Hóa - Xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III

1 of 128.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ TUẤN ANH

HÓA-XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN III

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 62720149

Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS. TRẦN VĂN PHƠI
PGS.TS. CUNG THỊ TUYẾT ANH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2017

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


2 of 128.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình của riêng tôi.

Các số liệu, kết quả nêu trong luận án này là trung thực và chưa từng được công
bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Ngày 06 tháng 06 năm 2017

NCS. LÊ TUẤN ANH

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page 2


3 of 128.

I

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt - Anh
Danh mục các chữ viết tắt tiếng Việt
Danh mục các chữ viết tắt tiếng Anh
Danh mục các bảng
Danh mục các hình, biểu đồ và sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ………………..…………………………………..……...………….

1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU……………….………………….………...…………

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU………..…………....................................

4

1.1. Đặc điểm dịch tễ học…………………………………….……….…………..

4

1.2. Đặc điểm lâm sàng ……………………………………….……..…….……..

7

1.3. Chẩn đoán mô bệnh học …….…………..……………………………….......

9

1.4. Chẩn đoán giai đoạn bệnh …………………….…………………......………

15

1.5. Điều trị UTPKBN giai đoạn III………………..……………………………..

19

1.6. Nghiên cứu trong nước về UTPKTBN……………..………………………..

30

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.....................

32

2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………….….………...

32

2.2. Phương pháp nghiên cứu………………………………….………………....

33

2.3. Các bước tiến hành…………………………………………….…………….

33

2.4. Phương pháp thu thập số liệu………………………………….…………......

45

2.5. Phương pháp thống kê ……………………………………………..….…….

48

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..……………………………………….

49

3.1. Đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng ………………...……………………....…

49

3.2. Đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn bệnh……………………………....…...

52

3.3. Đặc điểm hóa trị và xạ trị đồng thời……………...………………………….

56

3.4. Độc tính liên quan điều trị ……………………………………………..……

58

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


4 of 128.

II

3.5. Đáp ứng điều trị ……………………. …………….……………….……..…

59

3.6. Thời gian sống còn…………………………………………….…………….

60

3.7. Các dạng thất bại điều trị …………………………………………..………..

74

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ………………………………………………................

75

4.1. Nhận định về đặc điểm dịch tễ học……...…………..……………………….

75

4.2. Nhận định về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.....……………..…………

77

4.3. Đánh giá về tính an toàn của HXTĐT.............................................................

82

4.4. Đánh giá về hiệu quả điều trị của HXTĐT.……………….……..…………..

88

4.5. Nhận định về khả năng ứng dụng HXTĐT trong thực hành lâm sàng……..

93

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...............…………………………………………...

106

DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ…

108

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


5 of 128.

III

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH
Bộ chuẩn trực đa lá

Multileaf collimator

Biểu đồ liều – thể tích

Dose-volume histogram

Carcinôm tiểu phế quản phế nang

Bronchioloalveolar carcinoma

Carcinôm tế bào vẩy

Squamous cell carcinoma

Carcinôm tuyến

Adenocarcinoma

Chạc ba khí quản

Carina

Chụp cắt lớp vi tính

Computed tomography

Chụp cắt lớp phát xạ positron

Positron Emission Tomography

Chụp cộng hưởng từ

Magnetic Resonance Imaging

Di căn xa

Metastasis

Điểm tham chiếu

Reference point

Hóa trị củng cố

Consolidation chemotherapy

Hóa trị dẫn đầu

Induction chemotherapy

Hóa-xạ trị đồng thời

Concurrent chemoradiation

Hóa-xạ trị tuần tự

Sequential chemoradiation

Hội Ung bướu nội khoa châu Âu

European Society of Medical Oncology

Hiệp hội Phòng chống Ung thư thế giới

Union for International Cancer Control

Hình ảnh tái tạo kỹ thuật số

Digitally reconstructed radiograph

Khối che chắn

Shielding block

Lập kế hoạch xạ trị

Treatment planning

Liệu pháp nhắm trúng đích

Targeted therapy

Mạng lưới quản lý toàn diện ung thư quốc gia

National Comprehensive Cancer Network

Mặt phẳng đồng tâm

Isocenter plane

Máy gia tốc

Linear accelerator

Máy mô phỏng

Simulator

Phân tích gộp

Meta-analysis

Phim kiểm tra trường chiếu

Port verification film

Sống còn

Survival

Thể tích bướu thô

Gross tumor volume

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


6 of 128.

IV

Thể tích bia lâm sàng

Clinical target volume

Thể tích bia kế hoạch

Planning target volume

Thể tích điều trị

Treated volume

Thể tích chiếu xạ

Irradiated volume

Thiết bị tạo ảnh trường chiếu điện tử

Electronic portal imaging device

Thời gian sống còn

Survival time

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì

Epidermal growth factor receptor

Tỉ số nguy hại

Hazard ratio

Cơ quan có nguy cơ bị tổn thương

Organ at risk

Tổ chức nguyên tử năng quốc tế

International Atomic Energy Agency

Tổ chức Y Tế Thế Giới

World Health Organization

Uỷ ban liên hiệp Hoa Kỳ về Ung thư

American Joint Committee on Cancer

Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ

Locally advanced non-small cell lung

- tại vùng

cancer

Uỷ ban quốc tế về đo lường và đơn vị bức xạ

International Committee on Radiological
Units and Measurements

Vẽ đường bao

Contouring

Xạ hình xương

Bone scan

Xạ hạch phòng ngừa

Elective node irradiation

Xạ trị đa phân liều

Hyperfractionated radiotherapy

Xạ trị điều biến cường độ

Intensity modulated radiation therapy

Xạ trị hướng dẫn bằng hình ảnh

Image guided radiation therapy

Xạ trị phù hợp mô đích

Conformal radiotherapy

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu

Vascular endothelial growth factor

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


7 of 128.

V

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
BV

Bệnh viện

BCĐNTT

Bạch cầu đa nhân trung tính

Car.

Carcinôm

CT scan

Chụp cắt lớp vi tính

HXTĐT

Hóa-xạ trị đồng thời

HXTTT

Hóa-xạ trị tuần tự

KGN

không ghi nhận

GHBT

Giới hạn bình thường

GHD

Giới hạn dưới

GHT

Giới hạn trên

MBH

Mô bệnh học

MRI

Chụp cộng hưởng từ

n

Số bệnh nhân

NC

Nghiên cứu

PET

Chụp cắt lớp phát xạ positron

PQPN

Phế quản – phế nang

XT

Xạ trị

SCKBTT

Sống còn không bệnh tiến triển

SCTB

Sống còn toàn bộ

TB

Trung bình

TGSC

Thời gian sống còn

TNM

T- bướu, N- hạch, M- di căn xa

UTPKTBN

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPNP

Ung thư phổi nguyên phát

V20Gy

% thể tích cơ quan nhận liều hơn 20Gy

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


8 of 128.

VI

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
3D CRT

3 Dimensional Conformal Radiotherapy

FDG

2-deoxy-2-[18F] fluoro-D-Glucose

AJCC

American Joint Committee on Cancer

AUC

Area under the curve

CALGB

Cancer and Leukemia Group B

CTV

Clinical Target Volume

Dmax

Maximal dose

DVH

Dose Volume Histogram

ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group

ESMO

European Society of Medical Oncology

FNCLCC

Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer

GTV

Gross Tumor Volume

Gy

Gray

ICRU

International Committee on Radiological Units
and Measurements

IFCT

Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique

KPS

Karnofsky Performance Status

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NCI - CTC

National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria

PTV

Planning Target Volume

RECIST

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

RTOG

Radiation Therapy Oncology Group

SGOT

Serum glutamic oxalo-acetic transaminase

SGPT

Serum glutamic pyruvic transaminase

SWOG

Southwest Oncology Group

UICC

Union Internationale Contre le Cancer

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag

9 of 128.

VII

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Khả năng đánh giá hạch di căn của PET/CT………………….…….…..….

16

Bảng 1.2. Bảng xếp hạng lâm sàng TNM của UTPKTBN theo UICC (2002)………..

17

Bảng 1.3. So sánh bảng xếp hạng TNM năm 2002 và 2010 theo UICC .……….……

18

Bảng 1.4. Kết quả sống còn của hóa-xạ trị tuần tự và xạ trị ……………..…………...

24

Bảng 1.5. Kết quả sống còn của hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự ………...... 26
Bảng 1.6. Độc tính điều trị của hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự ……….......

27

Bảng 1.7. Các nghiên cứu HXTĐT với paclitaxel-carboplatin hàng tuần ………....…

30

Bảng 2.1. Phân loại chỉ số hoạt động cơ thể (Karnofsky Performance Status)……….

34

Bảng 2.2. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng bướu đặc………….………………………...

45

Bảng 3.1. Tuổi, giới và loại mô bệnh học………………………………………......

49

Bảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện ………………………………………. 50
Bảng 3.3. Tình trạng sụt cân khi nhập viện …….………..…………………………… 51
Bảng 3.4. Tiền sử hút thuốc………………... …….………..…………………………

51

Bảng 3.5. Đặc điểm chẩn đoán các bệnh nhân được phẫu thuật……………………… 52
Bảng 3.6. Vị trí bướu nguyên phát………………..…………....................................... 54
Bảng 3.7. Vị trí hạch vùng di căn…..…………….………….......................................

55

Bảng 3.8. Giai đoạn bệnh, mô bệnh học và giới….………………………………….

55

Bảng 3.9. Các đặc điểm hóa trị …………………………...………………………..

56

Bảng 3.10. Các đặc điểm xạ trị ………………….…………..………………………..

57

Bảng 3.11. Độc tính huyết học, gan, thận ……………...……………………………

58

Bảng 3.12. Độc tính ngoài huyết học.……………………………………………….

59

Bảng 3.13. Đáp ứng điều trị theo giải phẫu bệnh……………………………………

59

Bảng 3.14. Đáp ứng điều trị theo tình trạng can thiệp ngoại khoa…………………..

60

Bảng 3.15. Thời gian sống còn theo giới ……............................................................

62

Bảng 3.16. Thời gian sống còn theo nhóm tuổi …………….………………………..

64

Bảng 3.17. Thời gian sống còn theo mô bệnh học…..............………………………..

65

Bảng 3.18. Thời gian sống còn theo giai đoạn bệnh ………….....................................

67

Bảng 3.19. Thời gian sống còn theo chỉ số hoạt động cơ thể ……………...…..……..

68

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


10 of 128.

VIII

Bảng 3.20. Thời gian sống còn theo tình trạng sụt cân..................................................

70

Bảng 3.21. Thời gian sống còn theo can thiệp ngoại khoa……………….…...............

71

Bảng 3.22. Phân tích hồi qui Cox……………………………..………..…………….

73

Bảng 3.23. Các dạng tiến triển và di căn xa ……………..…………………………… 74
Bảng 4.1. Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu HXTĐT ………………………

77

Bảng 4.2. So sánh tỉ lệ các độc tính mức độ nặng……… ……………………............

82

Bảng 4.3. Đáp ứng điều trị trong các nghiên cứu HXTĐT ………………………......

87

Bảng 4.4. Thời gian sống còn trong các nghiên cứu HXTĐT ………….…………….

88

Bảng 4.5. Các nghiên cứu phối hợp HXTĐT và hóa trị dẫn đầu/củng cố……….……

98

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


11 of 128.

IX

DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ VÀ BIỂU ĐỒ
Trang
Hình 1.1. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào vẩy………………………………..……….

11

Hình 1.2. Hình ảnh vi thể carcinôm tuyến…………………. ……………….…………

11

Hình 1.3. Hình ảnh vi thể carcinôm tiểu phế quản - phế nang……………………..…..

12

Hình 1.4. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào lớn…………………...…………………….

12

Hình 2.1. Pha chế thuốc hóa trị tại phòng sạch ……..………………………………….

37

Hình 2.2. Ghi nhận dữ liệu hình ảnh cho xạ trị….…………………….………………..

39

Hình 2.3. Các thể tích xạ trị theo ICRU……………………………………………...…

39

Hình 2.4. Xạ trị trên máy gia tốc của Siemens………………………………...………..

44

Hình 2.5. Máy gia tốc Synergy của Elekta………………….………………...………..

44

Hình 4.1. Hình CT trước hóa xạ trị đồng thời (Ca lâm sàng 1)………………………..

102

Hình 4.2. Hình CT sau hóa xạ trị đồng thời (Ca lâm sàng 1)………………………….

103

Hình 4.3. Hình CT chẩn đoán ban đầu (Ca lâm sàng 2)………………………………..

104

Hình 4.4. Hình CT trước hóa xạ trị đồng thời (Ca lâm sàng 2)………………………...

104

Hình 4.5. Hình PET-CT trước hóa xạ trị đồng thời (Ca lâm sàng 2)…………………..

104

Hình 4.6. Hình CT sau hóa xạ trị đồng thời (Ca lâm sàng 2)…………………………..

105

Sơ đồ 2.1. Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời…………………………………...……………

35

Sơ đồ 2.2. Quy trình xạ trị gia tốc tại bệnh viện Chợ Rẫy …………………..……...….

38

Biểu đồ 3.1. Chỉ số hoạt động cơ thể trước nhập viện…………………….……...…….

50

Biểu đồ 3.2. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển…………...……………………

61

Biểu đồ 3.3. Thời gian sống còn toàn bộ …………………………….………….…....

61

Biểu đồ 3.4. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển theo giới....................................

63

Biểu đồ 3.5. Thời gian sống còn toàn bộ theo giới …………………………………….

63

Biểu đồ 3.6. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển theo nhóm tuổi ..……………...

64

Biểu đồ 3.7. Thời gian sống còn toàn bộ theo nhóm tuổi ………...…............................

65

Biểu đồ 3.8. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển theo mô bệnh học………..........

66

Biểu đồ 3.9. Thời gian sống còn toàn bộ theo mô bệnh học ……….... ………………..

66

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


12 of 128.

X

Biểu đồ 3.10. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển theo giai đoạn bệnh………….

67

Biểu đồ 3.11. Thời gian sống còn toàn bộ theo giai đoạn bệnh …….……....................

68

Biểu đồ 3.12. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển theo chỉ số hoạt động cơ thể ..

69

Biểu đồ 3.13. Thời gian sống còn toàn bộ theo chỉ số hoạt động cơ thể ………….……

69

Biểu đồ 3.14. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển theo tình trạng sụt cân.………

70

Biểu đồ 3.15. Thời gian sống còn toàn bộ theo tình trạng sụt cân …………….…….....

71

Biểu đồ 3.16. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển theo can thiệp ngoại khoa…..

72

Biểu đồ 3.17. Thời gian sống còn toàn bộ theo can thiệp ngoại khoa ……….……......

72

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


13 of 128.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) hiện vẫn đang là một vấn đề sức khỏe
phổ biến ở cả nam và nữ giới trên toàn cầu, chiếm tỉ lệ gần 13% tổng số bệnh nhân
ung thư mới và gây tử vong cho khoảng 1,2 triệu người mỗi năm [79]. Tại Hoa Kỳ,
số bệnh nhân tử vong do ung thư phổi còn lớn hơn tử suất của các bệnh lý ung thư
thường gặp khác là ung thư vú, ung thư đại trực tràng và ung thư tiền liệt tuyến
cộng lại [21]. Tại Việt nam, các kết quả ghi nhận ung thư quần thể bước đầu cũng
cho thấy UTPNP có xuất độ cao ở cả hai giới, ước tính mỗi năm có hơn 20.000
bệnh nhân UTPNP mới xuất hiện trên phạm vi cả nước. Đây thật sự là gánh nặng
cho ngành y tế và cho cả xã hội [5].
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 80 - 85% số bệnh nhân
ung thư phổi nguyên phát. Phần lớn bệnh nhân đến các cơ sở y tế được chẩn đoán ở
giai đoạn muộn, trong đó giai đoạn III chiếm tỉ lệ khoảng 30 - 35%. Ở nhóm bệnh
nhân này, phẫu thuật triệt căn gặp nhiều khó khăn do bệnh đã tiến xa tại chỗ tại
vùng nên các nhà lâm sàng nhấn mạnh vai trò của phối hợp đa mô thức [79].
Năm 2010, Auperin và cộng sự báo cáo phân tích gộp sáu thử nghiệm lâm
sàng trên 1205 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III nhằm so sánh phối hợp hóa-xạ
trị theo kiểu đồng thời và theo kiểu tuần tự (hóa trị trước xạ trị sau). Kết quả cho
thấy liệu pháp hóa-xạ trị đồng thời (HXTĐT) làm giảm nguy cơ tử vong tương đối
đến 16%, tăng tuyệt đối tỉ lệ sống còn sau 3 năm lên 5,7% và tỉ lệ sống còn 5 năm
lên đến 4,5% so với hóa-xạ trị tuần tự [22]. Hiện nay, hóa-xạ trị đồng thời được
xem là liệu pháp điều trị chuẩn cho nhóm bệnh lý này trong các hướng dẫn thực
hành lâm sàng của Hội Ung bướu nội khoa châu Âu (ESMO) và Mạng lưới quản lý
ung thư toàn diện quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) [137], [142].
Tuy nhiên, việc ứng dụng HXTĐT trên thực hành lâm sàng vẫn còn nhiều
tranh luận vì nguy cơ xuất hiện các độc tính nặng tăng lên khi phối hợp hai “vũ khí”
điều trị cùng lúc [45], [55], [57]. Gần đây, các nghiên cứu đa quốc gia, đa trung tâm

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


14 of 128.

2

của châu Âu và Hoa kỳ ghi nhận việc sử dụng các thuốc hóa trị thế hệ mới như phối
hợp bộ đôi paclitaxel-carboplatin trong HXTĐT cho thấy kết quả sống còn khả
quan và độc tính tương đối thấp hơn so với các phác đồ hóa trị có cis-platinum [26],
[75], [138]. Tại châu Á, paclitaxel-carboplatin cũng được xem là một trong những
phác đồ hóa trị mang tính tham khảo cho các thử nghiệm lâm sàng về phối hợp
HXTĐT của nhóm ung bướu lồng ngực Tây Nhật bản [143].
Tại Việt nam, do phương tiện xạ trị nói chung còn nhiều thiếu thốn, việc áp
dụng hóa-xạ trị đồng thời trong ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng còn
nhiều mới mẻ và thách thức.
Câu hỏi đặt ra là thực hiện hóa-xạ trị đồng thời cho bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn tiến xa tại chỗ tại vùng trong điều kiện y tế nước ta có an toàn và đạt hiệu
quả về thời gian sống còn hay không?
Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi thực hiện đề tài “Hóa-xạ trị đồng thời ung
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III” với các mục tiêu sau:

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


15 of 128.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Mô tả các đặc điểm dịch tễ học, chẩn đoán và điều trị của nhóm bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III.
2. Đánh giá tính an toàn và hiệu quả của hóa-xạ trị đồng thời qua khảo sát các
tiêu chí:
a. Độc tính liên quan điều trị
b. Tỉ lệ đáp ứng điều trị
c. Thời gian sống còn toàn bộ và sống còn không bệnh tiến triển

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


16 of 128.

4

Chương 1 – TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đặc điểm dịch tễ học
1.1.1. Xuất độ
Năm 2012, thống kê số liệu ung thư toàn thế giới của Tổ chức Ghi nhận ung
thư toàn cầu (Globocan) cho thấy có khoảng 1.800.000 bệnh nhân mới mắc và
1.590.000 bệnh nhân tử vong do ung thư phổi [53]. Tại Hoa Kỳ, ung thư phổi đứng
thứ hai ở cả hai giới, sau ung thư tiền liệt tuyến ở nam và ung thư vú ở nữ [21].
Theo thống kê năm 2009, ở nước này có khoảng 220.000 bệnh nhân mới mắc ung
thư phổi và 160.000 bệnh nhân tử vong, trong khi đó, các loại ung thư đại trực
tràng, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt kết hợp lại cũng chỉ gây tử vong cho
118.000 trường hợp [111].
Tại châu Âu (2006), ung thư phổi chiếm khoảng 12% trong tổng số gần 3,2

triệu bệnh nhân ung thư mới mỗi năm. Tử suất do ung thư phổi gây ra cũng chiếm tỉ
lệ 19,7% (334.800 bệnh nhân) [54]. Ung thư phổi cũng tăng nhanh về xuất độ để trở
thành một trong các nguyên nhân chính gây tử vong ở vùng Trung Đông, châu Phi
cũng như châu Á. Trong năm 2005, có gần 500.000 bệnh nhân được ghi nhận mắc
mới ung thư phổi chỉ tính riêng tại Trung quốc [144]. Tử suất do ung thư phổi ở
vùng châu Á được ước tính là sẽ tăng nhanh trong vài thập niên tới [149].
Tại Việt nam (2012), Globocan ước tính mỗi năm có 21.865 bệnh nhân mới
và 19.559 bệnh nhân tử vong do ung thư phổi [79]. Thống kê trong nước cho thấy
đây là loại ung thư có xu hướng tăng nhanh, đứng hàng đầu ở nam giới và đứng thứ
ba ở nữ giới với xuất độ chuẩn theo tuổi là 35,1 và 13,9/100.000 người. Trong khi
đó vào thời điểm đầu năm 2000, xuất độ chuẩn theo tuổi ở nam và nữ giới chỉ ở
khoảng 29,3 và 6,5/100.000 người [5]. Một điểm đáng chú ý nữa là ung thư phổi ở
nữ giới đã “thăng hạng” từ thứ năm lên thứ ba sau thời gian một thập niên. Ung thư
phổi hiện cũng đang là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở giới nam và thứ tư ở giới

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


17 of 128.

5

nữ với tử suất chuẩn theo tuổi là 27,4 và 6,7/100.000 người [5]. Tại thành phố Hồ
Chí Minh, ghi nhận ung thư quần thể cho thấy ung thư phổi đứng đầu trong 10 loại
ung thư thường gặp ở nam giới, xuất độ chuẩn theo tuổi là 27,8/100.000; và đứng
hàng thứ ba ở nữ giới, xuất độ chuẩn theo tuổi là 11,4/100.000 [16].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
Từ năm 1953, ung thư phổi là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất của bệnh
ung thư ở nam giới trên toàn cầu và từ năm 1985, ung thư phổi cũng trở thành
nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở phụ nữ. Xuất độ ung thư phổi trên

thế giới càng lúc càng gia tăng và khuynh hướng này rất rõ rệt ở giới nữ do liên
quan với thói quen hút thuốc lá [110].
Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của ung thư phổi, ước
tính chiếm khoảng 90% các trường hợp. Nguy cơ mắc ung thư phổi ở một người hút
thuốc một gói/ngày trong 40 năm gấp 20 lần so với người chưa bao giờ hút thuốc.
Các yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển ung thư phổi ở người hút thuốc bao gồm
mức độ hút thuốc và tiếp xúc với các chất gây ung thư khác, chẳng hạn như chất
amiăng. Hút thuốc lá kéo dài làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi 16 lần và nguy cơ
này tăng lên gấp đôi nếu bắt đầu hút thuốc lá trước 15 tuổi. Hít khói thuốc lá thụ
động sinh ung cho khoảng 25% người không hút thuốc. Vợ hoặc chồng của người
nghiện thuốc lá tăng 25 - 35% nguy cơ mắc ung thư phổi. Hít khói thuốc lá thụ
động nơi làm việc tăng 20% nguy cơ mắc ung thư phổi [15], [110].
Ở Hoa Kỳ, gần 80% số tử vong do ung thư phổi ở cả nam và nữ liên quan
đến thuốc lá. Từ năm 1965, tần suất hút thuốc lá ở Hoa Kỳ đã giảm đáng kể [64]. Ở
châu Âu, tần suất hút thuốc thay đổi tùy theo quốc gia và dân tộc nhưng thường
đồng hành với tình trạng kinh tế xã hội nghèo túng, đặc biệt ở nữ giới. Tử suất ở
nam giới hút thuốc đang giảm dần ở nhiều quốc gia Tây Âu, Bắc Mỹ và châu Úc,
nơi mà tần suất hút thuốc đạt đỉnh ở giữa thế kỷ 20 và bị khống chế dần cho đến
ngày nay [80]. Ngược lại, tỷ lệ ung thư phổi đang tăng dần ở các quốc gia như
Trung Quốc và các nước Á – Phi do vấn nạn hút thuốc lá ở những nơi này dường

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


18 of 128.

6

như bắt đầu chậm hơn các nước Âu Mỹ và sẽ còn tiếp tục tăng hoặc ổn định ở mức
cao ở thời điểm hiện tại [89], [146]. Trung Quốc hiện là một trong những quốc gia

sản xuất và tiêu thụ thuốc lá lớn nhất thế giới với tỉ lệ hút thuốc ở nam giới và nữ
giới trên 15 tuổi lần lượt là 70% và 5%. Số lượng người hút thuốc ở Trung Quốc
chiếm một phần ba toàn cầu (trên 320 triệu người) với khối lượng tiêu thụ thuốc lá
tăng từ trung bình một điếu năm 1950 đến mười điếu năm 1990, một tỉ lệ tương tự
Hoa Kỳ trong thời gian từ thập niên 1910 đến thập niên 1950. Ngoài ra, tần suất hút
thuốc thụ động cũng tăng vượt quá 50%, với đa số là phụ nữ và trẻ em. Do vậy,
xuất độ ung thư phổi đã tăng lên một cách nhanh chóng trong vài thập niên vừa qua
tại Trung Quốc với tử suất liên quan thuốc lá có thể tăng đến 3 triệu người trước
năm 2050 [144]. Xu hướng này cũng đang xảy ra ở các nước châu Á khác như ở
Việt Nam và Đài Loan mặc dù các chính phủ đã bắt đầu áp dụng chính sách thuế
cao để hạn chế thuốc lá [94], [150].
Về ảnh hưởng của môi trường, chất benzopyrène, đioxit lưu huỳnh và oxit
sắt, hiện diện trong không khí ô nhiễm gây ra ung thư ở động vật. Nhiều thống kê
cho thấy tỉ lệ tử vong do ung thư phổi ở vùng thành thị cao hơn ở nông thôn. Các
bức xạ ion hóa trong môi trường như uranium, khí radon 222 phân rã từ radium,
polonium 218, 214 và 210 cũng được xem là các yếu tố nguy cơ dù hiếm gặp. Tất
cả các chất đồng vị phóng xạ này được phóng thích từ đất, đá và thậm chí từ các vật
liệu xây dựng [15].

1.2. Đặc điểm lâm sàng
1.2.1. Diễn tiến tự nhiên của ung thư phổi
Ung thư phổi có ba kiểu diễn tiến: tiến triển tại chỗ (xâm lấn trong lồng
ngực), tiến triển tại vùng (theo mạch bạch huyết đến hạch vùng) và di căn xa (theo
đường máu đến các tạng). Điều đặc biệt cần lưu ý là ung thư phổi có thể diễn tiến
theo bất kỳ kiểu cách nào mà không hề theo một thứ tự đặc biệt nào [35].

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


19 of 128.

7

Tiến triển tại chỗ: Bướu phát triển to dần làm tắc nghẽn phế quản gây khó
thở, xẹp phổi hoặc viêm phổi; bướu xâm lấn màng phổi và hoặc thành ngực gây đau
ngực. Bướu nằm cạnh cột sống có thể xâm lấn phá huỷ đốt sống và chèn ép tủy.
Bướu đỉnh phổi phát triển to gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay, chèn ép tĩnh
mạch chủ trên gây ra các triệu chứng đặc hiệu.
Diễn tiến theo đường bạch huyết: Thường xảy ra sớm hơn di căn theo
đường mạch máu [35], [123]. Thùy dưới phổi dẫn lưu lymphô đến hạch trung thất
sau và dưới chạc ba khí quản. Thùy trên phổi phải dẫn lưu đến các hạch trung thất
trên, trong khi thùy trên bên trái lại dẫn lưu ngang đến nhóm hạch cạnh động mạch
chủ và động mạch dưới đòn trong trung thất trước, cũng như dọc theo phế quản gốc
trái đến nhóm hạch trung thất trên. Sau đó tất cả các chuỗi dẫn lưu lymphô này lại
đổ vào ống lymphô phải và ống ngực bên trái và sau cùng đổ vào tĩnh mạch dưới
đòn. Có thể gặp di căn hạch theo kiểu nhảy cóc, thường gặp trong carcinôm tế bào
vẩy, đa số trường hợp carcinôm tuyến có kiểu di căn hạch tuần tự thuận chiều từ
hạch phế quản phổi đến hạch trung thất và hạch trên đòn [123].
Di căn xa: Thường gặp khi có hiện tượng xâm lấn mạch lymphô hoặc mạch
máu. Ung thư phổi có tiềm năng di căn âm thầm đến bất kỳ cơ quan nào trong cơ
thể, nhưng xương, gan, tuyến thượng thận và não là những cơ quan hay bị di căn
nhất. Di căn phổi được giải thích theo nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm: thuyên tắc
nội khí quản, dẫn lưu lymphô ngược dòng và di căn theo đường máu [123].
1.2.2. Triệu chứng lâm sàng thường gặp
Ung thư phổi có diễn tiến âm thầm, thường không biểu hiện triệu chứng ở
giai đoạn đầu của bệnh vì phổi có ít thần kinh cảm giác đau và nhờ khả năng dự trữ
hô hấp khá lớn của cả hai phổi. Ở hầu hết bệnh nhân, các dấu chứng cơ năng và
triệu chứng lâm sàng chỉ xuất hiện khi bướu tiến triển tại chỗ, xâm lấn các cấu trúc
lân cận, tiến triển tại vùng hoặc di căn xa, hoặc khi bướu gây ra các hội chứng thứ
phát như hội chứng cận ung thư. Một số ít bệnh nhân được phát hiện tình cờ bằng

X-quang phổi [8], [15].

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


20 of 128.

8

Bướu vùng trung tâm thường gây ho kéo dài, đây là triệu chứng thường gặp
nhất chiếm khoảng 75% trường hợp. Ho ra máu thường chỉ là ho khạc ra đàm có
dây máu, rất ít khi ho ra máu lượng nhiều. Bướu tiếp tục tiến triển trong lòng phế
quản gây ra xẹp phổi kèm hay không kèm viêm và áp-xe phổi. Khi màng phổi bị tổn
thương hoặc do bướu hoặc do nhiễm trùng phối hợp, bệnh nhân sẽ có biểu hiện đau
ngực. Tình trạng suy hô hấp biểu hiện qua triệu chứng khó thở với mức độ trầm
trọng tùy thuộc vào mức độ phổi bị tổn thương và chức năng hô hấp dự trữ [35],
[63].
Bướu vùng ngoại vi xâm lấn thành ngực gây đau nhói ngực hoặc đau lan
kiểu rát bỏng và gây khó thở do tràn dịch màng phổi. Bướu ở rãnh trên, vùng đỉnh
phổi, xâm lấn đám rối thần kinh cánh tay thấp gây ra hội chứng Pancoast, đặc trưng
bởi đau vai lan dọc cánh tay theo đường chi phối của thần kinh trụ. Khi bướu xâm
lấn thần kinh giao cảm sẽ gây ra hội chứng Horner với biểu hiện sụp mi, co đồng tử,
lõm mắt và giảm tiết mồ hôi nửa mặt cùng bên tổn thương [123].
Bướu xâm lấn các cấu trúc trong trung thất sẽ gây ra các triệu chứng đặc
hiệu. Khàn tiếng do liệt thần kinh quặt ngược trong trường hợp ung thư thùy trên
phổi trái tiến triển. Hội chứng tĩnh mạch chủ trên thường gặp trong ung thư phổi
phải hoặc di căn hạch trung thất phải gây chèn ép tĩnh mạch. Bướu thùy dưới và/
hoặc hạch trung thất có thể gây chèn ép thực quản, dẫn đến tắc nghẽn cơ học một
phần hoặc toàn phần với biểu hiện nuốt nghẹn. Tràn dịch màng tim gặp trong
trường hợp bướu xâm lấn màng tim [35], [123]. Trong một số trường hợp, bệnh

nhân có biểu hiện đau ngực mơ hồ, thường có nguồn gốc nội tạng và không liên
quan gì đến sự xâm lấn tại chỗ - tại vùng. Các triệu chứng ban đầu không đặc hiệu
khác cũng có thể gặp như: sụt cân, mệt mỏi, chán ăn, khó chịu [35].
Một số bệnh nhân có triệu chứng bệnh do di căn xa khi chẩn đoán. Bệnh
nhân bị di căn xương có biểu hiện đau xương và cử động hạn chế. Bệnh nhân có di
căn não có triệu chứng thần kinh như tăng áp lực nội sọ, yếu liệt nửa người…
ngược lại tràn dịch màng tim ác tính hoặc không ác tính có thể không biểu hiện

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


21 of 128.

9

triệu chứng hoặc khó thở, ho, nặng ngực giống như các triệu chứng của bướu phổi
kèm tràn dịch màng phổi. Đa số các trường hợp di căn gan và tuyến thượng thận
không có biểu hiện triệu chứng, nhưng khi bệnh tiến triển bệnh nhân có thể bị đau
hạ sườn phải do căng giãn bao gan hoặc xâm lấn các cơ quan kế cận [35], [63].
Các triệu chứng cận ung thư gặp trong khoảng 10% bệnh nhân ung thư phổi
nhưng hầu hết đều không đặc hiệu cho ung thư phổi. Bệnh lý xương khớp phì đại
biểu hiện với các triệu chứng đau khớp và đau xương, ngón tay dùi trống có lẽ do
thiếu oxy mãn tính. Phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng cao trong khi men gan
vẫn bình thường. Trên phim X-quang xương, có dấu hiệu viêm màng ngoài xương;
trên phim xạ hình xương có hình ảnh tăng bắt phóng xạ các đầu xa của xương dài.
Bệnh lý xương khớp phì đại có thể có đáp ứng một cách ngoạn mục với điều trị
bằng aspirin hoặc các thuốc kháng viêm không steroid và đặc biệt là khi điều trị
thành công ung thư phổi. Các hội chứng cận ung thư khác gồm có rối loạn đông
máu, biểu hiện da, thần kinh, nội tiết, thận và hệ cơ [8], [35], [123].

1.3. Chẩn đoán mô bệnh học
Ở bệnh nhân với tổn thương nghi ngờ UTPKTBN, nhiều kỹ thuật khác nhau
có thể áp dụng để chẩn đoán mô bệnh học bao gồm:
◊ Tế bào học trong đàm: tỉ lệ dương tính thấp.
◊ Nội soi phế quản với ống soi mềm: chẩn đoán bướu, đánh giá cây phế quản còn
lại, chải rửa phế quản tìm tế bào, sinh thiết bướu trực tiếp hoặc sinh thiết kim nhỏ
xuyên thành phế quản.
◊ Sinh thiết lõi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của hình ảnh: giá trị chẩn đoán
dương tính có thể lên đến 95%
◊ Chọc dịch màng phổi: làm cặn lắng dịch màng phổi tìm tế bào lạ.
◊ Sinh thiết hạch trên đòn: bằng kim nhỏ hay lấy trọn khối hạch.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


22 of 128.

10

◊ Sinh thiết qua nội soi phế quản dưới hướng dẫn siêu âm/ Nội soi phế quản có
hình ảnh định vị: phương tiện đắt tiền nhưng có độ chính xác cao.
◊ Nội soi trung thất kèm sinh thiết: chỉ định khi hạch trung thất trên hình ảnh
chụp cắt lớp vi tính >1cm.
◊ Phẫu thuật sinh thiết mở ngực hoặc dưới hướng dẫn màn hình video (VATS).
Nhìn chung, chiến lược chẩn đoán mô bệnh học cho từng bệnh nhân cụ thể
tùy thuộc vị trí và kích thước bướu, sự hiện diện tổn thương ở trung thất hoặc tổn
thương di căn xa và đặc điểm bệnh kèm theo của bệnh nhân cũng như quan điểm
điều trị, trang thiết bị sẵn có của cơ sở [3].
Theo bảng phân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 1999, mô bệnh học của
ung thư phổi không tế bào nhỏ gồm các nhóm chính sau [136]:

1.3.1. Carcinôm tế bào vẩy: Hay gặp ở nam giới, bướu thường xuất phát từ các
phế quản thùy hay phân thùy nên dễ dàng chẩn đoán qua nội soi phế quản và
thường có hình ảnh khối mờ ở vùng rốn hay cạnh rốn phổi trên phim X quang phổi.
Ở giai đoạn sớm, carcinôm tế bào vẩy lan tràn trên bề mặt phế quản, xâm lấn dưới
lớp niêm mạc, không xâm lấn màng đáy, các tế bào bướu rất dễ bong tróc nên có
thể được tìm thấy trong mẫu tế bào học của đàm. Khi bệnh tiến triển, ung thư xâm
lấn màng đáy, lan vào nhu mô phổi và lòng phế quản gây tắc nghẽn phế quản dẫn
đến các bệnh cảnh thứ phát ở vùng phổi kế cận như viêm phổi, xẹp phổi. Triệu
chứng tắc nghẽn phế quản xảy ra trong gần 50% trường hợp. Đôi khi bướu nằm ở
vùng ngoại vi và có khi ngay dưới màng phổi.
Diễn tiến của carcinôm tế bào vẩy thường chậm, thời gian tiến triển từ
carcinôm tại chỗ đến khi phát hiện được bướu trên lâm sàng khoảng 3-4 năm [40].
Đại thể: bướu có màu trắng xám, cứng chắc do có phản ứng tăng sản mô sợi.
Thường có hiện tượng xuất huyết, hoại tử, tạo hang. Trên phim X-quang, đôi khi
khó phân biệt hình ảnh hoại tử trung tâm của bướu với áp xe phổi hoặc lao phổi. Vi
thể: các tế bào bướu tạo ra chất sừng trong bào tương nên có cầu liên bào và tạo ra

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


23 of 128.

11

nhiều khối giống như củ hành. Nhân tế bào đa dạng, tăng sắc, bờ có nhiều góc cạnh.
Đôi khi có phản ứng viêm cấp/ mãn tính và phản ứng mô hạt ở vùng hoại tử [123].

Hình 1.1. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào vẩy [132]

Hình 1.2. Hình ảnh vi thể carcinôm tuyến [132]

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


24 of 128.

12

Hình 1.3. Hình ảnh vi thể carcinôm tiểu phế quản - phế nang [132]

Hình 1.4. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào lớn [132]

1.3.2. Carcinôm tuyến: Là loại ung thư biểu mô với các tế bào có khả năng biệt
hóa theo hướng tạo thành các ống tuyến, nhú, nang tuyến hoặc những tế bào đặc chế
tiết chất nhầy. Ở giới nữ, 50% ung thư phổi là carcinôm tuyến. Tỉ lệ này thấp hơn ở
nam giới. Theo những thống kê mới đây, carcinôm tuyến có khuynh hướng ngày
càng gia tăng vượt trội so với các loại mô học khác [135]. Đa số các trường hợp
bướu nằm ở ngoại vi (chiếm 65% trường hợp), trong đó 77% trường hợp có xâm lấn

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


25 of 128.

13

màng phổi tạng ở thời điểm phẫu thuật cắt bướu. Carcinôm tuyến thường xuất phát
từ các sẹo xơ ở vùng ngoại vi phổi, 72% các trường hợp ung thư trên sẹo xơ là
carcinôm tuyến, chỉ có 18% là carcinôm tế bào vẩy [104]. Sang thương tiền ung của
carcinôm tuyến là tăng sản phế nang không điển hình. Sang thương loại này thường

có đường kính dưới 5mm và được cấu tạo bởi các tế bào nhu mô phổi loại II không
điển hình tăng sinh trên niêm mạc thành phế nang. Thời gian để một sang thương
tăng sản phế nang không điển hình phát triển thành ung thư là khá chậm, mất hàng
năm trời với xuất độ từ 1–5%.
Đại thể: bướu có màu vàng xám, giới hạn không rõ, một hoặc đa ổ, bướu có
màu đục và nhầy nếu thuộc loại chế tiết nhiều chất nhầy, hiếm khi có hiện tượng tạo
hang. Vi thể: hình ảnh rất thay đổi, tế bào bướu có thể giống các tế bào có lông
chuyển, tế bào trụ không có lông, tế bào đài, tuyến phế quản, tế bào Clara. Trong
mọi trường hợp, tế bào bướu có khuynh hướng sắp xếp thành các cấu trúc dạng
tuyến (ống, nang, nhú..) [104].
1.3.3. Carcinôm tiểu phế quản-phế nang: Là một loại carcinôm tuyến, có hai
dạng chế tiết nhầy và không chế tiết nhầy. Carcinôm tiểu phế quản - phế nang dạng
chế tiết nhầy đặc trưng bởi sự tăng sản ác tính các tế bào đài, chứa chất nhầy nằm
trên bề mặt các thành phế nang. Vì thế, loại mô học này thường có nhiều ổ chứa
chất nhầy và đôi khi phối hợp với carcinôm tuyến dạng keo, trong đó hình ảnh chất
nhầy vượt trội hơn số lượng tế bào bướu.
Carcinôm tiểu phế quản-phế nang dạng tiết nhầy thường đa ổ và có tiên
lượng xấu. Dạng không tiết nhầy bao gồm các phế bào loại 2 hoặc tế bào Clara,
nhân không biệt hóa và dị dạng hơn trường hợp tăng sản phế nang không điển hình,
nhưng ít hơn các dạng carcinôm tuyến khác. Các tế bào ung thư xâm lấn qua thành
phế nang, gây tổn thương túi phế nang và dẫn đến hiện tượng thông nối phải-trái
trong phổi [96].
1.3.4. Carcinôm tế bào lớn: Gồm các tế bào có nhân lớn, hạt nhân rõ, nhiều tế bào
chất và không có các đặc điểm biệt hóa theo hướng tế bào vẩy, tuyến hoặc tế bào

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag