ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ PHÁC đồ PACLITAXEL CARBOPLATIN điều TRỊ bước một UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn IV

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN ĐÌNH QUANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ
PACLITAXEL-CARBOPLATIN ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IV
TRÊN BỆNH NHÂN CAO TUỔI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội –2020


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN ĐÌNH QUANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ

PACLITAXEL-CARBOPLATIN ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IV
TRÊN BỆNH NHÂN CAO TUỔI
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 020108190494

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS NGUYỄN THỊ THÁI HÒA

Hà Nội – 2020


3

MỤC LỤC


4

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
I – TIẾNG ANH
Ký hiệu
Diễn giải
AJCC
American Joint Committee on Cancer (Ủy ban hỗn hợp Ung thư
Mỹ)
ALK
Anaplastic Lymphoma Kinase (Đột biến gen ALK)
AUC

Area Under The Curve (Diện tích dưới đường cong)
ARN
Acid Ribonucleic (A-xít Ribonucleic)
BMI
Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
BSA
Body Surfare Area (Diện tích da)
CEA
Carcinoembryonic Antigen (Kháng nguyên ung thư phôi)
Cyfra 21- Fragment of Cytokeratin 19 (Phân đoạn Cytokeratin 19)
1
CTCAE

Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn

DNA
ECOG

chung các sự kiện bất lợi phổ biến)
Acid Deoxyribonucleic (A-xít Deoxyribonucleic)
Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm hợp tác ung thư

EGF
EGFR

miền Đông)
Epidermal Growth Factor (Yếu tố phát triển biểu bì)
Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố phát triển biểu

HRQoL

bì)
Health-Related Quality of Life (Chất lượng cuộc sống liên quan

IARC

đến sức khỏe)
International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên

MRI
NCCN

cứu ung thư quốc tế)
Magnetic Resonance Imaging (Chụp Cộng hưởng từ)
National Comprenhisive Cancer Network (Mạng lưới ung thư

quốc gia Mỹ)
NSAIDs Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs (Các thuốc chống viên
không Steroid)
PET/CT Positron Emission Tomography/Computed Tomography (Chụp
PS

PET/CT)
Performance Status (Chỉ số toàn trạng)


5

RECIST

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu chuẩn đánh

ROS1
SPECT

giá đáp ứng khối u đặc)
C-ros Oncogene 1 (Đột biến gen ROS1)
Single-Photon Emission Ccomputed Tomography (Chụp Xạ

TKI
WHO

hình)
Tyrosin Kinase Inhibitor ( Thuốc ức chế Tyrosine Kinase)
World Health Ogranization (Tổ chức Y tế thế giới)

II – TIẾNG VIỆT

Ký hiệu

Diễn giải

BN

Bệnh nhân

CK

Chu kỳ

CLVT

Cắt lớp vi tính

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

UTP

Ung thư phổi

UTPTBN

Ung thư phổi tế bào nhỏ

UTPKTBN

Ung thư phổi không tế bào nhỏ


6

DANH MỤC BẢNG


7

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


8

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyên
nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trên thế giới. Tại Việt
Nam, ung thư phổi đứng thứ hai về tỷ lệ mới mắc ở nam và thứ ba ở nữ, tỷ lệ tử
vong đứng thứ hai ở nam và thứ nhất ở nữ trong các trường hợp tử vong do ung
thư [1].
Chẩn đoán xác định UTP thường khó khăn, ở giai đoạn sớm bệnh thường
không có biểu hiện lâm sàng, nếu có triệu chứng cũng không đặc hiệu dễ chẩn
đoán nhầm với các bệnh lý về phổi khác. Bệnh tiến triển âm thầm, đến khi các
triệu chứng trở nên rõ rệt thì bệnh đã ở giai đoạn muộn. Dựa vào đặc điểm
lâm sàng, diễn biến bệnh, chiến lược điều trị và tiên lượng, ung thư phổi được
chia làm 2 nhóm giải phẫu bệnh chính là: ung thư phổi không tế bảo nhỏ
(UTPKTBN) chiếm khoảng 80-85% và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN)
chiếm khoảng 15-20%. Sinh thiết khối u xác định mô bệnh học là tiêu chuẩn
vàng trong chẩn đoán ung thư phổi [2],[3].
Các phương pháp điều trị ung thư phổi bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa
trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch và chăm sóc giảm nhẹ. Tùy theo giai đoạn
bệnh, thể mô bệnh học, tuổi, toàn trạng BN…mà có lựa chọn điều trị phù hợp.
Tại Việt Nam, phần lớn ung thư phổi được chẩn đoán khi bệnh ở giai đoạn đã
di căn xa. Các phương pháp điều trị cho giai đoạn này là điều trị toàn thân bao
gồm: hóa trị, điều trị nhắm trúng đích, chăm sóc giảm nhẹ và gần đây có vai
trò của liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên, điều trị nhắm trúng đích đòi hỏi phải
có các đột biến gen nhạy cảm, liệu pháp miễn dịch được chỉ định hạn chế và
giá thành còn rất cao nên chưa được áp dụng rộng rãi. Chính vì vậy, hóa trị
vẫn đóng vai trò quan trọng ở giai đoạn này [4],[5].

