ

hai, 2-pyrazoline được hình thành bằng cách hồi lưu Xetone không no với
Hydrazine Monohydrat trong ethanol hoặc pyridin. Sau đó, các hợp chất này
được acetyl hóa với acid axetic hoặc anhydrid acetic / pyridin , được benzen hóa
với benzoyl clorua trong pyridin. 2-pyrazoline được xử lý bằng sulphonyl
chloride đã cho dẫn xuất sulphonamide và với natri nitrit, dẫn xuất nitroso thu
được [41].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




R

C

CH

CH R'

R

NH 2NH 2/C2H5OH

R'
N

O

N
H

Sơ đồ 1.10. Phản ứng của xetone , -không no với hydrazine
monohydrat
1.3.3. Phản ứng của xetone , -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine
Phản ứng của xetone không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine trong acid
axetic băng tạo ra phenyl hydrazon tương ứng mà ở nhiệt độ cao chuyển thành
1,3,5-triphenyl-2-pyrazoline [21].
O 2N
H2NHN

R

C

CH

R
NO 2

CH CH CH
N
NH

CH R'

NO 2

2,4-DNPH

O

R'

CH 3COOH
CH 3COOH
NO 2
R
N
N

R'

O 2N

NO 2

Sơ đồ 1.11 . Phản ứng của xetone , -không no với 2,4-dinitrophenyl
hydrazine
1.3.4. Phản ứng của xetone , -không no với hydroxylamin hydrochloride
Các dẫn xuất 2-Isoxazolin được điều chế bằng phản ứng của xetone , không no với hydroxylamin hydrochloride, có lẽ thông qua sự hình thành của
một oxime. Tuy nhiên, phản ứng không đơn giản. Bên cạnh oxime và isoxazolin,
các sản phẩm khác như hydroxylamine ketone, hydroxylamino oxime,
hydroxylamin bị loại bỏ, vv có thể được hình thành tùy thuộc vào bản chất của
các nhóm thế và tỷ lệ các chất phản ứng [50].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




R

R

C

CH

CH

NH 2OHHCl

R'

R

C

CH

CH

R'
N

NOH

O

O

R'

Sơ đồ 1.12. Phản ứng của xetone , -không no với hydroxylamin
hydrochloride
1.3.5. Phản ứng của xetone , -không no với guanidine
Jain và Gupta đã chuẩn bị 2 dẫn xuất amniopyrimidin bằng cách phản ứng
2-arythydrazone-1-phenylaminobutane-1-3-diones với guanidin nitrat. Greg và
Singh cũng tổng hợp arylpyrimidin bằng guanidin nitrat.
2-hydroxyacetophenon được ngưng tụ với benzoylchlorid để có được 2hydroxy dibenzoyl -methan đã ngưng tụ với urê trong etylen glycol để thu được
các dẫn xuất pyrimidin xetone không no khi phản ứng với guanidin nitrat với sự
hiện diện của natri hydroxit (40%) trong ethanol đã tạo ra các dẫn xuất 2aminopyrimidin [4]. Natri nitrit với sự hiện diện của acid axetic băng đã cho các
dẫn xuất 2-pyrimidinon tương ứng. Hơn nữa phản ứng của các dẫn xuất 2-amino,
pyrimidin với anhydrid acetic trong acid axetic đã cho các dẫn xuất diacetyl
tương ứng
R

C

CH

CH R'
R'

R
O
EtOH/KOH

H2N

NH 2H2O

N

N

NH
O

NaNO 2/CH 3COOH
R'

R

R'

R
AC2O/CH 3COOH

N

N
NH2

N

N
N(AC) 2

Sơ đồ 1.13. Phản ứng của xetone , -không no với guanidin
1.3.6. Phản ứng của xetone , -không no với 2-Aminothiophenol
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

2-Aminothiophenol tác dụng với xetone , không no trong methanol với
sự hiện diện của acid axetic băng đã cho propiophenon ngay lập tức trải qua chu
trình tạo ra các dẫn xuất 1, 5-benzothiazepine [12].
R'
S
R

