KẾT QUẢ điều TRỊ bước một UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎGIAI đoạn TIẾN XA có đột BIẾN EGFR BẰNG THUỐC ức CHẾ TYROSINE KYNASE THẾ hệ 2 AFATINIB

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN VN VIT

KếT QUả ĐIềU TRị BƯớC MộT UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế
BàO NHỏ GIAI ĐOạN TIếN XA Có ĐộT BIếN EGFR BằNG
THUốC ứC CHế TYROSINE KYNASE THế Hệ 2 AFATINIB

CNG LUN VN THC S Y HC

H NI - 2019

B GIO DC V O TO

B Y T


TRNG I HC Y H NI

NGUYN VN VIT

KếT QUả ĐIềU TRị BƯớC MộT UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế
BàO NHỏ GIAI ĐOạN TIếN XA Có ĐộT BIếN EGFR BằNG
THUốC ứC CHế TYROSINE KYNASE THế Hệ 2 AFATINIB
Chuyờn ngnh: Ung th
Mó S : 8720108

CNG LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc
TS.NGUYN TH THI HềA

H NI - 2019
DANH MC CC T VIT TT TRONG CNG


BMI
BN
DFS
ECOG
EGFR

Chỉ số khối cơ thể
Bệnh nhân
Disease free survival (Thời gian sống thêm không bệnh)
Eastern Cooperative Oncology Group
Epidermal growth factor receptor

IARC

(Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô)
International Agency for Research on Cancer

KTLN
MBH
MRI
NCCN

PS
TKI

(Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế)
Kích thước lớn nhất
Mô bệnh học
Chụp cộng hưởng từ
National Comprehensive Cancer Network
Chỉ số toàn trạng
Tyrosine kinase inhibitor

(Chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase)
UTP
Ung thư phổi
UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ
WHO
World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi........................................................................3
1.2. Các yếu tố nguy cơ.................................................................................3
1.2.1. Thuốc lá...........................................................................................3
1.2.2. Tia xạ...............................................................................................4
1.2.3. Viêm phổi và các bệnh phổi lành tính.............................................4
1.2.4. Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính.........................................................5
1.2.5. Các yếu tố môi trường.....................................................................5
1.2.6. Yếu tố di truyền...............................................................................5

1.2.7. Một số các yếu tố khác....................................................................5
1.3. Chẩn đoán ung thư phổi.........................................................................5
1.3.1. Lâm sàng.........................................................................................5
1.3.2. Cận lâm sàng...................................................................................6
1.3.3. Chẩn đoán xác định.........................................................................7
1.4. Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi theo AJCC 8, 2018..........................7
1.5. Các phương pháp điều trị chung UTPKTBN .....................................10
1.5.1. Giai đoạn I, II, IIIA.......................................................................10
1.5.2. Giai đoạn IIIB-C............................................................................11
1.5.3. Điều trị giai đoạn tiến xa IV..........................................................11
1.6. Đột biến gen EGFR và thuốc kháng Tyrosin kinase............................11
1.7. Một số nghiên cứu về điều trị thuốc Afatinib bước một trong điều trị
ung thư phổi........................................................................................14
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........16
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................16
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn......................................................................16
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................16


2.2. Thiết kế nghiên cứu..............................................................................16
2.3. Sơ đồ nghiên cứu..................................................................................17
2.4. Cỡ mẫu.................................................................................................18
2.5. Phương pháp thu thập số liệu...............................................................18
2.6. Biến số và các chỉ số nghiên cứu.........................................................18
2.7. Các bước tiến hành...............................................................................19
2.7.1. Thu thập thông tin trước điều trị...................................................19
2.7.2. Điều trị..........................................................................................20
2.7.3. Theo dõi sau điều trị......................................................................21
2.7.4. Đánh giá đáp ứng..........................................................................22
2.7.5. Đánh giá các tác dụng phụ............................................................22

2.8. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu...............................................22
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................22
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ.............................................................23
3.1 Đặc điểm bệnh nhân..............................................................................23
3.1.1. Tuổi, giới.......................................................................................23
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng........................................................................24
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng..................................................................25
3.2. Kết quả điều trị.....................................................................................26
3.3. Đánh giá một số tác dụng phụ của điều trị...........................................29
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................31
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu....31
4.2. Kết quả điều trị.....................................................................................31
4.3. Tác dụng phụ không mong muốn.........................................................31
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................32
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................32
TÀI KIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.

Phân bố bệnh theo tuổi, giới.......................................................23

Bảng 3.2.

Đặc điểm lâm sàng trước điều trị................................................24

Bảng 3.3.

Đặc điểm cận lâm sàng...............................................................25

Bảng 3.4.

Tỷ lệ đáp ứng theo giới tính........................................................26

Bảng 3.5.

Tỷ lệ đáp ứng theo tuổi...............................................................26

Bảng 3.6.

Tỷ lệ đáp ứng theo tiền sử hút thuốc...........................................26

Bảng 3.7.

Tỷ lệ đáp ứng theo kích thước U.................................................26

Bảng 3.8.

Tỷ lệ đáp ứng theo tình trạng di căn hạch...................................27

Bảng 3.9.

Tỷ lệ đáp ứng trên bệnh nhân có di căn não...............................27

Bảng 3.10. Tỷ lệ đáp ứng theo vị trí đột biến gen EGFR..............................27
Bảng 3.11. Tỷ lệ đáp ứng khách quan...........................................................27
Bảng 3.12. Tỷ lệ kiểm soát bệnh...................................................................28
Bảng 3.13. Số tháng sử dụng thuốc Afatinib.................................................28

Bảng 3.14. Các phương pháp điều trị phối hợp..........................................28
Bảng 3.15. Tác dụng phụ trên huyết học.......................................................29
Bảng 3.16. Tác dụng phụ trên da...................................................................29
Bảng 3.17. Tác dụng phụ trên gan thận.........................................................29
Bảng 3.18. Tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa.....................................................29
Bảng 3.19. Tỷ lệ liên quan tác dụng phụ và điều trị......................................29


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, theo
Globocan 2018 có khoảng hơn 2 triệu ca mới mắc chiếm 11.6% các loại ung
thư nói chung với số ca mới mắc mỗi năm khoảng 2.093.876 ca, tăng trung
bình 0.5% [1]. Tỷ lệ mắc ung thư phổi rất khác biệt ở các nước. Tại Việt Nam
theo ghi nhận tại Hà Nội trong giai đoạn 2006 – 2007 UTP chiếm vị trí thứ
nhất ở nam giới chiếm 21.4% và thứ 4 ở nữ giới chiếm 8.1% [2]. Ung thư
phổi là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở cả 2 giới, với tỷ lệ tử vong là hơn 1,7
triệu ca [3].
Ung thư phổi là loại ung thư có tiên lượng xấu, điều trị còn nhiều khó
khăn, tỷ lệ tử vong cao, sống thêm 5 năm chỉ khoảng 15% [4], [5], [6].
Bằng các chứng cứ khoa học người ta đã chứng minh được thuốc lá là
yếu tố nguy cơ ngoại sinh hàng đầu gây nên 85% các trường hợp ung thư
phổi. Những người nghiện thuốc lá có nguy cơ mắc UTP cao gấp 20 – 40 lần
so với người không hút thuốc. Một số các yếu tố nguy cơ khác như arsenic,
asbestos, hydrocarbones, khí mutard, tia phóng xạ cũng là các yếu tố nguy cơ
gây UTP [6], [7].
Ung thư phổi có 2 nhóm giải phẫu bệnh lý chính là UTP không tế bào
nhỏ chiếm khoảng 85% và UTP tế bào nhỏ chiếm khoảng 15%. Hai nhóm này

có tiên lượng và phương pháp điều trị hoàn toàn khác nhau. UTP không tế bào
nhỏ có tiên lượng tốt hơn và có nhiều biện pháp điều trị hơn UTP tế bào nhỏ
[5], [5], [7], [9].
Khoảng 3/4 các bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ đến viện trong giai
đoạn muộn, điều trị chủ yếu là các phương pháp điều trị toàn thân, điều trị
triệu chứng. Điều trị hóa chất đã khẳng định được vai trò trong giai đoạn này,


2

tuy nhiên độc tính kèm theo là rất nặng nề và còn nhiều hạn chế như tỷ lệ đáp
ứng không cao và thuốc không qua được hàng rào máu não [8], [10].
Trong những năm gần đây, y học đã phát hiện được nhiều đích phân tử
tiềm năng trong ung thư phổi, thúc đẩy sự ra đời của các dược phẩm mới giúp
ức chế hoạt động của chúng, kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng
cuộc sống người bệnh. Chất ức chế hoạt chất EGFR tyrosine kinase (tyrosine
kinase inhibitors TKIs) của thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (Epidermal Growth
Factor Recepter EGFR), hiện nay có 3 thế hệ thuốc TKIs đã được cho phép và
ứng dụng trên lâm sàng trong điều trị bước 1 tại nhiều nước trên thế giới,
trong đó có Việt Nam. Afatinib là một TKIs thế hệ 2, với cơ chế tác dụng là
ức chế một lúc nhiều vị trí trong gia đình họ thụ thể ErBB, trong các thử
nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả tốt trong điều trị bệnh nhân có đột
biến EGFR [11], [12], [13]. Từ đầu năm 2019, thuốc ngày càng được chỉ định
rộng rãi tại Việt Nam trong điều trị bệnh nhân UTPKTBN có đột biến EGFR.
Nhằm bước đầu đánh giá hiệu quả và độ an toàn của thuốc trong điều trị bước
1 đối với UTPKTBN giai đoạn tiến xa tại Việt Nam, chúng tôi tiến hành đề
tài: “Kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn
tiến xa có đột biến EGFR bằng thuốc ức chế tyrosine kynase thế hệ 2
Afatinib” nhằm hai mục tiêu:
1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng của Afatinib trong điều trị bước 1 ung thư phổi