9

Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của phác đồ bộ đôi
có Platium giúp cải thiện triệu chứng, thời gian sống thêm không bệnh và thời
gian sống thêm toàn bộ [4],[5],[6]. Paclitaxel là thuốc chống ung thư thuộc
nhóm Taxan, có hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn, khi
dùng đơn độc hay phối hợp với nhóm platin trong các thử nghiệm lâm sàng.
Cisplatin là lựa chọn đầu tay trong các phác đồ bộ đôi điều trị ung thư phổi
giai đoạn muộn, cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn Carboplatin. Nhưng với tỷ lệ buồn
nôn và nôn cao, có nhiều tác dụng không mong muốn trên thận nên Cisplatin
được đánh giá là khó dung nạp được với bệnh nhân cao tuổi. Trong khi
Carboplatin cùng nhóm ít tác dụng không mong muốn hơn; phù hợp với các
bệnh nhân cao tuổi, thể trạng yếu hoặc dung nạp kém với Cisplatin [7],[8].
Tuy nhiên, cho tới nay, trên thế giới cũng như Việt Nam chưa có nhiều
nghiên cứu đánh giá về kết quả cũng như mức độ an toàn của phác đồ
Paclitaxel-Carboplatin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn IV trên nhóm bệnh
nhân cao tuổi. Hầu hết các nghiên cứu về điều trị ung thư phổi là người cao
tuổi chỉ dừng lại ở những phân tích dưới nhóm hoặc những phân tích tổng hợp
từ các nghiên cứu. Xuất phát từ tình hình đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu
đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị phác đồ Paclitaxel-Carboplatin điều trị
bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV trên bệnh nhân
cao tuổi” với 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh ung thư phổi không
tế bào nhỏ giai đoạn IV trên bệnh nhân cao tuổi.
2. Đánh giá đáp ứng và một số tác dụng không mong muốn của phác
đồ Paclitaxel-Carboplatin đối với nhóm bệnh nhân này.

10

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học
Ung thư phổi (UTP) là bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới, là
nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu trên phạm vi toàn cầu. Theo
thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) năm 2018, thế giới
có khoảng hơn 2 triệu trường hợp UTP mới mắc, chiếm tỷ lệ 11,6%; đứng đầu
vể số trường hợp mới mắc ung thư. Cũng theo IARC, có khoảng 1,8 triệu
người chết do UTP, chiếm tỷ lệ 18,4%; đứng đầu về tổng số trường hợp chết
do ung thư. Nam giới có tỷ lệ mới mắc UTP cao nhất là vùng Bắc Mỹ và
Châu Âu; nữ giới có tỷ lệ mắc cao nhất là vùng Bắc Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và
ở một số nước như Anh, Trung Quốc, Nhật Bản, Singapore [1].
Tại Việt Nam, từ những năm 50 của thế kỷ trước đã có những nghiên
cứu về tình hình ung thư nói chung và UTP nói riêng, các tác giả đưa ra các
kết quả nghiên cứu đều có chung một nhận định những loại ung thư hay gặp
nhất ở nam giới là gan, phổi, dạ dày và ở nữ là ung thư vú, cổ tử cung, đại
trực tràng, phổi [1]. Theo số liệu mới nhất của IARC 2018, UTP đứng thứ hai
về tỷ lệ mới mắc ở nam (17,3/100.000 dân) và thứ ba ở nữ sau ung thư vú và
đại trực tràng (7,2/100.000 dân). Số ca mới mắc năm 2018 là 23.667 ca ở cả 2
giới, chiếm tỷ lệ 14,4%, đứng thứ hai sau ung thư gan với tỷ lệ 15,4%. Số ca
tử vong do UTP ở cả 2 giới là 20.710 ca, chiếm tỷ lệ 18,0%, đứng thứ hai sau
ung thư gan với tỷ lệ là 22,1% [1].