C

CH

CH R'

O

CH3 OH/CH3 COOH
NH2

N

NH2

R

Sơ đồ 1.14. Phản ứng của xetone , -không no với 2-Aminothiophenol
1.3.7. Phản ứng của xetone , -không no với thiourea

Các dẫn xuất pyrimidine-2-thion được điều chế bằng cách đun nóng các dẫn
xuất của benzalacetophenon với thiourea trong acid clohydric ethanol khi điều trị
bằng acetyl clorua đã tạo ra các dẫn xuất acetyl của pyrimidin - 2- thion [27].

R
R

C

CH

CH R'

S

N

NH 2 CSNH 2 /C 2 H5 OH
NH

O
R'

Sơ đồ 1.15. Phản ứng của xetone , -không no với thiourea
1.4. Hoạt tính sinh học của xetone , -không no
1.4.1. Hoạt tính chống viêm
Won và đồng nghiệp [43] đã tổng hợp (E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3(thiophen-2-yl)prop-2-en-1-on (sơ đồ 1.16a), đây là một dẫn xuất xetone , không no được công bố hoạt tính chống viêm trên các tế bào rất tốt.
2’-hydroxy-3,4-dichloro xetone , -không no (sơ đồ 1.16b), cũng được
báo cáo khả năng chống viêm và chống ung thư khá đáng kể [15].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




Cl
Cl
O

CH3
S

OH

CH3
OH

a

O

b

Sơ đồ 1.16. Hợp chất có hoạt tính chống viêm
1.4.2. Hoạt tính kháng khuẩn
Một số nitrofuryl xetone , -không no đã được tổng hợp và thử nghiệm
cho hoạt động kháng khuẩn của chúng bởi Devaux và các cộng sự [17]. Hợp chất
(sơ đồ 1.17a), là hiệu quả nhất trong số tất cả các dẫn xuất được tổng hợp. Dandia
và đồng nghiệp [2] đã tổng hợp xetone , -không nó chứa một nửa indol (sơ đồ
1.17b) và thử nghiệm chúng cho hoạt động kháng khuẩn và kháng nấm.

X

X

F
H3C

CH CH

Ar : phenyl
O

C
O

a

Ar
b

N
H

Sơ đồ 1.17. Hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn
1.4.3. Hoạt tính chống oxy hóa
Miranda và các cộng sự [10] đã tổng hợp một phenylated xetone , không no (sơ đồ 1.18a) thể hiện hoạt động chống oxy hóa. 2’-Hydroxyxetone
không no (sơ đồ 1.18b) đã tổng hợp bởi Kostova và các cộng sự [6] đã chứng
minh hoạt động chống oxy hóa.
Các chất tương tự khác nhau của xetone , -không no và phức chất
đồng và kẽm của chúng đã được chuẩn bị bởi Aly và các cộng sự [33] và đã

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




được sàng lọc chất chống oxy hóa. Đánh giá hiệu quả chống béo phì và độc
tế bào cũng được báo cáo.
OCH 3

HO

OH

OH

O
N

(H 3C) 2C=HC-H 2C
OH

O

a

OH

b

Sơ đồ 1.18. Hợp chất có hoạt tính chống oxy hóa
1.4.4. Hoạt tính chống ung thư
Santos và các cộng sự [13] đã tổng hợp 2’,6’-dihydroxy-4’-methoxy
chalcone (sơ đồ 1.19a) thể hiện hoạt động chống ung thư đáng kể. Hermoso và
đồng nghiệp [3] đã tổng hợp một di-hydrochalcone (sơ đồ 19b) có hoạt động
chống ung thư.

OH

O

OCOCH 3

H3CO

OH

H3CO

O
OCOCH 3

a

b

Sơ đồ 1.19. Hợp chất có hoạt tính chống ung thư
1.4.5. Hoạt tính chống sốt rét
Dominguez và đồng nghiệp [25] đã tổng hợp xetone , -không no với
một hợp chất sulfonamid (sơ đồ 1.20a) thể hiện hoạt động chống sốt rét. Các

xetone , -không no mới (sơ đồ 1.20b) gần đây đã được báo cáo bởi Guantai
và các cộng sự [14] và đã được thử nghiệm cho các đặc tính chống sốt rét
của chúng.
O

R1

O

OCH 3

R2
N
N

R3
a

OCH 3

O

O

b

OCH 3

R4

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




Sơ đồ 1.20. Hợp chất có hoạt tính chống sốt rét
1.4.6. Hoạt tính chống vi trùng
Sivakumar và các cộng sự [30] đã tổng hợp xetone , -không no (sơ đồ
1.21a) có khả năng chống vi trùng rất tốt. Một dẫn xuất xetone , -không no đã
tổng hợp (sơ đồ 1.21b) bởi Sivakumar and và cộng sự cũng báo cáo hoạt tính
chống vi trùng của nó [39].
O
OCH 3

HO

OH

a

H3CO

b

O

Sơ đồ 1.21. Hợp chất có hoạt tính chống vi trùng
1.4.7. Hoạt tính chống HIV
Xu và đồng nghiệp [22] đã báo cáo dẫn xuất xetone , -không no có hoạt
tính chống HIV . Một số hợp chất xetone , -không no từ chi Desmos được phân

lập bởi Nakagawa và các cộng sự [18], và cho thấy hoạt động chống HIV.
CHO

O

OH

HO
a

OH

H3CO

OH

H3C

OH

OH

O

OH
b

Sơ đồ 1.22. Hợp chất có hoạt tính chống HIV

1.5. Sơ lược về benzothiazepine

Các hợp chất thiazepin là những hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa đồng thời
2 dị tố là nitơ và lưu huỳnh. Có ba loại đồng phân của thiazepin [32].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




1
S

7

2
N
3

6
5

2

1,3-thiazepine

2
3

6

4

5

1
S

7

N3

6

4

1,2-thiazepine

1
S

7

N4

5

1,4-thiazepine

Sơ đồ 1.23. Các đồng phân của thiazepine
Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzen gắn trực tiếp với dị
vòng 7 cạnh của thiazepin. Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của

thiazepin ở trên thì chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chất
benzothiazepine khi gắn vòng benzen vào các vị trí như sau:
S
1-2

S
N

S

1-3

1-4

N
2-3

2-4

2-1

1-5

4-1

N

3-1

3-2

1.6. Các phương pháp tổng hợp benzothiazepine
1.6.1. Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine
Quy trình phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5benzothiazepine là cho 1,3-diarylprop-2-enon phản ứng với các dẫn xuất của 2aminothiophenol. Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp
chất vô cơ như alumina, silica gel,acid acetic, acid trifluoroacetic… [38].
R3
R3

O
Ar1

Ar2

1,3-diarylprop-2-one

SH

N

xt

+
NH2

Ar1

S
Ar2

Sơ đồ 1.24. Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine

Theo tài liệu [11], phản ứng xảy ra như sau:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




Ar1

Ar1

R

R

R

S

S H

Ar1

S

H

-H 2O

+

O
NH2

NH2

Ar2

Ar2

O

N
Ar2

Sơ đồ 1.25. Cơ chế chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine
1.6.2. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta.
R
S H

R
HO

DCCH

+
NH2

H3C

CH3

S

COOC 2H5

N
H

O

Sơ đồ 1.26. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepinee theo Gupta
Năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất 2methyl-1,5benzothiazepine-4(5H)-one

từ

ethyl

acetoacetat

và

2-

aminothiophenol có gắn nhóm thế [20].
1.6.3. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa.
Năm 1990, Junjappa và cộng sự đã tổng hợp thành công 1,5benzothiazepine từ phản ứng của anpha-oxoketene-S,S-acetal với 2-aminothio
phenol [28].
H3C

S

H3C

S

H

R1

SH

S
R1

S

CH3

+
O
R

NH2

N
R

Sơ đồ 1.27. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN