Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, xác định LD50 và tác dụng lên thần kinh trung ương trên thực nghiệm của siro laroxen

Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn
chất lượng, xác định LD
50
và tác
dụng lên thần kinh trung ương
trên thực nghiệm của siro laroxen
Cán bộ hướng dẫn:
TS. Nguyễn Minh Chính
Bộ Quốc Phòng
HọcViện Quân Y
******
Phạm văn Vượng
(Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khoá 1999 2005)

Nội dung trình bày gồm:
1. Đặt vấn đề
2. Tổng quan tài liệu
3. Vật liệu và phương pháp nghiên cứu
4. Kết quả và bàn luận
5. Kết luận

Đặt vấn đề
- Thuốc tâm thần kinh đóng vai trò quan trọng
- Thuốc có nguồn gốc hoá dược có nhiều tác dụng phụ
- Gần đây, Học Viện Quân Y đã điều chế được Rotundin
sulfat. Đây là nguyên liệu cho nhiều dạng thuốc như: thuốc
tiêm, viên nén, viên nang, siro... Trong đó dạng siro được bào
chế tại Trung tâm nghiên cứu ứng dụng sản xuất thuốc - Học
viện Quân Y có tên là siro Laroxen.
- So với dạng bào chế khác, siro là dạng thuốc phổ biến và nó

thích hợp với người già và trẻ nhỏ.
Từ những ý nghĩa khoa học và thực tiễn nói trên, chúng tôi tiến
hành đề tài nhằm mục tiêu sau:
1. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng siro Laroxen.
2. Xác định LD
50

3. xác định tác dụng giảm đau, gây ngủ, trấn tĩnh và chống
co giật của thuốc trên động vật thực nghiệm.

Phần i - Tổng quan
1.1. Cây bình vôi (stephania lour -
Menispermaceae).
1.1.1. Đặc điểm thực vật.
Dây leo, thân xoắn nhẵn,
thường xanh, sống lâu năm,
rễ củ phình to
ảnh 1: Cây Bình vôi
( Stephania glabra (Roxb)
Menispermaceae)

1.1.2. Phân bố, trồng hái và chế biến.
- Việt Nam phân bố ở các tỉnh như: Hà Tây, Hoà Bình, Hà
Giang, Tuyên Quang, Phú Thọ, Phú Yên, Ninh Thuận v.v...
[17], [7], [6].
- Bình vôi bằng hạt hoặc bằng phần đầu của củ.
- Khi thu củ về đem cạo sạch vỏ nâu đen, thái lát mỏng, phơi
hoặc sấy khô hoặc đem chiết Rotundin.
1.1.3. Bộ phận dùng và thành phần hoá học.
- Bộ phận dùng:

Dược liệu là củ bình vôi đã được phơi hoặc sấy khô. [7], [6].
- Thành phần hoá học:
Củ bình vôi có nhiều alcaloid trong đó có Rotundin (L-
tetrahydropalmatin) và các alcaloid khác như: Stepharin,
Cycleanin,... Ngoài ra còn có tinh bột, đường khử..

1.2. Hîp chÊt Rotundin vµ Rotundin
sulfat.
1.2.1. Hîp chÊt Rotundin.
1.2.1.1. §Æc ®iÓm cÊu tróc ho¸ häc.[3], [7], [23], [7].
CTPT: C
21
H
25
NO
4
CTCT:

KLPT: 355,43
TKH: 5,8,13,13α-tetrahydro-2,3,9,10- tetramethoxy-
6H dibenzo [a,g] quinolizine (CÊu tróc nhãm
isoquinolin).

1.2.1.2. Các thông số hoá lý. [23], [7].
- Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng, không mùi không vị.
- Độ tan: Không tan trong nước, tan trong Cloroform, dễ
tan trong acid loãng.
- Điểm chảy (mp): 141- 144
0
C.

- - Phổ tử ngoại: có đỉnh hấp thụ tại 281nm.

1.2.1.3. Chiết xuất và tinh chế Rotundin
Chiết xuất, tinh chế Rotundin đạt hàm lượng 90 - 95%
trong sản phẩm trung gian và tinh chế Rotundin tinh khiết
đạt hàm lượng trên 99% .[7], [20], [31].
1.2.1.4. Tác dụng sinh học.
Rotundin (L- tetrahydropalmatin) có tác dụng an thần, gây
ngủ v.v.... [20], [27].
1.2.2. Hợp chất Rotundin sulfat.
2.2.2.1. Đặc điểm cấu trúc hoá học. [7], [9], [10], [8].
- CTPT: C
21
H
25
NO
4
.H
2
SO
4
- CTCT:
- KLPT: 453,51

1.2.2.2. Các thông số lý, hoá. [7], [9], [10], [8].
- Tinh thể màu trắng hoặc hơi ánh vàng, không mùi vị
hơi chát.
- Độ tan: dễ tan trong nước, tan trong Methanol, ít tan
trong Ethanol cao độ, không tan trong Ether,
Chloroform.

- Điểm chảy ( t
c
) : 213 ữ 221

C
- Năng xuất quay cực riêng (
25
D
): không dưới - 210 ---
Tạp chất liên quan: không quá 0,5%.
- pH (dung dịch 1% trong nước): 1,5 ữ 2,5.
- Phổ tử ngoại: có đỉnh cực đại tại 281nm.
- Định lượng: Rotundin sulfat phải chứa từ 98,0 % đến
101,0% C
24
H
25
NO
4
.H
2
SO
4

1.2.2.3. Điều chế Rotundin sulfat. [7], [9], [10], [8]
Lần đầu tiên, qui trình sản xuất Rotundin sulfat được Học
viện Quân Y công bố (2001):
Nguyên tắc:
Rotundin + Acid sulfuric Muối Rotundin sulfat.
Sơ đồ qui trình:

Hệ dung
môi H
2
SO
4
Lạnh, kết tinh
Rotundin dd đồng tan Phản ứng


đun nóng xúc tác, nhiệt độ Lọc
rửa, loại tạp
Tinh thể 1 Tinh thể 2
Sấy nhẹ

1.2.2.3. Tác dụng sinh học.
Rotundin sulfat có tác dụng an thần, làm dịu thần kinh,
gây ngủ, làm giảm vận động, chống co giật (trên động vật
thực nghiệm). [7].
1.3. Dạng thuốc siro
1.3.1. Định nghĩa:
Siro thuốc là dung dịch đậm đặc của đường trắng
(succarose) trong nước, có chứa các dược chất hoặc dịch
chiết từ dược liệu và các chất thơm.
1.3.2. Thành phần của siro thuốc.
Thành phần chính của siro thuốc bao gồm các dược chất,
dung môi nước và đường. Ngoài ra còn có một số thành
phần khác: Các chất làm tăng độ tan, tăng sinh khả dụng
và độ ổn định...vv

1.3.3. Kĩ thuật điều chế..
1.3.3.1. Điều chế siro thuốc bằng cách hoà tan dược
chất, dung dịch dược chất vào siro đơn.
Các giai đoạn tiến hành như sau:
- Điều chế siro đơn:
- Chuẩn bị dung dịch dược chất (nếu có):
- Hoà tan dược chất, phối hợp dung dịch dược chất và siro
đơn.
- Hoàn chỉnh thành phẩm
Siro thuốc được lọc trong (lọc nóng), kiểm nghiệm phải
đạt các chỉ tiêu đề ra trước khi đóng gói thành phẩm
1.3.3.2. Điều chế siro thuốc bằng cách hoà tan đường
vào dung dịch dược chất
Các giai đoạn tiến hành như sau:

Chuẩn bị dung dịch dược chất:
- Hoà tan đường vào dung dịch dược chất:
- Đưa nồng độ đường đến giới hạn qui định.
Để đưa đường đến nồng độ qui định, dựa vào nhiệt độ
sôi hoặc tỷ trọng như bảng:


Liên quan giữa nồng độ đường với tỷ trọng và nhiệt độ sôi
Nồng độ
đường (%)
Tỷ trọng
siro
Nồng độ
đường (%)

Nhiệt độ sôi
(
c
C)
65
64
60
55
1,3207
1,3146
1,2906
1,2614
10
20
30
64 - 65
80
100
0
4
100
0
6
103
0
6
105
0

112

0



để tính lượng nước cần thêm vào siro có nồng độ cao quá
quy định, ta có thể sử dụng các công thức sau (tính ra
gam).[1]:
a.d
2
(d
1
- d
2
)
X =
d
1
(d - d
2
)
Khi dùng phù kế Baume, lượng nước cần dùng để pha loãng
siro đến nồng độ qui định được tính theo công thức:
X = E = 0,033 a.D
- Làm trong siro

1.4. kiÓm nghiÖm thuèc d¹ng siro.
- TÝnh chÊt
- ®é trong
- ThÓ tÝch.
- pH

- ®é nhiÔm khuÈn.
- Tû träng.
- ®é ®ång ®Òu hµm l­îng.
- ®Þnh tÝnh
- ®Þnh l­îng.
 

Phần ii
vật liệu và phương pháp nghiên cứu
2.1. Nguyên vật liệu, đối tượng và thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu:
- Siro Laroxen, công thức bào chế như sau:
Rotundin sulfat: 600 mg
Dầu thơm vđ
Siro đơn vđ : 100 ml.
- Thuốc chuẩn là Seduxen, thuốc gây co giật Corazon 0,5%.
2.1.2. Đối tượng: Chuột nhắt trắng, không phân biệt giống, đạt tiêu
chuẩn, trọng lượng trung bình 20 2g/ con
2.1.3. Hoá chất, thuốc thử và dung môi
- Các thuốc thử: Kali dicromat (K
2
Cr
2
O
7
), Kali fericianid
(K
3
Fe(CN)
6

) 5%, Natri clorid bão hoà (NaCl), Bari clorid (BaCl
2
)
5%, dung dịch HCl, H
2
SO
4
loãng
- Dung môi: Cồn 60
0
, 90
0
, 95
0
, nước cất.
Các hóa chất, thuốc thử, dung môi nói trên đều đạt tiêu chuẩn ghi
trong DĐVN III, 2002.