11

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc UTP (tính trên 100.000 dân) tại các khu vực trên thế
giới (Nguồn: GLOBOCAN 2018) [1]

Biểu đồ 1.2. Tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư chuẩn theo tuổi (tính trên
100.000 dân) tại Việt Nam (Nguồn: GLOBOCAN 2018) [1]


12

1.2. Nguyên nhân và một số yếu tố nguy cơ
1.2.1. Hút thuốc lá
Các nghiên cứu dịch tễ đều cho thấy có khoảng 86% UTP ở nam và 46%
ở nữ có liên quan tới thuốc lá. Trong thuốc lá chứa hơn 4000 loại hóa chất,
trong đó có khoảng 40 chất gây ung thư. Các chất này làm tổn thương niêm
mạc, biến đổi tế bào dẫn tới ác tính hóa. Người hút thuốc lá có nguy cơ mắc
UTP cao hơn so với người không hút thuốc lá từ 6 đến 30 lần tùy theo tuổi bắt
đầu hút và số lượng thuốc hút (tính theo đơn vị “bao-năm” = số bao hút mỗi
ngày x số năm hút). Hút thuốc lá thụ động làm tăng nguy cơ UTP lên gấp 1,5
lần so với người không tiếp xúc với khói thuốc. Hút thuốc lá cũng làm tăng
nguy cơ ung thư của các loại tế bào theo những tỷ lệ khác nhau: ung thư tế
bào vảy và tế bào nhỏ tăng gấp 5-20 lần, dạng tuyến và tế bào lớn tăng gấp 25 lần [2],[12].
1.2.2. Yếu tố nghề nghiệp
Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp phổ biến nhất của UTP là phơi nhiễm
Amiang. Năm 1973, IARC đã đưa ra kết luận Amiang gây UTP, thời gian
tiềm tàng sau khi phơi nhiễm từ 20-40 năm. Ngoài ra, IARC đã xác định một
cách chính xác vai trò gây ra UTP của Chloromethyl methyl ete (CMME) và
Bis chloromethyl ether (BCME) với giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là
21-25 năm. Vai trò của Chromium với giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm
là 13-30 năm phụ thuộc vào thời gian phơi nhiễm và nồng độ phơi nhiễm.
Bên cạnh đó, nhiễm phóng xạ Radon có liên quan đến 10% các trường hợp
UTP, nó là nguyên nhân thứ 2 sau thuốc lá gây UTP tại Mỹ (khoảng 300036000 ca UTP hàng năm) [12],[13],[14].
1.2.3. Yếu tố môi trường

Ô nhiễm không khí ngoài trời có một tác động nhỏ đến sự gia tăng nguy
cơ mắc UTP. Các hạt vật chất nhỏ (bụi PM 2.5 - Particulate Matter 2.5) và


13

các sol khí sunfat (có trong khí thải xe cộ) có liên quan tới sự gia tăng nguy
cơ nhẹ. Lượng NO2 trong không khí tăng lên 10 phần tỉ sẽ làm tăng nguy cơ
mắc bệnh lên 14%. Theo ước tính, ô nhiễm không khí ngoài trời là nguyên
nhân của 1-2% số trường hợp mắc UTP.
Có bằng chứng ủng hộ rằng ô nhiễm không khí trong nhà liên quan tới
việc đốt củi, than, tàn dư thực vật phục vụ cho nấu nướng hay sưởi ấm trong
gia đình làm gia tăng nguy cơ mắc UTP. Phụ nữ tiếp xúc (phơi nhiễm) với
khói than trong nhà và các sản phẩm phụ của việc đốt cháy có nguy cơ tăng
gấp 2 lần hoặc bị nghi ngờ là tác nhân gây UTP. Nguy cơ này ảnh hưởng đến
khoảng 2,4 tỉ người trên toàn cầu và người ta tin rằng nó là nguyên nhân của
1,5% số ca tử vong do UTP [12].
1.2.4. Yếu tố di truyền
Những biến đổi nhiễm sắc thể không phục hồi được xem là những chỉ
điểm phân tử quan trọng của sự xuất hiện UTP như bất hoạt các gen ức chế u
và hoạt hóa những gen sinh ung thư. Trong UTP, những bất thường về mặt di
truyền thường gặp bao gồm: khuyếch đại gen MYC, đột biến gây bất hoạt gen
MYC, đột biến gây hoạt hóa gen RAS, đột biến gây bất hoạt gen p53, gen p16
và gen RB. Những bất thường này kích thích UTP phát triển và giúp tế bào
thoát khỏi sự chết theo chương trình (apoptosis).
Ngoài ra, việc BN đã có tiền sử bệnh phổi trước đó như bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính, xơ phổi nguyên phát hoặc lao phổi cũng làm tăng tỷ lệ phát
sinh UTP [12],[14],[15].
1.3. Chẩn đoán ung thư phổi
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng

a. Triệu chứng sớm
- Ung thư phổi phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc không có
triệu chứng.


14

- Dấu hiệu gợi ý: thường là nam giới trên 40 tuổi; nghiện thuốc lá, thuốc
lào; ho khan kéo dài, có thể có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh không hiệu quả.
b. Triệu chứng lan tràn tại chỗ, tại vùng
Triệu chứng đa dạng tuỳ theo vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương.
- Ho kéo dài, ho máu.
- Đau ngực, đau dai dẳng, cố định một vị trí hoặc có thể lan xuyên tới
các vùng khác.
- Khó thở khi khối u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp.
- Tự sờ thấy hạch cổ.
- Hội chứng trung thất:
+ Chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi, tuần hoàn
bàng hệ.
+ Chèn ép thực quản: khó nuốt, nuốt vướng, nuốt đau.
+ Chèn ép thần kinh quặt ngược: khàn tiếng, giọng đôi.
+ Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: hẹp khe mắt, đồng tử co nhỏ, gò má đỏ
bên tổn thương;
+ Chèn ép thần kinh phế vị: hồi hộp, tim đập nhanh.
+ Chèn ép thần kinh hoành: nấc đau vùng hoành, khó thở.
+ Chèn ép đám rối cánh tay: đau vai lan xuống mặt trong cánh tay, rối
loạn cảm giác, teo cơ cánh tay, co rút bàn tay.
+ Chèn ép ống ngực: tràn dưỡng chấp màng phổi.
c. Triệu chứng di căn xa
- Tràn dịch màng phổi-màng tim; gây rối loạn nhịp tim, khó thở tăng dần.

- Toàn thân: mệt mỏi, gầy sút, sốt dai dẳng không đáp ứng kháng sinh.
- Các dấu hiệu do di căn xa tại các cơ quan thường gặp:
+ Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú.
+ Di căn xương: đau, gãy xương bệnh lý.


15

+ Di căn phổi đối bên, di căn gan: triệu chứng lâm sàng nghèo nàn.
- Các hội chứng cận u thường gặp trong UTP bao gồm: ngón tay dùi
trống, đái tháo nhạt do khối u bài tiết chất giống ADH, hội chứng Cushing do
khối u bài tiết chất giống ACTH, tăng Canxi máu do khối u bài tiết chất giống
PTH, vú to, giọng cao, teo tinh hoàn do khối u bài tiết chất giống
Gonadotropin, hội chứng giả nhược cơ, hội chứng da liễu như viêm da cơ.
Tuy nhiên, nhiều triệu chứng lâm sàng của UTP thường không đặc hiệu
nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [2],[16].
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
a. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp X quang phổi thẳng và nghiêng: phát hiện đám mờ, hình ảnh tràn
dịch màng phổi. Hiện nay, X quang không còn được khuyến cáo để tầm soát
UTP [17].
- Chụp cắt lớp vi tính: cho phép đánh giá hình ảnh khối u và hạch trung
thất; xác định chính xác vị trị, kích thước và mức độ lan rộng tổn thương ở cả
hai phổi, định hướng sinh thiết u. UTP hay gặp ở phổi phải nhiều hơn phổi
trái, thuỳ trên hơn thuỳ dưới và rất ít gặp ở thuỳ giữa. Ung thư ở thuỳ giữa tuy
ít gặp hơn cả, nhưng rất ác tính, khối u nhanh chóng thâm nhiễm lên thuỳ trên
hoặc xuống thuỳ dưới. Theo vị trí của khối u, có thể phân loại: ung thư phế
quản trung tâm và ung thư phế quản ngoại vi, ung thư biểu mô tuyến hay gặp
ở ngoại vi. Hiện nay, CLVT đa dãy liều thấp được khuyến cáo để tầm soát
UTP với những người có yếu tố nguy cơ cao [16],[17],[18].

- Chụp cộng hưởng từ: cho thấy những tổn thương < 0,5cm và nhiều ổ
tổn thương cùng lúc. Chụp cộng hưởng từ có giá trị chẩn đoán cao đặc biệt
đánh giá xâm lấn; xác định di căn xa ở gan, tuyến thượng thận, não.
- Chụp PET/CT: có giá trị phát hiện sớm tổn thương, đánh giá chính xác
giai đoạn bệnh, theo dõi, đánh giá đáp ứng với điều trị; phát hiện tái phát, di


16

căn xa; tiên lượng bệnh. Sử dụng PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị.
- Chụp SPECT: phát hiện di căn xương từ rất sớm so với các phương
pháp khác. Phương pháp này cũng có giá trị trong đánh giá di căn hạch trung
thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CLVT, giúp dự báo khả
năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị [19].
b. Nội soi phế quản
Giúp quan sát trực tiếp tổn thương; xác định vị trí, hình thái tổn thương,
thường gặp thể sùi và chít hẹp phế quản. Qua nội soi tiến hành sinh thiết trực
tiếp tổn thương hoặc xuyên thành phế quản để chẩn đoán mô bệnh học; loại
trừ các nguyên nhân khác như Lao, viêm.
c. Nội soi trung thất
Nội soi trung thất được chỉ định khi nội soi phế quản hoặc một số kĩ
thuật khác không có được chẩn đoán, hoặc ung thư nghi có xâm nhập hạch
trung thất trên CLVT lồng ngực. Kỹ thuật này chủ yếu lấy bệnh phẩm từ hạch
hoặc khối u trong trung thất để xét nghiệm giải phẫu bệnh. Nội soi trung thất
không chỉ để chẩn đoán mô học mà còn để có những thông tin nhằm xác định
giai đoạn ung thư. Có những tổn thương di căn hạch được phát hiện khi nội
soi trung thất mặc dù kết quả chụp CLVT là bình thường [3],[14].
d. Xét nghiệm tế bào học
Tìm tế bào ung thư trong đờm, dịch rửa phế quản, dịch màng phổi, tế
bào hạch ngoại vi nếu có.

e. Xét nghiệm mô bệnh học
Mô bệnh học là chẩn đoán quyết định; có độ nhạy, độ đặc hiệu cao với
ưu thế có cả tế bào, cấu trúc mô, giúp chẩn đoán chính xác trên 98%. Ngoài
ra, bệnh phẩm còn được dùng để xác định các gen đột biến.
Phân loại mô bệnh học: nhiều phân loại mô bệnh học UTP đã được công
bố từ đầu thế kỷ trước đến nay, chia ra 2 nhóm chính là UTPTBN và


17

UTPKTBN. Những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực chẩn đoán, điều trị
UTPKTBN đã dẫn đến nhu cầu cải tiến trong phân loại các typ mô học theo
tiên lượng không giống với các phân loại trước đó. Đây chính là cơ sở cho sự
ra đời phân loại mô học mới của WHO (2015) về UTP. Trong phân loại mới
này có một số thay đổi lớn trong typ ung thư biểu mô như sau:
- Ung thư biểu mô vảy: chia thành loại sừng hóa và không sừng hóa, bỏ
các biến thể nhú, tế bào nhỏ, tế bào sáng nhưng thêm tổn thương tiền xâm nhập.
- Ung thư biểu mô tuyến: đây là typ có sự thay đổi sâu sắc nhất, gần như
đổi mới hoàn toàn so với các phân loại trước đó do liên quan đến điều trị
trúng đích và tiên lượng bệnh.
- Các typ mô học khác hầu như không có thay đổi đáng kể.
- Trong UTPKTBN, các loại mô học quan trọng bao gồm:
+ Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) với các phân nhóm mô học
cần chú ý: ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (Adenocarcinoma in situ), ung thư
biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu (Minimally invasive adenocarcinoma), ung
thư biểu mô tuyến xâm lấn (Invasive adenocarcinoma).
+ Ung thư biểu mô tế bào vảy (Squanous cell carcinoma).
+ Ung thư biểu mô tuyến-vảy (Adenosquamous carcinoma).
+ Ung thư biểu mô tế bào lớn (Large cell carcinoma).
+ Các u thần kinh nội tiết của phổi (Neuroendocrine tumours).

+ Ung thư biểu mô dạng sarcoma (Sarcomatoid carcinoma).
- Độ mô học UTP:
+ Gx: không đánh giá được mức độ biệt hóa.
+ G1: biệt hóa cao.
+ G2: biệt hóa vừa.
+ G3: biệt hóa kém.


18

+ G4: không biệt hóa [19].
f. Các xét nghiệm khác
- Xét nghiệm chất chỉ điểm u: CEA, Cyfra 21-1…có giá trị gợi ý chẩn
đoán, tiên lượng bệnh nhưng không đặc hiệu. Thường được dùng để theo dõi
trong điều trị.
- Xét nghiệm gen: được phát triển và sử dụng rộng rãi trong những năm
gần đây; có giá trị trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh.
- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa
máu…
- Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, tim
mạch...
1.3.3. Chẩn đoán xác định
- Dựa vào các triệu chứng lâm sàng và các phương pháp chẩn đoán hình
ảnh như: X quang, CLVT, nội soi phế quản, PET/CT…
- Sinh thiết khối u xác định thấy tế bào ác tính là tiêu chuẩn vàng để chẩn
đoán UTP.
- Các phương pháp lấy bệnh phẩm chẩn đoán ung thư phổi:
+ Nội soi phế quản: lấy dịch chải phế quản làm tế bào học, sinh thiết phế
quản hoặc xuyên thành phế quản làm giải phẫu bệnh.
+ Sinh thiết xuyên thành ngực lấy tổn thương u làm giải phẫu bệnh.

+ Lấy tổn thương di căn: dịch màng phổi – màng tim làm cell-block,
hạch ngoại vi làm giải phẫu bệnh (có hoặc không kết hợp hóa mô miễn dịch).
1.3.4. Chẩn đoán giai đoạn
Hệ thống phân loại giai đoạn TNM phiên bản 8 theo AJCC 2017 gồm 3
tiêu chí [20]:
T-u nguyên phát (Primary tumor)
- T1: kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm.


19

- T1mi: UTBM xâm nhập tối thiểu.
- T1a: kích thước lớn nhất ≤ 1cm.
- T1b: 1cm < kích thước lớn nhất ≤ 2cm.
- T1c: 2cm < kích thước lớn nhất ≤ 3cm.
- T2: 3cm < kích thước lớn nhất ≤ 5cm hoặc có ít nhất 1 đặc điểm sau:
+ Xâm lấn phế quản gốc nhưng chưa tới Carina.
+ Xâm lấn lá tạng màng phổi.
+ Gây giãn phế quản hoặc viêm phổi tắc nghẽn.
- T2a: 3cm < kích thước lớn nhất ≤ 4cm.
- T2b: 4cm < kích thước lớn nhất ≤ 5cm.
- T3: kích thước lớn nhất > 5cm nhưng ≤ 7cm hoặc xâm lấn một trong
các thành phần sau: lá thành màng phổi, thành ngực, thần kinh hoành hoặc lá
thành màng ngoài tim hoặc nhiều khối u trong 1 thuỳ phổi.
- T4: khối u kích thước > 7cm hoặc xâm lấn ít nhất 1 trong các cấu trúc
sau: cơ hoành, trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược
thanh quản, thực quản, thân đốt sống, Carina hoặc nhiều khối u khác ở các
phân thuỳ khác nhau cùng 1 bên phổi.
N-Hạch vùng (Regional lymph nodes)
- N1: di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phối

cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.
- N2: di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới Carina.
- N3: di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc
thang cùng bên hoặc đối bên, hạch thượng đòn.
M-Di căn xa (Distant metastasis)
- M1: di căn xa
- M1a: có khối u ở phổi đối bên hoặc di căn màng phổi hoặc màng tim.
- M1b: di cặn tạng ngoài lồng ngực, 1 vị trí đơn độc.


20

- M1c: di căn nhiều vị trí ngoài lồng ngực, 1 hoặc nhiều tạng.


21

Bảng 1.1. Giai đoạn bệnh UTP theo TNM
Giai đoạn

T
T1
T1mi,T1a
T1b
T1c
T2a
T2b
T1a-c, T2a-b
T1a-c, T2a-b

N
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1
N2

M
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0

T3

N1

M0

IIIB

T4
T1a-c, T2a-b

N0-2
N3

M0
M0

IIIC
IVA
IVB

T3-4
T3-4
T bất kì
T bất kì

N2
N3
N bất kì
N bất kì

M0
M0
M1a-b
M1c

IA
IA1
IA2
IA3

IB
IIA
IIB
IIIA

1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
Điều trị UTPKTBN là điều trị đa mô thức bao gồm các phương pháp:
phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, điều trị đích, liệu pháp miễn dịch và chăm sóc giảm
nhẹ. Tùy theo giai đoạn bệnh, thể mô bệnh học, tuổi, toàn trạng BN…mà có
lựa chọn điều trị phù hợp. Tuy nhiên ở Việt Nam hiện nay, phần lớn BN được
chẩn đoán UTP khi bệnh ở giai đoạn muộn, tỷ lệ còn chỉ định phẫu thuật triệt
căn khoảng 25%. Vì vậy, điều trị kết hợp các phương pháp đóng vai trò quan
trọng, cải thiện tiên lượng cho các BN [16],[21].
1.4.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị tốt nhất cho các BN có u còn ở
một bên lồng ngực và có thể cắt bỏ được. Ở giai đoạn I và II, khi các tổn
thương chưa lan quá các hạch lympho phế quản phổi, hầu như việc cắt bỏ