không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR tại bệnh viện K từ
tháng 6/2018 đến tháng 3/2020.
2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của điều trị này.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi
Ung thư phổi là một trong các loại ung thư phổ biến nhất và là nguyên
nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới ở nam giới và thứ hai
ở nữ giới. Trên toàn thế giới, ung thư phổi xảy ra ở khoảng 1,8 triệu bệnh
nhân vào năm 2012 và gây ra khoảng 1,6 triệu ca tử vong [3]. Tại Hoa Kỳ,
ung thư phổi xảy ra ở khoảng 230.000 bệnh nhân và gây ra khoảng 135.000
đến 160.000 ca tử vong hàng năm. Trong một nghiên cứu mô hình sử dụng dữ
liệu của Hoa Kỳ về tỷ lệ tử vong do ung thư và ung thư phổi từ những năm
1960 đến đầu những năm 2010, tỷ lệ tử vong do ung thư phổi hàng năm, điều
chỉnh theo tuổi được dự đoán sẽ giảm 79% từ năm 2015 đến 2065. Tuy nhiên,
4,4 triệu ca tử vong do ung thư phổi vẫn được dự kiến sẽ xảy ra trong giai
đoạn này [14].
Tại Việt Nam theo Globocan 2018, ước tính mỗi năm có 23.667 ca mới
mắc chiếm tỷ lệ 14,4% tổng số ca ung thư. Trong đó ở nam giới là 16.722 ca
chiếm 18,4% còn ở nữ giới là 6.945 ca chiếm 9,4%. Tỷ lệ tử vong hàng năm
do ung thư phổi tại Việt Nam là 20.710 ca chiếm 19,2% số ca tử vong do ung
thư nói chung [3], [15], [16].
Có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc ung thư phổi giữa các quốc gia
khác nhau và giữa nam và nữ. Những khác biệt này là một sự phản ánh phần
lớn sự khác biệt về tỷ lệ hút thuốc lá. Những thay đổi về tỷ lệ mắc ung thư
phổi theo thời gian có mối tương quan chặt chẽ với việc tăng và giảm hút

thuốc lá.
1.2. Các yếu tố nguy cơ
1.2.1. Thuốc lá
Thuốc lá là yếu tố nguy cơ chính gây ra ung thư phổi, chiếm khoảng
90% trong ung thư phổi. Trong các chất gây ung thư phổi trong thuốc lá có 4 -


4

(N - Methyl - N - Nitrosamine) - 1 - (3 - Pyridyl - butanone - NNK) là chất
gây ung thư mạnh trên thực nghiệm [6], [17]. Những người nghiện thuốc lá có
nguy cơ mắc ung thư phổi cao gấp 20 - 40 lần so với người không hút thuốc.
Nguy cơ ung thư phổi tăng theo cả số lượng thuốc lá hút mỗi ngày cũng như
thời gian hút thuốc trong cuộc đời. Sự khác biệt trong thói quen hút thuốc
giữa nam và nữ đã phản ánh những thay đổi về dịch tễ học về tỷ lệ mắc ung
thư phổi giữa 2 giới. Tỷ lệ phụ nữ hút thuốc lá ngày càng tăng so với nam giới
dẫn đến tỷ lệ ung thư phổi ở nữ giới cũng tăng theo tương ứng.
Ngừng hút thuốc sẽ làm giảm nguy cơ mắc ung thư phổi từ 20 - 90%.
Các nghiên cứu cho thấy những người hút thuốc trước đây đã cai nghiện hơn
15 năm đã giảm 80 đến 90% nguy cơ mắc bệnh ung thư phổi so với những
người hút thuốc hiện tại.
Vì vậy, các khía cạnh quan trọng nhất của phòng chống ung thư phổi là
làm giảm được tỷ lệ hút thuốc và khiến những người đã hút thuốc thay đổi
quan điểm để có thể bỏ dần được thuốc lá [18].
1.2.2. Tia xạ
Tia xạ có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi trên những bệnh nhân
có khối u ác tính khác đang được điều trị bằng xạ trị. Một phân tích hệ thống
cho thấy tia xạ ở những bệnh nhân U lympho làm tăng nguy cơ mắc ung thư
phổi từ 2,7 – 7 lần so với không điều trị tia xạ. Trong một nghiên cứu quan sát
khác trên các bệnh nhân ung thư vú, trong số 7408 bệnh nhân bị ung thư vú,

bao gồm khoảng 5700 bệnh nhân trải qua tia xạ và 1700 người không tia xạ,
những người trải qua xạ trị có tỷ lệ mắc ung thư phổi cao hơn so với những
người không mắc bệnh (tương ứng 2,3 so với 0,2%), và sự khác biệt này là có
ý nghĩa thống kê [6], [19].
1.2.3. Viêm phổi và các bệnh phổi lành tính
Nguy cơ ung thư phổi tăng cao ở những bệnh nhân có tiền sử khí phế
thũng, viêm phế quản mãn tính, viêm phổi và bệnh lao. Nguy cơ gia tăng liên


5

quan đến tất cả các loại mô học của ung thư phổi (Carcinoma tuyến,
Carcinoma vảy, Carcinoma tế bào nhỏ) [9].
1.2.4. Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) chủ yếu là do hút thuốc. Tuy
nhiên, COPD liên quan độc lập với việc tăng nguy cơ phát triển ung thư phổi,
có thể liên quan đến tình trạng viêm và sẹo xơ là một phần của sự phát triển
của COPD. Đây là yếu tố nguy cơ độc lập phổ biến nhất, ngoài hút thuốc, đối
với ung thư phổi, làm tăng nguy cơ ung thư phổi từ 6 đến 13 lần [20].
1.2.5. Các yếu tố môi trường
Các yếu tố môi trường có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển
ung thư phổi. Chúng bao gồm tiếp xúc với khói thuốc lá, amiăng, radon, kim
loại (asen, crom và niken), bức xạ ion hóa và hydrocarbon thơm đa vòng...
[6], [21].
1.2.6. Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền có thể ảnh hưởng đến cả nguy cơ và tiên lượng bệnh
ung thư phổi. Mặc dù cơ sở di truyền của ung thư phổi vẫn đang được làm
sáng tỏ, nhưng có một sự gia tăng nguy cơ đáng kể ở những thành viên trong
gia đình có người bị ung thư phổi [6], [17].
1.2.7. Một số các yếu tố khác

Một số các yếu tố khác như: tuổi, chế độ ăn, việc bổ sung các Vitamin
nhóm B: B6, B12; các yếu tố liên quan đến nội tiết... cũng làm tăng nguy cơ
mắc ung thư phổi [22].
1.3. Chẩn đoán ung thư phổi [5], [6], [14]
1.3.1. Lâm sàng
Triệu chứng sớm của ung thư phổi thường nghèo nàn và không đặc
hiệu, thường dễ nhầm lẫn với các bệnh lý hô hấp khác. Bệnh thường được
phát hiện tình cờ khi bệnh nhân đi khám định kỳ thông qua XQ phổi hoặc
chụp CT lồng ngực. Giai đoạn muộn bệnh có triệu chứng lâm sàng rõ rệt.


6

1.3.1.1. Triệu chứng hô hấp
- Ho: ho khan hoặc ho có đờm, có thể kéo dài ko đỡ hoặc kèm theo ho
ra máu.
- Đau tức ngực: thường đau ở vị trí tương ứng với tổn thương.
- Khó thở: do u quá to chèn ép hoặc tràn dịch màng phổi gây nên.
1.3.1.2. Triệu chứng do chèn ép
- Khàn tiếng: do u chèn ép dây thần kinh thanh quản quặt ngược.
- Phù áo khoác: do chèn ép tĩnh mạch chủ trên.
- Khó nuốt: khi u to chèn ép thực quản.
1.3.1.3. Triệu chứng do di căn
- Hạch thượng đòn
- Di căn xương: sưng, đau tại vị trí di căn, có thể có gãy xương do di căn.
- Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, dấu hiệu liệt thần kinh khu trú.
1.3.1.4. Các hội chứng cận u
- Hội chứng Pancoast - Tobias: do u chèn ép đám rối thần kinh cánh
tay, gây ra: đau vai, chi trên, ở mặt trong cánh tay, cẳng tay, teo cơ mô út
[23], [24].

- Hội chứng Claude - Bernard - Horner: do u chèn ép đám rối thần kinh
giao cảm cổ, gây ra: đồng tử co, sụp mi, hẹp khe mi, nửa mặt đỏ [23], [25].
- Hội chứng Pierre - Marrie: ngón tay ngón chân dùi trống.
- Hội chứng Cushing.
- Hội chứng tăng tiết hormone chống bài niệu.
1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1. XQ phổi thẳng nghiêng
Là phương pháp chẩn đoán ban đầu hiệu quả, đơn giản, rẻ tiền giúp
phát hiện sớm các tổn thương ung thư phổi. Một số hình ảnh nghi ngờ trên
XQ như: khối, nốt mờ trên nhu mô, hình ảnh tràn dịch màng phổi, xẹp phổi....
1.3.2.2. CT scanner lồng ngực
1.3.2.3. Nội soi phế quản
1.3.2.4. CT scanner ổ bụng, siêu âm ổ bụng


7

1.3.2.5. CT/MRI sọ não
1.3.2.6. Xạ hình xương
1.3.2.7. Sinh thiết làm GPB
- Sinh thiết xuyên thành ngực
- Sinh thiết qua nội soi khí phế quản
- Sinh thiết qua các vị trí di căn: hạch thượng đòn, hạch nách, các di
căn phần mềm, di căn xương...
- Cell block dịch màng phổi, màng tim, dịch ổ bụng...
1.3.2.8. Tế bào học
- Hạch thượng đòn
- Dịch màng phổi, màng tim
- Hạch nách...
1.3.2.9. PET/CT

1.3.2.10. Các xét nghiệm máu
1.3.2.11. Các thăm dò chức năng
- Điện tâm đồ
- Đo chức năng hô hấp
1.3.3. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định ung thư phổi dựa và các triệu chứng lâm sàng, cận
lâm sàng và tiêu chuẩn vàng là chẩn đoán giải phẫu bệnh.
1.4. Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi theo AJCC 8, 2018 [26], [27]
Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn UTP dựa trên T(Tumor), N(node)
hạch, M(metastasis) (TNM). Hệ thống phân loại TNM mới nhất hiện nay do
UICC chỉnh sửa, xuất bản chính thức tháng 12 năm 2017 và khuyến cáo sử
dụng từ tháng 1 năm 2018 [19]. Những điểm mới hơn so với phân loại UICC
2010 đã được sử dụng trước đó là về việc làm rõ khái niệm tế bào u cô lập (ITC)
và TNM được điều chỉnh theo thực tế (Esential TNM). Định nghĩa khối u cô lập
là những tế bào u đứng riêng lẻ hoặc tạo thành đám mà kích thước không quá
0,2mm, có thể phát hiện trên tiêu bản nhuộm HE thường quy hoặc hóa mô miễn
dịch. Đề xuất bổ sung thêm tiêu chuẩn: đám tế bào có ít hơn 200 tế bào trên cùng


8

một tiêu bản.
Phân loại TNM 8th theo UICC 2018
T: u nguyên phát
Tx: Không đánh giá được u nguyên phát nhưng có hiện diện của tế bào
ác tính trong đờm hay dịch rửa phế quản nhưng không quan sát thấy u trên
chẩn đoán hình ảnh hoặc nội soi phế quản.
T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát
Tis: Ung thư tại chỗ.
T1: Đường kính u ≤ 3cm được bao bọc bởi phổi và lá tạng màng phổi.

không có bằng chứng xâm lấn đoạn gần của phế quản thùy trên nội soi.
T1mi: UTBM tuyến xâm nhập tối thiểu
T1a: Đường kính u≤1 cm
T1b: Đường kính u >1cm nhưng ≤2 cm
T1c: Đường kính u >2cm nhưng ≤3 cm
T2: Khối u > 3cm nhưng ≤ 5 cm hoặc u có ít nhất một trong các đặc
điểm sau
Xâm lấn phế quản gốc nhưng chưa xâm lấn tới carina
Xâm lấn lá tạng màng phổi
Gây giãn phế quản hoặc viêm phổi do tắc nghẽn
T2a: Đường kính u >3 nhưng ≤4cm
T2b: Đường kính u >4 nhưng ≤ 5 cm
T3: Khối u có kích thước > 5 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc có xâm lấn trực
tiếp vào: lá thành màng phổi, thành ngực, thần kinh hoành hoặc lá thành màng
ngoài tim hoặc nhiều khối u trong cùng một thùy phổi.
T4: U kích thước > 7cm hoặc xâm lấn ít nhất một trong các cấu trúc
sau: cơ hoành, trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược
thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina hoặc nhiều khối u ở các thùy khác
nhau cùng một bên phổi với u nguyên phát.
N: Hạch khu vực
Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng
N0: Chưa có hạch khu vực
N1: Di căn hạch cạnh phế quản hoặc hạch rốn phổi cùng bên, bao gồm
cả xâm lấn trựctiếp.
N2: Di căn hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina.
N3: Di căn hạch trung thất đối bên, rốn phổi đối bên, hạch thượng đòn


9

hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên.
M: Di căn xa
Mx: Không thể đánh giá được di căn xa M0: Không có di căn xa
M1: Di căn xa
M1a: Có khối u ở phổi đối bên với u nguyên phát, di căn màng phổi,
màng tim
M1b: Di căn tạng ngoài lồng ngực 1 vị trí đơn độc
M1c: Di căn nhiều vị trí ngoài lồng ngực
Phân giai đoạn
Giai đoạn 0:
Tis N0 M0
Giai đoạn IA:
T1 N0 M0
IA1: T1mi, T1a N0 M0
IA2: T1b
N0 M0
IA3: T1c N0 M0
Giai đoạn IB:
T2a N0 M0
Giai đoạn IIA:
T2b N0 M0
Giai đoạn IIB:
T1a-cT2a-b
N1 M0
Giai đoạn IIIA:
T1a-c T2a-b N2 M0
T3 N1 M0
T4 N0-2 M0
Giai đoạn IIIB:
T1a-c, T2a-b

N3 M0, T3,4 N2 M0
Giai đoạn IIIC:
T3,4 N3 M0
Giai đoạn IVA:
mọi T mọi N M1 a,b
Giai đoạn IVB:
mọi T mọi N M1 c
1.5. Các phương pháp điều trị chung UTPKTBN [6], [8], [28], [10], [29].
1.5.1. Giai đoạn I, II, IIIA
Phẫu thuật là phương pháp được lựa chọn hàng đầu. Phẫu thuật cắt
phân thùy phổi + vét hạch là phương pháp phổ biến nhất hiện nay.
Sau phẫu thuật tùy vào diện cắt và tình trạng di căn hạch trung thất mà
có các chỉ định điều trị bổ trợ phía sau:
- Giai đoạn IA, diện cắt (-): không có chỉ định điều trị bổ trợ.
- Giai đoạn IA, diện cắt (+): xét khả năng PT lại hoặc TX bổ trợ
- Giai đoạn IB, diện cắt (-): chỉ điều trị hóa chất bổ trợ đối với các
trường hợp nguy cơ cao như: u >4 cm, u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, xâm


10

lấn lá tạng, cắt hình chêm, Nx.
- Giai đoạn IB, diện cắt (+):xét khả năng PT lại ± hóa chất bổ trợ hoặc
TX ± hóa chất bổ trợ.
- Giai đoạn IIA, IIB, diện cắt (-): điều trị hóa chất bổ trợ.
- Giai đoạn IIA, IIB, diện cắt (+): xét khả năng PT lại + hóa chất bổ trợ
hoặc hóa xạ trị bổ trợ.
- Giai đoạn IIIA, diện cắt (-): điều trị hóa chất bổ trợ hoặc hóa xạ trị
tuần tự với trường hợp hạch N2.
- Giai đoạn IIIA, diện cắt (+): hóa xạ trị đồng thời hoặc tuần tự.

- Giai đoạn IIIA không có khả năng phẫu thuật: điều trị hóa xạ trị
đồng thời.
1.5.2 Giai đoạn IIIB-C.
- Giai đoạn IIIB-C: giai đoạn này không còn chỉ định phẫu thuật,
phương pháp điều trị chủ yếu là hóa xạ trị đồng thời hoặc điều trị toàn thân
như giai đoạn IV.
1.5.3 Điều trị giai đoạn tiến xa IV [30] [31] [32]
Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa không còn khả năng
điều trị triệt căn. Mục tiêu của điều trị đối với bệnh nhân giai đoạn này là kéo
dài thời gian sống và duy trì chất lượng cuộc sống càng lâu càng tốt, đồng
thời giảm thiểu các tác dụng phụ do quá trình điều trị. Các yếu tố chính ảnh
hưởng đến lựa chọn điều trị giai đoạn này là thể trạng bệnh nhân (PS), số
lượng các vị trí di căn, mô bệnh học vảy hay không vảy, tình trạng đột biến
gen: EGFR, ALK, ROS1, BRAF... và tình trạng bộc lộ PDL1.
 Đột biến gen EGFR (+):
 Đột biến ALK (+)
 Đột biến ROS1 (+)
 PDL1


11

 Hóa trị liệu
1.6. Đột biến gen EGFR và thuốc kháng Tyrosin kinase
EGFR thuộc họ erbB liên quan chặt chẽ với các thụ thể tyrosine
kinases, bao gồm erbB1 (còn được gọi là EGFR), erbB2 (HER2), erbB3 và
erbB4. Mặc dù cấu trúc cơ bản của chúng tương tự nhau, tuy nhiên mỗi loại
có các thuộc tính riêng biệt, bao gồm cả sự thay đổi trong hoạt động tyrosine
kinase. Nó có một phần liên kết phối tử ngoại bào, một phần xuyên màng và
phần tyrosine kinase nội bào và các miền điều hòa. Khi liên kết với một phối

tử đặc hiệu (ví dụ: yếu tố tăng trưởng biểu bì), EGFR hoạt động bình
thường trải qua sự thay đổi về hình dạng và sự phosphoryl hóa của phần
nội bào xảy ra, dẫn đến sự truyền tín hiệu xuôi dòng theo nhiều con đường
khác nhau. Chúng bao gồm các kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào,
PI3K /Akt, và bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt các yếu tố phiên mã
(STAT). Tùy thuộc vào từng con đường, kết quả cuối cùng là tăng sinh tế
bào hoặc duy trì tế bào bằng cách ức chế quá trình chết theo chương trình
(apoptosis) [33], [34].

Hình 1.1. Cấu trúc và sự hoạt hóa của EGFR [35]
Đột biến DNA trong EGFR được phát hiện bằng phản ứng chuỗi
polymerase (PCR) có thể xảy ra ở các vùng tương ứng với các phần ngoại bào


12

hoặc nội bào của protein. Trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, sự biểu
hiện quá mức của EGFR hoặc đột biến ở EGFR nội bào đã được quan sát thấy
ở 43-89% trường hợp (5). Những người khác báo cáo rằng một phần tư
NSCLC có đột biến gen EGFR và những điều này có liên quan đến sự tăng
biểu hiện thụ thể trong 75% trường hợp (35), (36). Trong số các đột biến
EGFR tyrosine kinase đã biết, hơn 90% xảy ra là xóa đoạn ở exon 19 hoặc là
đột biến điểm ở exon 21 trong đó arginine thay thế leucine ở codon 858
(L858R) (6). Những đột biến này có thể dẫn đến kích hoạt đường dẫn truyền
tín hiệu, dẫn đến tăng sinh tế bào hoặc chống lại quá trình chết theo chương
trình apoptosis, bất kể sự hiện diện của phối tử ngoại bào. Hai đột biến ít phổ
biến hơn xảy ra ở exon 18 và 21 [36], [33].
Gen EGFR cũng có thể trải qua quá trình khuếch đại, như được phát
hiện bằng huỳnh quang trong lai tạo tại chỗ (FISH) hoặc nhiễm sắc thể trong
lai tạo tại chỗ (CISH). Ngoài EGFR bị đột biến, hiện nay có bằng chứng cho

thấy số lượng bản sao gen EGFR tăng lên, như được định nghĩa là độ khuếch
đại hoặc khuếch đại cao, có liên quan đến phản ứng tốt hơn với TKIs. Mặc dù
một số trường hợp ung thư biểu mô tuyến cho thấy cả đột biến gen EGFR và
số lượng bản sao gen tăng lên, những trường hợp khác có thể chỉ hiển thị cái
này hoặc cái kia. Gần đây, đã có báo cáo rằng khoảng 50% các trường hợp đột
biến gen EGFR cho thấy số lượng bản sao EGFR tăng lên, trong khi khoảng
75% các trường hợp có số lượng bản sao gen tăng có đột biến.
Tỷ lệ đột biến gen EGFR được quan sát thấy ở 15% ung thư biểu mô
tuyến của phổi tại Mỹ, cao hơn ở phụ nữ và những người không hút thuốc.
Tại Việt Nam theo nghiên cứu Pioneer tỷ lệ đột biến gen EGFR là 64,2%
trong đó 47,8% là đột biến tại exon 19 và 45,1% có đột biến tại exon 21. Tỷ lệ
đột biến gen EGFR gặp cao hơn ở Châu Á, ở nhóm ung thư biểu mô tuyến, nữ
giới và ko hút thuốc [36], [33].
Việc phát hiện ra đột biến gen EGFR và các thuốc kháng EGFR( TKIs)


13

đã mở ra 1 hướng đi mới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Một
loạt các thử nghiệm lâm sàng trên 3 thuốc TKIs là Erlotinib, Gefitinib và
Afatinib đã được tiến hành trên số lượng rất lớn các bệnh nhân, đã đem lại
hiệu quả rõ rệt và tỷ lệ đáp ứng và sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) so
với điều trị hóa chất đơn thuần như trước đây. Mặc dù vậy các nghiên cứu
cũng chưa cho thấy được sự khác biệt về sống thêm toàn bộ (OS) so với hóa
trị liệu đơn thuần [37], [38], [39].
Hiện nay tại Việt Nam có 3 TKIs được sử dụng trong thực hành lâm
sàng là Erlotinib, Gefitinib và Afatinib. Thông qua rất nhiều các nghiên cứu
trên rất nhiều bệnh nhân cho thấy tỷ lệ đáp ứng trung bình khoảng 50-70%, tỷ
lệ sống thêm bệnh không tiến triển trung bình từ 10 – 12 tháng, cao hơn rất
nhiều so với hóa trị liệu. Đồng thời độc tính của TKIs cũng nhẹ nhàng hơn rất

nhiều so với hóa trị liệu. Mặc dù vậy trên thực tế lâm sàng chúng tôi cũng
nhận thấy có một số tác dụng phụ hay gặp trên những bệnh nhân sử dụng
TKIs như các ban trứng cá, viêm móng, tăng men gan [27], [39].
1.7. Một số nghiên cứu về điều trị thuốc Afatinib bước một trong điều trị
ung thư phổi
Tính hiệu quả và dung nạp của afatinib so với liệu pháp hóa trị gồm 6
chu kì gemcitabine và cisplatin trong điều trị bước 1 cho bệnh nhân
UTPKTBN có đột biến hoạt hóa EGFR giai đoạn tiến xa hoặc di căn đã được
đánh giá qua nghiên cứu LUXLUNG6. Đây là một nghiên cứu pha 3, nhãn
mở, ngẫu nhiên, có đối chứng, được thực hiện tại 36 trung tâm ở Trung Quốc,
Thái Lan và Hàn Quốc. Kết quả nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí
Lancet Oncology 2014. Đây là nghiên cứu pha 3 thực hiện so sánh trực tiếp
nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Afatinib so với hóa trị liệu bộ đôi
Platinum gồm một thuốc Platinum và một thuốc độc tế bào thế hệ thứ 3 như
Gemcitabin, Paclitaxel, hoặc Docetaxel là liệu pháp điều trị đầu tay trong
UTPKTBN giai đoạn tiến xa. Nghiên cứu thực hiện trên 364 bệnh nhân được


14

chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn IIIB hoặc IV có đột biến hoạt hóa EGFR,
trong đó có 242 bệnh nhân điều trị với Afatinib và 122 bệnh nhân điều trị hóa
trị. Kết quả nghiên cứu cho thấy afatinib cải thiên so với hóa trị Gemcitabine
– Cisplatin ở tỷ lệ đáp ứng (67% so với 23%) và PFS (11 tháng so với 5,6
tháng) . HR= 0,28; p< 0,0001) [40].
Nghiên cứu LUXLUNG3 được tiến hành trên 345 bệnh nhân được
phân ngẫu nhiên 2 nhóm: uống Afatinib hoặc hóa trị Cisplatin và Pemetrexed
lặp lại mỗi 3 tuần x 6 chu kì. Kết quả cho thấy PFS của nhóm bệnh nhân điều
trị với Afatinib là 11,1 tháng còn với hóa trị là 6,9 tháng (HR là 0.58, 95% CI
0.43-0.78). Tỷ lệ đáp ứng là 56% so với 23%. Tác dụng không mong muốn

thường gặp ở nhóm Afatinib là tiêu chảy, ban da, viêm dạ dày, viêm móng,
khô da [41].
Nghiên cứu LUXLUNG7 là một nghiên cứu pha IIB, nhãn mở, được
thực hiện tại 64 trung tâm nghiên cứu ở 13 nước, được công bố trên tạp chí
Lancet năm 2016. Nghiên cứu được tiến hành trên 319 bệnh nhân và được
chia làm 2 nhóm, 1 nhóm gồm 160 bệnh nhân sử dụng Afatinib 40mg/ ngày,
nhóm còn lại có 159 bệnh nhân được sử dụng Gefitinib 250mg/ ngày. Kết quả
nghiên cứu cho thấy PFS của nhóm Afatinib là 11 tháng (95% CI 10.6-12.0)
và 10,9 với Gefitinib (95% CI 9.1-11.5), p=0,017 [8]. Độc tính độ III, IV gặp
nhiều nhất là tiêu chảy (20 bệnh nhân [13%] trong tổng số 160 bệnh nhân sử
dụng Afatinib và 2 bệnh nhân [1%] trong tổng số 159 bệnh nhân sử dụng
Gefitinib [42].


15

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV (AJCC 8th, 2018), có đột biến
EGFR, điều trị tại Bệnh viện K từ 6/2018 – 3/2020.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Tuổi: từ 18 tuổi trở lên
- Được chẩn đoán là ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV khẳng
định bằng kết quả mô bệnh học.
- Có đột biến EGFR thuộc loại nhạy cảm thuốc TKIs.
- Điều trị lần đầu.
- Chỉ số toàn trạng (Performance status-PS): 0,1,2.
- Chức năng gan thận trong giới hạn cho phép điều trị.

- Bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu, có hồ sơ bệnh án lưu trữ
đầy đủ.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
- Suy gan, suy thận nặng.
- Được biết hoặc nghi ngờ quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc
Afatinib (Giortrif).
- Những bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu không do tiến triển bệnh trước


16

thời điểm đánh giá đáp ứng.
2.2. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu và tiến cứu có theo dõi dọc.

2.3. Sơ đồ nghiên cứu
Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn

Điều trị với Afatinib đường uống

Đánh giá đáp ứng sau 812 tuần (mục tiêu 1)

Đáp ứng hoàn toàn, một

Tác dụng không mong muốn của
điều trị đánh giá hàng tháng (mục
tiêu 2)

Bệnh tiến triển

phần, bệnh ổn định

Điều trị tiếp đến khi

Chuyển điều trị khác hoặc

bệnh tiến triển

chăm sóc giảm nhẹ


17

2.4. Cỡ mẫu
Cỡ mẫu thuận tiện, dự kiến ~ 30 bệnh nhân
2.5. Phương pháp thu thập số liệu
- Thu thập số liệu thông qua bệnh án nghiên cứu
- Khám lâm sàng bệnh nhân hoặc phỏng vấn bệnh nhân, người nhà qua
điện thoại.
2.6. Biến số và các chỉ số nghiên cứu
1. Đặc điểm chung
- Tuổi
- Giới
- Thể trạng chung
2. Cận lâm sàng
- Vị trí u
- Kích thước u
- Tính chất xâm lấn
- Di căn hạch trung thất

- Di căn các vị trí khác
- Vị trí đột biến EGFR
3. Tỷ lệ đáp ứng
- Đáp ứng hoàn toàn
- Đáp ứng 1 phần
- Bệnh ổn định
- Bệnh tiến triển


18

4. Thời gian sống thêm
- Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
- Thời gian sống thêm toàn bộ
5. Tác dụng không mong muốn
- Tiêu chảy
- Độc tính tại mắt
- Độc tính trên da
- Tăng men gan
- Tăng Creatinin
- Độc tính khác
2.7. Các bước tiến hành
2.7.1. Thu thập thông tin trước điều trị
* Lâm sàng
- Tuổi, giới
- Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào
- Tiền sử bệnh nội khoa đã mắc phải
- Đánh giá chỉ số toàn trạng ECOG PS theo tiêu chuẩn, chỉ số khối cơ thể
(Body Mass Index: BMI) (xin xem phụ lục 2)
- Triệu chứng toàn thân: Mệt mỏi, chán ăn, gầy sút, sốt

- Triệu chứng cơ năng: Ho, khó thở, đau ngực
- Triệu chứng thực thể: Hạch ngoại biên, hội chứng hô hấp, hội chứng
chèn ép, các triệu chứng di căn
* Cận lâm sàng
- Chẩn đoán hình ảnh:
Xác định vị trí, kích thước, số lượng tổn thương thông qua các phương
pháp chẩn đoán hìnhảnh
- CT scanner lồng ngực: Đánh giá trước điều trị và sau mỗi 3 tháng điều


19

trị hoặc khi có dấu hiệu bệnh tiến triển. Xác định vị trí, kích thước u, hạch,
xác định di căn phổi.
- CT scanner ổ bụng-tiểu khung xác định vị trí, kích thước các tổn
thương trong ổ bụng, tiểu khung nếu có.
- Xạ hình xương đánh giá di căn xương
- MRI sọ não phát hiện tổn thương di căn tại não gồm vị trí, số lượng,
kích thước.
- Siêu âm ổ bụng - tiểu khung, vùng cổ: Đánh giá trước điều trị và sau
mỗi hai tháng hay khi có dấu hiệu bệnh tiến triển.
- Xét nghiệm Mô bệnh học
- Các xét nghiệm thường qui trước điều trị: công thức máu, sinh hoá
(ure, creatinine, ALT, AST…) trước mỗi đợt điều trị.
- Xét nghiệm chỉ điểm khối u: CEA,Cyfra21-1 theo dõi triến triển bệnh,
có tính chất gợi ý.
- Xét nghiệm đánh giá tình trạng đột biến gen EGFR:
- Vị trí lấy bệnh phẩm: lấy từ khối u, hạch hoặc cơ quan di căn
- Loại đột biến EGFR
2.7.2. Điều trị

- Thuốc dùng trong nghiên cứu là Afatinib (Giotrif), hàm lượng 30,
40mg của nhà sản xuất Boehringer-ingelheim.
- Liều lượng: 30, 40mg/ ngày dùng đường uống, uống liên tục ngày 1
lần (1 viên 30, 40mg) cho đến khi tiến triển rõ rệt trên lâm sàng và chẩn đoán
hình ảnh hay có tác dụng phụ nặng. Uống 1 tiếng trước ăn hoặc sau ăn 2
tiếng, không hút thuốc lá trong thời gian uống thuốc.
- Sau mỗi đợt (8-12 tuần) điều trị bệnh nhân được khám lại để đánh giá
lâm sàng, cận lâm sàng và các tác dụng không mong muốn để có thể điều
chỉnh liều thuốc trường hợp nặng cho thích hợp (mỗi lần giảm 10mg).
- Giải thích cho bệnh nhân những tác dụng phụ không mong muốn, cách