22

luôn được thực hiện. Hiện nay, vẫn chưa có đồng thuận liên quan đến xử lý
hạch N2. Đối với giai đoạn IIIA có thể cắt bỏ được, hóa trị tiền phẫu hoặc bổ
trợ sau mổ, có hay không xạ trị kết hợp đã cải thiện tiên lượng cho BN. Các
UTP giai đoạn IIIB, IIIC với hạch N3 hoặc u T4 có xâm lấn tim – màng tim,
mạch máu lớn; UTP có tràn dịch màng phổi ác tính hay có các nốt đối bên
M1a hoặc di căn xa M1b, M1c không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn. Tuy
nhiên, di căn đơn độc kèm với u có thể cắt bỏ được sẽ kéo dài thời gian sống
thêm. Hiện nay cắt thùy phổi là phẫu thuật chuẩn giúp cắt bỏ hoàn toàn khối
u. Nếu u xâm lấn qua rãnh liên thùy thì có thể cắt thùy với cắt phân thùy, cắt

hai thùy hoặc cắt phổi. Gần đây, xuất hiện xu hướng cắt phân thùy đối với tổn
thương nhỏ, hạch không di căn ung thư [21],[22],[23].
1.4.2. Xạ trị
Xạ trị là phương pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lượng cao
chiếu vào tổn thương với mục đích tiêu diệt tế bào khối u, hạch, tổn thương di
căn hoặc điều trị tạm thời (giảm đau, chống chèn ép). Tùy theo tình trạng BN,
có thể xạ trị đơn thuần hay kết hợp với hóa trị trước, trong và sau phẫu thuật.
Xạ trị triệt căn với các u nhỏ giai đoạn sớm; xạ trị triệu chứng với u to, xâm
lấn thành ngực, u chèn ép đường thở, tổn thương di căn. Tuy nhiên, điều trị
UTP bằng tia xạ là một thách thức do khối u thường lan rộng, ranh giới không
rõ, di động theo nhịp thở và nằm sát với các mô phổi lành và các cơ quan lân
cận – là các cơ quan quyết định sự sinh tồn. Tổn thương nhu mô phổi lành do
tia xạ thường gặp và được phân làm biến chứng sớm hay muộn. Sau xạ trị,
chức năng thông khí của phổi được cải thiện vì khối u teo bớt, nhất là các u
vùng trung tâm vốn chèn ép đường thở; tuy nhiên chức năng hô hấp thường
giảm đi do tổn thương nhu mô phổi lành. Biến chứng của xạ trị trên thực quản
và tim cũng rất đáng quan tâm. Các biến chứng nặng nề có thể gặp như: viêm
phế quản phổi sau xạ, rò khí quản-thực quản, rò thực quản-trung thất. Các tổn


23

thương về da thường không ảnh hưởng đến tính mạng nhưng cũng gây nhiều
phiền phức cho BN [16].
Ngày nay, với các hệ thống xạ tiên tiến như: xạ trị dưới hướng dẫn hình
ảnh, xạ trị điều biến thể tích, xạ trị cố định toàn thân khối u di động ở phổi
nhờ kết hợp với kỹ thuật đồng bộ nhịp thở chủ động, xạ phẫu khối u não đã
giảm đáng kế các biến chứng do xạ trị. Sắp tới, các Bệnh viện ở Việt Nam
đang có kế hoạch ứng dụng hệ thống xạ trị kết hợp Proton và hạt nặng, hứa
hẹn sẽ mang nhiều lợi ích cho BN ung thư nói chung và UTP nói riêng.

1.4.3. Hóa trị
Hóa trị là phương pháp điều trị kinh điển, sử dụng các thuốc hóa chất ức
chế sự phát triển nhân lên của tế bào ung thư nhằm thải loại chúng ra khỏi cơ
thể qua các phản ứng hủy tế bào và độc tế bào. Hóa trị toàn thân có vai trò lớn
với những UTP giai đoạn III-IV; những trường hợp chống chỉ định hoặc BN
từ chối phẫu thuật, xạ trị. Trong thực tế, hoá trị có thể tiến hành đơn thuần
hoặc kết hợp với phẫu thuật (hoá trị trước hoặc sau phẫu thuật), hoá trị kết
hợp với xạ trị (hoá xạ trị đồng thời, hoá xạ trị tuần tự). Như vậy, hoá trị có thể
là điều trị triệt căn (Curative), tân bổ trợ (Neoadjuvant), bổ trợ (Adjuvant),
hoặc điều trị triệu chứng (Palliative). Hóa trị thường được sử dụng tốt nhất
trong UTPTBN, tỷ lệ đáp ứng cao và có khả năng kéo dài thời gian sống thêm
cho BN. UTPKTBN đáp ứng kém hơn với hóa trị và kháng thuốc nhanh hơn.
Phác đồ kết hợp dựa trên Platinum đã trở thành chuẩn để điều trị UTPKTBN
tiến triển. Ở Việt Nam, các hóa chất thường được sử dụng là: Gemcitabine,
Docetaxel, Paclitaxel, Vinorelbin, và gần đây là Pemetrexed kết hợp với
Cisplatin hoặc Carboplatin. Tuy nhiên, hóa trị điều trị ung thư cũng gây ra
những ảnh hưởng không tốt cho BN, nhiều tác dụng không mong muốn trên
các cơ quan quan trọng như: tủy xương, tiêu hóa, tiết niệu...
Hiện nay, các kỹ thuật y học hạt nhân và sinh học phân tử đã có những


24

bước tiến vượt bậc trong việc tiên lượng khả năng đáp ứng với hóa chất cũng
như đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị với UTP [4].
1.4.4. Điều trị đích
Điều trị đích là phương pháp tác động vào các phân tử đích đặc hiệu cần
thiết cho quá trình tăng sinh và phát triển của tế bào ung thư. Ngày nay, nhiều
đích mới đã được phát hiện, nhiều thuốc mới ra đời. EGF là một yếu tố phát
triển biểu bì bộc lộ quá mức trong UTP, một số thuốc ức chế EGFR cho kết

quả rất tốt trên lâm sàng như Erlotinib, Gefitinib (thế hệ 1). Các nghiên cứu
cho thấy các thuốc TKI này đã làm tăng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian
sống thêm toàn bộ trên 10 tháng, hơn nữa cải thiện chất lượng cuộc sống cao
hơn so với hóa trị. TKI có hoặc không kết hợp với hóa trị điều trị bước 1 cho
UTBMT giai đoạn tiến triển hoặc di căn xa có đột biến EGFR, hoặc bước 2
sau khi đã kháng với hóa trị bước 1 [24]. Các thuốc nhóm phân tử nhỏ này có
ưu điểm là sử dụng đường uống, qua được hàng rào máu não, ít TDKMM hơn
hóa chất, đặc biệt là trên tủy xương. Nhược điểm là phải dùng hàng ngày và
chỉ có hiệu quả trong trường hợp có đột biến nhạy cảm với thuốc. Các thuốc
thế hệ 3 (ví dụ Osimetinib) bắt đầu được sử dụng tại Việt Nam, đáp ứng tốt
trên cả những BN có đột biến gen kháng thuốc. Tuy nhiên, giá thành còn rất
cao và chưa được bảo hiểm chi trả là khó khăn lớn nhất đối với BN [24],[25].
Gần đây, các thuốc đích mới như Ceritinib, Crizotinib điều trị cho các
BN có các đột biến gen ALK, ROS1 đã bắt đầu được sử dụng tại các Bệnh
viện ung thư. Tuy nhiên, tỷ lệ BN có các đột biến này thấp, giá thành còn rất
cao nên chưa được áp dụng rộng rãi tại Việt Nam [24].
Bảng 1.2. Các đội biến gen và thuốc đích đang được dùng tại Việt Nam
EGFR
Erlotinib
Gefitinib
Afatinib

ALK
Crizotinib
Ceritinib

ROS 1
Crizotinib
Ceritinib

MET
Crizotinib


25

Osimetinib
1.4.5. Liệu pháp miễn dịch
Liệu pháp miễn dịch (Immunotherapy) phát triển nở rộ trong những năm
gần đây, đã được ứng dụng trên lâm sàng và vẫn đang tiếp tục được nghiên
cứu. Các thử nghiệm lâm sàng trên thế giới được công bố cho thấy liệu pháp
miễn dịch có hoặc không kết hợp với hóa trị đã cải thiện đáng kể thời gian
sống thêm không bệnh, sống thêm toàn bộ so với điều trị hóa trị đơn thuần.
Tại Việt Nam, các báo cáo ca lâm sàng cho thấy, điều trị miễn dịch bước đầu
đã mang lại những kết quả vượt trội so với hóa trị trên một số BN. Đây có thể
là hướng đi đúng đắn cho tương lai để điều trị ung thư nói chung và UTP nói
riêng [24],[26].
Các thuốc miễn dịch đang được sử dụng để điều trị UTP tại Việt Nam là:
Pembrolizumab, Atezolizumab.
Bảng 1.3. Các phương pháp điều trị UTPKTBN theo giai đoạn
Giai

Điều trị

đoạn
I
II
IIIA
IIIB
IV

Phẫu thuật
Phẫu thuật
Hóa xạ trị đồng thời. Phẫu thuật với bệnh nhân lựa chọn.
Hóa xạ trị đồng thời.
Điều trị toàn thân (hóa trị, thuốc đích, miễn dịch, chăm sóc
giảm nhẹ).
Phẫu thuật với tổn thương di căn đơn độc, u nguyên phát có khả

năng phẫu thuật triệt căn.
1.5. Điều trị ung thư phổi giai đoạn muộn bằng hóa trị
1.5.1. Tổng quan
Các phác đồ hóa trị khác nhau bao gồm hóa trị đơn chất hay đa chất đã
được nghiên cứu ở rất nhiều thử nghiệm lâm sàng đối chứng, ngẫu nhiên và
được tổng kết lại ở các phân tích gộp. Một số kết luận được đưa ra: