XÁC ĐỊNH các yếu tố LIÊN QUAN đến THẤT bại lâm SÀNG TRONG điều TRỊ VIÊM PHỔI DO MYCOPLASMA BẰNG MACROLIDE tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TRN TH CM

XáC ĐịNH CáC YếU Tố LIÊN QUAN ĐếN THấT
BạI
LÂM SàNG TRONG ĐIềU TRị VIÊM PHổI DO
MYCOPLASMA BằNG MACROLIDE TạI BệNH
VIệN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh : Nhi khoa
Mó s : 60720135

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. Lờ Th Hng Hanh
PGS.TS. Nguyn Th Yn

H NI - 2017


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH

5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm phổi là bệnh lý nhi khoa phổ biến hay gặp ở trẻ em, vẫn tiếp tục gây tử
vong đáng kể ở trẻ em tại các nước đang phát triển. Theo báo cáo của Quỹ Nhi đồng
Liên hiệp quốc (UNICEF) và Tổ chức y tế Thế giới (WHO), khoảng 2 triệu trẻ em
tử vong vì viêm phổi mỗi năm trên toàn thế giới [1].
Căn nguyên của viêm phổi trẻ em thường do vi rút, vi khuẩn và các vi sinh vật
khác [2]. Trong đó tác nhân gây viêm phổi không điển hình chiếm một vai trò quan
trọng [3-4]. Tuy nhiên, ở các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam còn chưa
được nghiên cứu nhiều. Theo Forest và cs, tỷ lệ mắc viêm phổi không điển hình
trong số viêm phổi mắc phải cộng đồng ở châu Mỹ khoảng 22% và tỷ lệ được điều
trị là 91%. Châu Âu tỷ lệ mắc là 28%, tỷ lệ được điều trị là 74%. Ở châu Mỹ La
tinh, tỷ lệ mắc là 21% và tỷ lệ được điều trị là 74%. Tại Châu Á/Phi, tỷ lệ mắc là
20%, tỷ lệ được điều trị là 10% [5].
Xu hướng viêm phổi không điển hình gia tăng nhất là các nước đang phát
triển. Mycoplasma pneumoniae là tác nhân đáng chú ý nhất trong viêm phổi cộng
đồng với tỉ lệ 10-30% [6]. Thời gian qua đã có nhiều nghiên cứu về tác nhân gây
bệnh này. Việc chẩn đoán nguyên nhân gây viêm phổi không điển hình khó khăn do
phải nuôi cấy trong môi trường đặc biệt, phương pháp huyết thanh học cho kết quả
dương tính muộn ( sau 10 – 14 ngày), tỷ lệ dương tính thấp. Sự phát triển vượt bậc
của kỹ thuật khuếch đại gen (PCR) đã giúp chẩn đoán chính xác, nhanh chóng
nguyên nhân gây bệnh. Tại Việt Nam, kỹ thuật chẩn đoán PCR chỉ được làm ở một
số tuyến trung ương và các trung tâm y tế lớn, nên đa số điều trị viêm phổi không
điển hình theo kinh nghiệm. Điều này làm gia tăng chủng vi khuẩn kháng kháng
sinh, kéo dài thời gian điều trị
Nếu điều trị đúng thì đa số các trường hợp bệnh sẽ khỏi hoàn toàn. Vì vậy việc
chẩn đoán chính xác và lực chọn kháng sinh đúng là một vấn đề quan trọng với các

bác sỹ nhi khoa, đặc biệt ở những nước đang phát triển. Tuy nhiên gần đây tình
trạng kháng Macrolide ngày càng gia tăng. Theo một nghiên cứu tại Nhật Bản năm
2006, tỷ lệ kháng Macrolide lên tới 30% [7].


6

Hơn nữa, do cấu tạo không có vách tế bào nên Mycoplasma pheumoniae
không chịu sự tác động của nhóm Beta – lactam nhóm kháng sinh thường được sử
dụng nhiều trong viêm phổi ở trẻ em. Macrolide là lựa chọn ưu tiên trong hầu hết
các trường hợp. Vì vậy việc chẩn đoán chính xác để lực chọn kháng sinh thích hợp
sẽ mang nhiều lợi ích lớn cho bệnh nhân cũng như gia đình của trẻ.
Ở Việt Nam các công trình nghiên cứu các công trình nghiên cứu về thất bại
trong việc sử dụng kháng sinh đầu tay Macrolide trong điều trị viêm phổi do
Mycoplasma pneumoniae còn chưa nhiều đặc biệt ở trẻ em.
Vì những lý do đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “Xác định các yếu tố liên quan
đến thất bại lâm sàng trong điều trị viêm phổi do Mycoplasma bằng Macrolide tại
bệnh viện Nhi trung ương” nhằm 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của viêm phổi nặng do Mycoplasma

pneumoniae tại bệnh viện Nhi trung ương từ tháng 7 – 2017 đến tháng 7 –
2018.
2. Nhận xét mối liên quan giữa biểu hiện lâm sàng với thất bại điều trị viêm
phổi do Mycoplasma bằng Macrolide.


7

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. Một số khái niệm
Viêm phổi: Viêm phổi là bệnh có tổn thương viêm hoặc nhiễm khuẩn tại phổi
do các nguyên nhân khác nhau như vi khuẩn, virus, nấm hoặc các nguyên nhân
khác. Tổn thương có thể một phần hoặc toàn bộ phổi. Mức độ nặng của viêm phổi
tuỳ thuộc vào nguyên nhân gây viêm phổi [8].
Viêm phổi không điển hình
Viêm phổi do M.pneumoniae đã được công nhận từ nhiều năm trước khi nhận
dạng bản chất của tác nhân gây bệnh. Sự thất bại trong việc sử dụng sulfonamides
hoặc penicillin để điều trị viêm phổi đã phân biệt được tác nhân gây viêm phổi do
M. pneumoniae hay viêm phổi điển hình do phế cầu (pneumococci). Việc đáp ứng
với trị liệu kháng khuẩn đã được nghĩ là “không điển hình” (atypical). Thuật ngữ
này được sử dụng rộng rãi để nói tới bệnh viêm đường hô hấp do M. pneumoniae
đối với con người [9].
Đồng nhiễm
Thông thường một bệnh nhiễm trùng chỉ do một mầm bệnh gây ra. Khi đồng
thời cùng một lúc hay có nhiều bệnh phối hợp tác động gây bệnh. Khi đó gọi là
nhiễm trùng hỗn hợp hay đồng nhiễm [10].
Bội nhiễm
Trong khi bệnh đang tiến triển, chưa khỏi lại có mầm bệnh khác nhờ điều kiện
thuận lợi đó mà xâm nhập cùng gây bệnh thì gọi là nhiễm trùng thứ phát hay bội
nhiễm [10].
Viêm phổi có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao đặc biệt là trẻ dưới 5 tuổi. Theo
thống kê của WHO trên thế giới 150.000.000 trẻ viêm phổi/ năm trong đó
20.000.000 ca nhập viện. Tại Viện Nhi trung ương năm 2012, tỷ lệ viêm phổi nhập
viện là 4288/10.222 (gần 42%).


8

Các nước trên thế giới đã xây dựng rất nhiều chương trình phòng bệnh, hướng
dẫn chẩn đoán và điều trị nhằm làm giảm tỉ lệ tử vong cho trẻ. Nhưng do tỷ lệ
kháng kháng sinh của vi khuẩn ngày càng cao cùng với sự phát triển của vi khuẩn
gây bệnh nên viêm phổi vẫn đang là 1 thách thức lớn đối với sức khoẻ toàn cầu.
1.2. Các nguyên nhân gây viêm phổi
Virus: là một căn nguyên gây viêm phổi rất thường gặp. Có 4 loại virus
thường gặp gây viêm phổi ở trẻ em là virus hợp bào hô hấp (HSV), Adenovirus,
Rhinovirrus và virus cúm A, B, C.Nhiễm virus hợp bào hô hấp(RSV) thường gặp
vào mùa xuân, thường gây nhiễm khuẩn ở trẻ nhỏ và gây thành dịch lẻ tẻ tại các nhà
trẻ. Tại Mỹ, trung bình hàng năm có 80000 trẻ nhập viện vì viêm phổi do RSV và
500 trẻ tử vong. Tỷ lệ tử vong liên quan đến khả năng đáp ứng miễn dịch. Ngoài ra
còn có 1 số virus khác thường gây bệnh ở trẻ nhỏ, trẻ có suy giảm miễn dịch như:
Parainfluenza (PIVs), Coronavirus, Herpes simplex virus (HSV).
Vi khuẩn: Ngoài tác nhân do virus, còn có rất nhiều tác nhân gây viêm phổi
do vi khuẩn như: Hemophilus inflenlzae, phế cầu (strepptocococus pneumoniaeae),
tụ cầu vàng (Staphylococus), liên cầu (Streptococus pyogenes), Escherichia coli.
Bên cạnh đó, chúng ta luôn phải đương đầu với các loại vi khuẩn có khả năng
kháng nhiều loại kháng sinh, gây rất nhiều khó khăn cho điều trị như Acinobacter,
Klebsiella pneumoniae, trực khuẩn mủ xanh....
Vi khuẩn không điển hình.là một tình trạng nhiễm trùng phổi gây ra bởi
nhóm vi khuẩn gồm Mycoplasma pneumoniae và Chlamydia pneumoniae,
Legionella... Nhóm vi khuẩn này ít được nhắc đến không phải vì chúng ta ít quan
tâm mà do thiếu điều kiện chẩn đoán xác định vì các phòng xét nghiệm trong nước
chưa có khả năng định danh được vi khuẩn này. Ngày nay với tiến bộ của khoa học
kỹ thuật chúng ta đã hiều rõ hơn về cấu tạo, cơ chế gây bệnh cũng như sự phát triển
của Mycoplasma pneumoniae. Do vậy, các trường hợp viêm phổi không điển hình
sẽ được điều trị đặc hiệu, rút ngắn thời gian điều trị và giảm chi phí nằm viện.
Viêm phổi không điển hình đôi khi được coi là “walking pneumonia” do những
trẻ mắc phải căn bệnh này thường ít khi phải nghỉ ngơi tại giường hay nhập viện.

9

Ký sinh trùng:
Pneumocystis carinii là một loại kí sinh trùng không điển hình gây viêm
nhiễm trùng phổi ở cả người lớn và trẻ em.
Pneumocystis được Chagas khám phá năm 1909, ở thời điểm này tác giả nhầm
lẫn tác nhân này là trypanosome. Nhiều năm sau, Delanoes định danh Pneumocystis
thuộc giống và loài riêng biệt, được danh dự lấy tên của Dr. Pneumocystis lần đầu
tiên gây sự chú ý trong giới y khoa khi tác nhân này có liên quan đến nguyên nhân
gây viêm phổi bào tương kẽ ở trẻ em ở trung và Đông Âu sau thể chiến thứ II.
Trong thập niên 60, Pneumocystis rõ ràng là nguyên nhân quan trọng gây viêm phổi
ở cá thể suy giảm miễn dịch, tuy nhiên, với sự phát triển của những thuốc kháng
sinh an toàn và hiệu quả, mầm bệnh này bị quên lãng. Sự gia tăng gây ấn tượng về
tỷ suất của bệnh này kết hợp với nhiễm HIV ở thập niên 80 làm nhóm lại sự quan tâm
tác nhân gây bệnh của Pneumocystis xem như là vấn đề quan trọng của y tế và sức
khỏe công cộng. Suốt thập niên 90, những tiến bộ trong điều trị HIV làm giảm tần suất
viêm phổi do Pneumocystis và các biến chứng khác. Tuy nhiên, Pneumocystis vẫn còn
là tác nhân nhiễm trùng cơ hội, gây bệnh nặng và tử vong ở đối tượng suy giảm
miễn dịch.
Nấm: Loại nấm thường gặp Canida albicans gây tưa miệng có thể gây viêm
phổi. Ngoài ra còn có gặp viêm phổi do nấm khác như Aspegillus, Crytococcus spp.
Mặc dù y học hiện đại với rất nhiều phương tiện chẩn đoán, xét nghiệm hiện
đại nhưng chỉ 40 – 50% các trường hợp viêm phổi là có thể phân lập được căn
nguyên gây bệnh. Ngoài ra các căn nguyên gây bệnh ngày càng kháng nhiều hơn
với các loại thuốc kháng sinh điều trị
1.3. Viêm phổi do Mycolasma pneumoniae
1.3.1. Lịch sử nghiên cứu
Vi khuẩn Mycoplasma đầu tiên được phân lập từ môi trường nuôi cấy bệnh
phẩm viêm phổi ở bò có tên Mycoplasma mycoides do Nocad và Roux công bố

năm 1898 [11]. Năm 1930, Klieneberger mô tả Mycoplasma là vi khuẩn dạng L,
không có thành tế bào, sống cộng sinh với các vi khuẩn có thành tế bào khác [12].


10

Dienes và Edsall lần đầu tiên lần đầu tiên đã phân lập được mycoplasma từ một ổ áp
xe hạch ở người vào năm 1937 [13]. Năm 1938, Reimann mô tả ca bệnh nhiễm
Mycoplasma ở người, với thuật ngữ viêm phổi không điển hình tiên phát [14]. Năm
1941, Eaton đã thành công trong việc gây viêm phổi ở chuột bởi các mẫu đờm lấy
từ bệnh phẩm bị viêm phổi không điển hình tiên phát [15]. Vi sinh vật này được đặt
tên là tác nhân Eaton, lúc đầu được cho là vi rút cho đến khi Liu (1957) phát hiện
các kháng sinh có thể tác động lên nó [16]. Năm 1961, Marmion và Goodburn công
nhận tác nhân Eaton là PPLO và nó không phải là vi rút. Đến năm 1963, Chanock
và cộng sự đã thành công trong việc nuôi cấy tác nhân Eaton trong môi trường
không có tế bào và gọi nó là M. pneumoniae [17].
Trong các loài Mycoplasma gây bệnh ở người, M. pneumoniae được nghiên
cứu nhiều nhất. Những năm gần đây, nhiều nghiên cứu về sinh học tế bào, đáp
ứng miễn dịch, các kỹ thuật phát hiện M. pneumoniae trong phòng thí nghiệm,
dịch tễ học và vai trò gây bệnh đường hô hấp của M. pneumoniae [9].
Mycoplasma giai đoạn đầu được xếp vào những nhân tố gây nhiễm trùng
trung gian giữa vi khuẩn và virus. Hiện nay chúng được xếp chính thức vào
nhóm vi khuẩn, vì chúng không có vách tế bào nên dễ dàng biến dạng và đi qua
được các lỗ lọc mà bình thường các vi khuẩn có vách bị giữ lại [9], [18].
Cùng với sự phát triển mạnh mẽ của công nghệ gen, các nhà khoa học đã
giải mã được toàn bộ gen của Mycoplasma pneumoniae. Bước tiến này đã mang
lại tiền đề cho các kỹ thuật chẩn đoán gen đối với Mycoplasma pneumoniae, năm
1989 phương pháp PCR được áp dụng để tìm độ nhạy và độ đặc hiệu cao để trở
thành một xét nghiệm được ưa chuộng giúp chấn đoán rất chính xác và nhanh
chóng các trường hợp nhiễm bệnh.

1.3.2. Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae.
M. pneumoniae là tác nhân gây bệnh như: Viêm phổi, viêm đường hô hấp trên
và bệnh ngoài phổi. Trên thế giới, M. pneumoniae gặp ở 40% các trường hợp viêm
phổi cộng đồng có thể gây nên các vụ dịch nhỏ ở các tập thể như trường học, nhà
trẻ, quân đội... Bệnh xuất hiện quanh năm nhưng vụ dịch thường xảy ra mùa xuân
và mùa thu. Sự lây truyền M. pneumoniae chậm và kín đáo, thường nguồn lây ở


11

trong gia đình hoặc nhà trẻ, trại tập trung... Giai đoạn ủ bệnh trong 3 tuần và đường
lây truyền qua đường hô hấp từ các giọt chất tiết đường hô hấp bắn ra khi ho trong
giai đoạn cấp của bệnh [19].
Trên thế giới, tỷ lệ nhiễm M. pneumoniae là cao nhất ở lứa tuổi tiểu học, từ 5
– 9 tuổi. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu về cộng đồng viêm phổi mắc phải ở trẻ
em tại Hàn Quốc với cỡ mẫu 568 trẻ mắc M.pneumoniae thấy rằng trẻ dưới 5 tuổi
chiếm hơn 44%. Trẻ sơ sinh cũng đã được ghi nhận có mắc M.pneumoniae, tuy
nhiên, trường hợp này là rất hiếm [20].
1.3.2.1. Tác nhân vi sinh Mycoplasma pneumoniae
•

Vị trí và phân loại Mycoplasma pneumoniae

Vào những năm 1960, Mycoplasma được xếp vào nhóm Mollicutes [9]. Phân
loại hiện nay trong lớp Mollicutes bao gồm 4 dưới lớp, 5 họ, 8 bộ và khoảng 200
loài đã được biết đến và được phát hiện ở người, động vật có xương sống, động vật
chân đốt và thực vật. M. pneumoniae là một thành viên trong họ Mycoplasmataceae
và dưới lớp Mycoplasmatales [21].
1.3.2.2. Hình thái học và cấu trúc
•

Cấu trúc tế bào Mycoplasma pneumoniae.

M pneumoniae là loại vi sinh vật rất nhỏ có cấu trúc 300 – 500nm. Các vi
khuẩn này thiếu thành tế bào do vậy chúng có nhiều hình và mềm dẻo. Khuẩn lạc
điển hình của M. pneumoniae khi nuôi cấy trong môi trường được làm giàu như
thạch SP4 hiếm khi vượt quá 100Mm và phải sử dụng kính hiển vi đa lập thể mới
quan sát được đặc điểm hình thái của chúng [9], [21].


12

Hình 1.1: Nhóm khuẩn lạc Mycoplasma pneumoniae hình cầu phát triển trên
môi trường thạch SP4 [9].
•

Cấu trúc phân tử Mycoplasma pneumoniae
Bộ gen của M. pneumoniae đã được Himmelreich giải trình tự vào năm 1996,

bao gồm 816.394bp với 687 gen. Cấu trúc gen học của M. pneumoniae gồm khoảng
800-850 cặp KB, chứa một gen RNA, cấu trúc RNA được sắp xếp theo thứ tự 5’16S -23S - 5S - 3. Trong nhân có hai loại protein rất quan trọng gây ra đáp ứng
miễn dịch là protein kết dính P1 và protein kết dính gián tiếp lên các tế bào bằng
cách nhận diện các glycolypid trên bề mặt hoặc các sialoglycosaccharide alpha 2-3
nằm trên các glycoprotein.
•

Cấu trúc cơ quan bám dính Mycoplasma pneumoniae
M. pneumoniae có khả năng bám dính lên bề mặt của tế bào vật chủ nhờ các
protein bám dính, trong đó quan trọng nhất là: P1 và P30 [22], [23].
Bám dính vào biểu mô của cơ quan hô hấp là một bước quan trọng để M.

pneumoniae lây nhiễm và xâm nhập thành công. Cơ quan này nằm ở một đầu của vi
khuẩn, bao gồm một mạng các protein bám dính và các protein cần thiết khác. Vì
không có thành tế bào nên M. pneumoniae tiếp xúc trực tiếp với tế bào vật chủ, dễ
dàng hoà vào màng tế bào. Do sống kí sinh, chúng sử dụng chất dinh dưỡng của tế
bào vật chủ để sống và tiếp tục sinh sản. Đồng thời sản xuất H202 và các gốc oxy
hoá gây phản ứng hoá học mạnh mẽ và làm tổn thương tế bào.


13

Hình 1.2: Cấu trúc cơ
quan bám dính của

Mycoplams

pneumoniae

•

Độc

Cơ chế gây bệnh Mycoplasma pneumoniae
lực

của

Mycoplasma bao gồm các

yếu tố bám vào bề

mặt tế bào cảm thụ, gây tổn thương trực tiếp do sinh H 2O2, gốc O2, hay qua trung
gian phản ứng kháng nguyên – kháng thể hoặc cạnh tranh chất dinh dưỡng.
Mycoplasma sẽ tiếp xúc với màng nhầy lớp biểu mô đường hô hấp, gắn với
các biểu mô tế bào, kích động sự phát triển của phản ứng gây viêm tại chỗ, sản xuất
ra các enzym gây độc, gây viêm , có sư đáp ứng miễn dịch 3 – 6 tuần.
Sau khi vào cơ quan chúng sẽ phá vỡ cơ chế miễn dịch cấu trúc biểu mô nội
bào, cơ chế bảo vệ thông qua giải phóng ra các cytokin:
IgM xuất hiện trong 1 tuần của giai đoạn ủ bệnh.
IgA sớm đạt đỉnh và nhanh giảm
IgG. Sau IgM 2 tuần.
1.3.3. Đặc điểm vi khuẩn
Mycoplasma là vi khuẩn nhỏ nhất còn có khả năng sinh sản, không có vách
tế bào, khó nhuộm với thuốc nhuộm kiềm, hình thể khác nhau tùy thuộc vào thời
gian nuôi cấy và thay đổi theo từng bước nhuộm, người ta có thể quan sát bằng kính
hiển vi nền đen, nhuộm Giemssa. Mycoplasma có thể phát triển trên môi trường có
hoặc không có tế bào sống, hiếu khí hoặc kỵ khí tuyệt đối, nhiệt độ thích hợp 35 –
370C, pH 7 - 7,8 [19]. Trên môi trường lỏng khó quan sát vi khuẩn mọc vì canh
khuẩn trong suốt. Trên môi trường đặc mọc thành khuẩn lạc có trung tâm tối và dày,


14

mọc lấn xuống thạch, rìa khuẩn lạc mỏng và bẹt. Chứa ADN và ARN, tỷ lệ
ARN/ADN nhỏ hơn 1. Không có vách tế bào nhưng có vỏ mỏng như màng nguyên
tương của vi khuẩn. Quá trình nhân lên khá phức tạp và phụ thuộc vào môi trường,
người ta quan sát thấy cả hiện tượng song phân và hiện tượng nảy chổi. Trên nuôi
cấy tế bào, vi khuẩn hầu hết phát triển trên bề mặt tế bào.
1.3.4. Khả năng gây bệnh
Mycoplasma gây bệnh ở người, có một ái tính với niêm mạc hô hấp và niêm
mạc đường sinh dục như: Mycoplasma pneumoniae gây bệnh hô hấp. Mycoplasma

hominis, Mycoplasma genitalium và Mycoplasma (Ureaplasma) urealyticum là tác
nhân của bệnh đường sinh dục. Còn các loài khác khả năng gây bệnh chưa biết rõ.
M. pneumoniae có ở khắp nơi trong tự nhiên, gây ra nhiều loại bệnh ở động
vật. Ở người, M, pneumoniae có 16 loài gây bệnh cho người, trong đó có 6 loài gây
bệnh phổ biến:
- M.hominis typ 1: Gây bệnh cho người
- M.hominis typ 2: Phân lập được ở đường sinh dục, tiết niệu của đàn ông
- M. salivarium: Phân lập được ở nước bọt và đường hô hấp trên
- M.fementans: Phân lập được ở bộ phận sinh dục đàn ông
- M.pneumoniae: Tác nhân gây viêm phổi không điển hình
- M.orale hoặc M.pharyngis: Phân lập được ở khí quản.
- M.pneumoniae là tác nhân gây bệnh viêm phổi tiên phát không điển hình ở
người. Các triệu chứng chính là sốt, rét run, toát mồ hôi, ho khan dữ dội, khó thở và
đau ngực. Bệnh có thể gặp ở bất kỳ lứa tuổi nào, nhưng thường gặp ở trẻ
em. M.pneumoniae thường gây nên các vụ dịch nhỏ vào mùa xuân và thu.
Bệnh này thường gặp ở trẻ từ 2 – 10 tuổi.
Viêm phổi này thường xảy ra ở những đối tượng sinh sống hoặc làm việc tại
các khu vực có mật độ dân cư đông đúc như trường học, nhà tù, và khu tập thể.
Tuy nhiên, nhiều trẻ vẫn có thể bị mắc viêm phổi do Mycoplasma mà không
có yếu tố nguy cơ đặc biệt nào.
•

Phương thức lây truyền

Nhiễm khuẩn M. Pneumoniae lây truyền từ người sang người qua đường hô
hấp từ các dịch tiết đường dô hấp khi ho, hắt hơi. Trẻ em tuổi đến trường là vật
chủ trung gian quan trọng nhất lây lan trong và ngoài gia đình.


15

Cơ chế gây bệnh
Mycoplasma pneumoniae khu trú chủ yếu ở biểu mô niêm mạc đường hô hấp
và đường tiết niệu. Ở đường hô hấp, chúng ký sinh, gây viêm phế quản và viêm
phổi không điển hình. Bên cạnh các triệu chứng ở đường hô hấp, khi mắc bệnh do
Mycoplasma pneumoniae, người bệnh thường kèm theo một số triệu chứng khác
như các rối loạn về tim mạch, tiêu hóa, huyết học...
Vấn đề bệnh sinh của các biểu hiện ngoài phổi vẫn còn nhiều tranh cãi. Một số
nghiên cứu đã đi sâu tìm hiểu mối liên hệ giữa bộ gen của Mycoplasma với cơ quan
hay mô bị ảnh hưởng để giải thích sự xuất hiện các triệu chứng ngoài phổi. Tuy
nhiên, hầu hết các cố gắng trên đều không đem lại kết quả. Nhiều giả thiết cho rằng
các biến chứng ngoài phổi chủ yếu dựa trên nền tảng miễn dịch [24]. Bệnh nhân
nhiễm Mycoplasma pneumoniae có thể tạo ra các tự kháng thể gây ra các phản ứng
ở não, tim, da, cơ và một số cơ quan khác. Bởi vậy, trong giai đoạn cấp của bệnh có
thể tìm được một số kháng thể bất thường trong máu. Một số nghiên cứu sử dụng
corticoid trong những ca bệnh nặng đã chứng tỏ rằng thuốc có tác dụng tốt, giảm
nhanh các tổn thương phổi cũng như các dấu hiệu trên các cơ quan khác [25], [26].
Điều này càng củng cố cho giả thuyết về miễn dịch nói trên.
M. pneumoniae xâm nhập bằng cách gắn thụ thể axid neuramic vào tế bào
biểu mô đường hô hấp gây tổn thương tại chỗ, đồng thời sản xuất chất hydrogen
peroxide và nhiều chất superoxide anion gây tổn thương tế bào vật chủ. M.
pneumoniae xâm nhập vào niêm mạc phế quản, sẽ gây viêm ở bề mặt niêm mạc,
sau đó thâm nhiễm đại thực bào ở lớp dưới niêm mạc. Ngoài ra M. pneumoniae
còn kích hoạt tự kháng thể IgM làm ngưng kết hồng cầu ở 40 0 C, gây thiếu máu và
một số biến chứng khác. Cơ chế bảo vệ tại chỗ thông qua IgA tiết có vai trò quan
trọng, không cho M. pneumoniae gắn với biểu biểu mô đường hô hấp. Đáp ứng
miễn dịch của cơ thể với các phức hợp miễn dịch lưu hành gây tổn thương phổi và
các cơ quan khác.

1.4. Phân bố và sự lưu hành

16



Phân bố theo mùa
Bệnh xảy ra bất cứ thời điểm nào trong năm nhưng có xu hướng bùng phát

vào cuối hè và mùa thu. Ở các nước ôn đới bệnh xảy ra vào đầu mùa thu và đỉnh
cao vào mùa đông .
Dịch tễ của M. pneumoniae xảy ra có tính chu kỳ từ 4 - 8 năm. Xu hướng
thường xuyên hơn ở những quần thể kín như quân đội, nhà trẻ. Các dịch bệnh có thể
kéo dài 1-2 năm trong các cộng đồng lớn hơn .


Phân bố theo địa lýDịch bệnh xuất hiện ở tất cả các quốc gia. Dịch tễ học về bệnh
chủ yếu được nghiên cứu ở Hoa Kỳ, châu Âu và Nhật Bản.
Ở Mỹ, nhiễm trùng do M. pneumoniae chiếm từ 15 - 20% các trường hợp
viêm phổi mắc phải ở cộng đồng. Đặc biệt vào mùa hè có thể gây 50% trong tổng
số viêm phổi mắc phải ở cộng đồng .
Ở châu Âu, báo cáo từ 10 quốc gia trong Liên minh châu Âu, từ cuối năm
2010 đến 2012, một số nước châu Âu đã trải qua sự bùng phát nhiễm M.
pneumoniae. Một số dịch liên quan đến tình trạng kháng macrolid của M.
pneumoniae. Dịch bệnh từ 4,1/100.000 dân (10/2010) tăng lên 23,1/100.000 dân
(10/2011). Ở Phần Lan từ năm 1995 đến 2011, có 22.835 trường hợp đã được thông
báo. Dịch bệnh trước đó xảy ra trong những mùa đông năm 2000-2002 và năm
2004-2006. Đỉnh cao trong năm 2005 (1881 trường hợp, 36/100.000 dân).
Một nghiên cứu đa quốc gia ở châu Á (2005) cho thấy M. pneumoniae là
nguyên nhân quan trọng gây viêm phổi mắc phải ở cộng đồng trong đó trẻ em

chiếm 22,3%.


Giới tính
Tỷ lệ nhiễm M. pneumoniae ở cả hai giới là tương đương. Ở Tecumseh, tỷ lệ

nhiễm ở phụ nữ cao hơn do họ tiếp xúc gần với trẻ em.


Chủng tộc
Hầu như không có sự khác nhau về tỷ lệ nhiễm bệnh cũng như triệu chứng lâm

sàng của viêm phổi giữa các chủng tộc [9].
 Nghề nghiệp


17

Tỷ lệ nhiễm cao trong các tân binh, các bà mẹ có con ở tuổi đến trường, ở
những người làm việc trong môi trường bệnh viện [9].
 Yếu tố kinh tế xã hội

Ở những quốc gia kinh tế phát triển, có điều kiện vệ sinh cao, phơi nhiễm với
M. pneumoniae bị trì hoãn đến cuối thời thơ ấu, khi bị bệnh dễ biểu hiện nhiều triệu
chứng nặng hơn [9].

1.5. Đặc điểm lâm sàng viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae
M. pneumoniae là một tác nhân gây viêm phổi với các mức độ bệnh nặng nhẹ
khác nhau.
Khởi bệnh từ từ là đặc điểm giúp phân biệt với những nhiễm trùng hô hấp do

siêu vi như cúm và adenovirus. Sau thời gian ủ bệnh kéo dài 2 – 3 tuần, bệnh khởi
phát với các triệu trứng:
1.5.1. Toàn thân.
Sốt : thường là triệu trứng khởi phát , có thể sốt từ nhẹ đến cao, cũng là lý do
khiến trẻ nhập viện, sốt thường dao động từ 38 – 39 0 C, hiếm khi sốt cao hơn 39,5 0
C, ớn lạnh, mệt mỏi, đau đầu, ăn kém ngon, ban ngoài da được ghi nhận ở trẻ lớn,
hạch sưng to, rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy). Tuy nhiên, các triệu trứng
này thường ít gặp.
1.5.2. Hô hấp
1.5.2.1. Cơ năng:
Mycoplasma pneumoniae thường gây viêm đường hô hấp trên nhiều hơn so
với viêm phổi. Sau một thời gian ủ bệnh thường từ 2 - 3 tuần, trẻ bắt đầu sốt, ho,
nhức đầu, sổ mũi, khò khè... Các triệu trứng tiến triển chậm hơn so với nhiễm virus
đường hô hấp. Đa số các trường hợp nhiễm Mycoplasma chỉ biểu hiện viêm nhẹ
đường hô hấp trên, số ít các trường hợp (khoảng 5 đến 10 %) biểu hiện thoáng qua
viêm phế quản – khí quản hoặc viêm phổi.
Ở trẻ em: sốt và ho thường là triệu trứng khởi phát, sốt thường không cao,
dưới 390C kèm theo ớn lạnh, không rét run.


18

Ho: là triệu trứng nổi bật nhất, ho liên tục, dai dẳng, khởi đầu là ho khan sau
ho có đờm, hiếm khi gặp ho có dây máu. Trẻ thường ho nhiều, ho đôi khi làm trẻ có
cảm giác đau ngực do ho nhiều và kéo dài. Nặng và tăng dần trong tuần đầu tiên,
sau cải thiện (2-4 tuần). Có trường hợp ho kéo dài từ 3 – 4 tuần, triệu trứng ho quan
trọng và gợi ý ngay đến nhiễm M. pneumoniae thể phổi.
Viêm mũi họng: sổ mũi, chảy nước mũi, khò khè, trẻ lớn hay gặp đau họng,
ngứa họng, viêm họng chiếm khoảng 50%. Trẻ lớn có thể gặp mệt mỏi, nhức đầu
[27], [28].

Ngoài ra bệnh nhân có thể thấy: gai rét, đau mỏi cơ, hạch sưng to, rối loạn tiêu
hóa (buồn nôn, nôn và tiêu chảy). Tuy nhiên triệu trứng này thường ít gặp, thể trạng
bệnh nhân thường ít thay đổi.
Các triệu chứng cơ năng thường rầm rộ, trội hơn các triệu chứng thực thể,
thường nghèo nàn, xuất hiện muộn.
1.5.2.2. Thực thể:
* Triệu trứng đường hô hấp
Giai đoạn đầu của bệnh, đôi khi không nghe thấy gì bất thường ở phổi mặc dù
chụp xquang cho thấy những hình ảnh tổn thương rõ rệt. Các biểu hiện khò khè, ran
ẩm, ran nổ thường xuất hiện sau một vài ngày.Khám phổi khoảng 70% bệnh nhân
thấy triệu trứng viêm phổi (ran ẩm, ran rít, ran ngáy), hoặc có thể không phát hiện
được triệu trứng gì.
Biểu hiện này cũng giống như trường hợp viêm phổi không điển hình khác.
Ngoài ra trẻ có thể viêm họng, viêm tai, thậm chí viêm xoang, tuy nhiên ít gặp.
Đôi khi có thể giảm thông khí khu trú do đông đặc phổi. Tràn dịch màng phổi
hoặc xẹp phổi là những biểu hiện hiếm gặp.
1.5.3. Các triệu trứng khác
- Nhiễm trùng đường hô hấp trên
- Viêm thanh quản
- Viêm họng
- Viêm tai giữa


19

- Viêm tiểu phế quản
- Hen

Hình 1.3: Diễn biến lâm sàng M. pneumoniae .
1.5.4. Các triệu trứng ngoài phổi

Những tổn thương bất thường ngoài phổi cũng có thể gặp như:
- Tan máu: Tan máu tự miễn, giảm tiểu cầu, đông máu rải rác trong lòng mạch.
- Tiêu hóa: Viêm dạ dày - ruột, viêm gan không vàng da, viêm tụy.
- Cơ xương khớp: Có thể gặp tổn thương nhẹ ở các khớp xương và cơ cho đến
viêm đa khớp. Mặc dù triệu trứng đau khớp rất hay gặp nhưng rất ít khi có viêm
khớp.
- Da, niêm mạc: Nhiều ban đa dạng, Dát sẩn: 10%, mề đay, hồng ban đa dạng,
hội chứng Steven – Johnson (sau 3 – 4 ngày sau khi xuất hiện ở đường hô hấp, kéo
dài 14 ngày).
- Tim: Viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, rối loạn dẫn truyền...
Thần kinh: Viêm não, viêm não – màng não, viêm tủy ngang, bệnh lý
thần kinh ngoại biên và rễ TK, hội chứng Guillain – Barré, mất điều hoà tiểu não,
hội chứng cuống não, hội chứng giống bại liệt [9].
Sau biểu hiện tại hô hấp: ~10 ngày.
- Triệu chứng khác: Hạch to, lách to, viêm thận kẽ, viêm cầu thận.


20

1.6. Đặc điểm cận lâm sàng
Hầu hết các trường hợp viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae không được
chẩn đoán vì trên lâm sàng rất khó để phân biệt viêm phổi do M. pneumoniae hay
do vi khuẩn khác. Người ta chỉ nghi ngờ khi bệnh kéo dài, điều kiện dịch tễ liên
quan hay có những dấu hiệu ngoài phổi gợi ý.
1.6.1. Huyết học
1.6.1.1. Công thức máu
Thường không giúp nhiều cho chẩn đoán:
Số lượng bạch cầu: đa số các nghiên cứu cho thấy số lượng bạch cầu bình

•

thường hoặc tăng nhẹ 10000 – 20000/ mm3. Bạch cầu đa nhân trung tính thường
bình thường. Một số trường hợp, tăng nhẹ bạch cầu ưa axit, có thể thiếu máu nhưng
ít xảy ra khó có thể chẩn đoán thiếu máu do Mycoplasma pneumoniae hay không.
•

CRP và sinh hóa máu:
CRP và máu lắng có thể tăng nhẹ nhưng không phải là triệu trứng đặc hiệu
trong nhiễm vi khuẩn do M.pneumoniae.
Thay đổi về sinh hóa máu: tăng phosphataza kiềm, tăng men gan, tăng
creatinin và phosphokinaza, hạ natri máu, hạ phosphat máu, nhưng không đặc hiệu.
1.6.1.2. Khí máu
Thường chỉ định khi bệnh nhân có suy hô hấp: giảm O 2, có thể tăng CO2 hoặc
kèm theo nhiễm toan.

1.6.2. Xquang phổi
Những thay đổi trên phim x- quang ngực trong những trường hợp viêm phổi
do M.pneumoniae đa dạng, đôi khi rất khó đánh giá. Viêm phổi không điển hình
tiên phát do M. pneumoniae có thể thay đổi rất lớn và có thể giống như hình ảnh
của các bệnh phổi khác.
Thâm nhiễm phổi, đông đặc thuỳ phổi, xẹp phổi, tổn thương lưới hoặc xâm nhập
tổ chức kẽ: thường ở một bên phổi và chủ yếu ở thùy dưới [29].


21

Có thể gặp tràn dịch màng phổi 20% các trường hợp, đa số tràn dịch ở một hoặc
hai bên. Tuy nhiên một số trường hợp có thể tràn dịch nhiều 2 bên gây suy hô hấp.
Cải thiện hình ảnh Xquang thường chậm hơn cải thiện về lâm sàng từ 5 - 7
ngày. Sự bất thường trên phim xquang có thể kéo dài 3- 4 tháng mới trở về bình

thường.
Vách hóa màng phổi hoặc ổ cặn mủ màng phổi: hiếm gặp, ở những người có
hệ miễn dịch suy giảm.

1.6.3. Sinh học phân tử ( PCR)
PCR thực chất là công cụ dùng để khuếch đại một đoạn gen đã biết trước
trình tự (với kích thước tối đa nhỏ hơn 5 kilobase) trong điều kiện in–vitro dựa vào
các chu kỳ nhiệt.
Cũng như phản ứng PCR tìm các đoạn ADN khác, phản ứng PCR khuyếch
đại gen của Mycoplasma pneumoniae cần có các yếu tố: đoạn khuôn ADN đặc
trưng của vi khuẩn Mycoplasma, đoạn ADN mồi (do hãng sản xuất theo tiêu
chuẩn quốc tế đặc trưng cho chủng Mycoplasma pneumoniae), các acid nucleic
tự do, ADN polymerase và dung dịch đệm phù hợp. Sau khi xử lí, tất cả hỗn hợp
được đưa vào máy PCR. Nhiệt độ trong buồng ủ của máy sẽ thay đổi theo từng
chu kỳ đã được lập trình sẵn. Qua mỗi một chu kỳ nhiệt, mỗi đoạn ADN đích đã
được nhân thành hai bản. Vì vậy, nếu chu kỳ này được lặp đi lặp lại liên tục 30
đến 40 lần thì từ một ADN đích đã nhân bản được thành 2 30 đến 240, tức là đến
hàng tỷ bản sao. Cuối cùng, các bản sao đó sẽ được nhận biết thông qua phương
pháp điện di – xuất hiện các băng đặc trưng.
Nhờ kỹ thuật PCR phát triển, việc xác định các vi khuẩn, virus đã giảm bớt
tầm quan trọng của kỹ thuật nuôi cấy để phát hiện M. pneumoniae. Qua các thử
nghiệm lâm sàng đưa ra kỹ thuật PCR để xác định M. pneumoniae, được làm kết
hợp với kỹ thuật huyết thanh học hoặc nuôi cấy.Các mẫu bệnh phẩm lâm sàng tiến
hành nuôi cấy có thể được xét nghiệm bằng PCR. Sử dụng 2 kỹ thuật khác nhau sẽ
làm tối đa hóa khả năng chẩn đoán căn nguyên [9].
Quy trình xét nghiệm PCR chuẩn hiện nay được sử dụng ở Trung tâm Kiểm


22

soát Bệnh tật Hòa Kỳ (CDC). Sử dụng mẫu có nguồn gốc từ gen mã hóa của M.
pneumoniae.
Độ nhạy của kỹ thuật PCR cao hơn so với kỹ thuật nuôi cấy, do đó khi kết quả
PCR dương tính và kết quả nuôi cấy âm tính có thể được giải thích một cách dễ
dàng. Tuy nhiên trong trường hợp kỹ thuật PCR âm tính và nuôi cấy (hoặc huyết
thanh học) dương tính, sự có mặt của chất ức chế hoặc là vấn đề về kỹ thuật đối với
PCR cần được xem xét. Reznikov và cộng sự đã chỉ ra rằng sự hạn chế PCR rất
nhiều khả năng xảy ra đối với trường hợp lấy bệnh phẩm không đúng kỹ thuật.
Dorigo-Zetsma và cộng sự thực hiện khám tổng thể 18 bệnh nhân có nhiễm khuẩn
M. pneumoniae ở đường hô hấp được xác định bởi PCR hoặc huyết thanh học và
cho thấy đờm là bệnh phẩm phù hợp với nhất với kỹ thuật PCR [9].
Dorigo-Zetsma và cộng sự đã kiến nghị những người cao tuổi bị viêm phổi xét
nghiệm PCR dương tính và huyết thanh học âm tính với M. pneumoniae có thể suy
giảm đáp ứng miễn dịch do thiếu hụt hệ thống miễn dịch dịch thể như là một phần
của quá trình lão hóa. Điều này cũng đã được nghiên cứu ở các nghiên cứu dịch tễ
học huyết thanh. Xét nghiệm PCR dương tính và huyết thanh học âm tính cũng có
thể do mẫu bệnh phẩm được lấy quá sớm trong thời gian bị bệnh khi mà cơ thể chưa
có đủ thời gian để hình thành kháng thể. Thời điểm lấy bệnh phẩm trong trường hợp
điểu trị bằng kháng sinh kết quả PCR có thể âm tính sớm nhất là 24 giờ sau khi điều
trị, nhưng kết quả huyết thanh học vẫn dương tính [9].
Sản phẩm để tách chiết ADN của Mycoplasma pneumoniae chính là bệnh
phẩm lấy từ dịch tiết niêm mạc đường hô hấp như: đờm, dịch tỵ hầu, dịch rửa phế
quản… của bệnh nhân.
Bởi PCR dựa trên nguyên lí khuyếch đại một đoạn gen đặc trưng cho vi
khuẩn nên PCR có độ đặc hiệu rất cao. Mặc dù độ nhạy của phản ứng chỉ đạt từ 7585% nhưng đây vẫn được coi là một xét nghiệm quan trọng bậc nhất bởi độ đặc
hiệu và giá trị của phản ứng dương tính là 100%.
Ưu điểm của phương pháp PCR là có thể phát hiện được DNA của vi khuẩn
cho kết quả dương tính sớm, không đòi hỏi vi khuẩn phải còn sống.

23


24

1.6.4. Xét nghiệm vi khuẩn học
1.6.4.1. Nuôi cấy
Bệnh phẩm nuôi cấy là dịch tiết đường hô hấp như: đờm, dịch phổi, dịch màng
phổi. Phân lập vi khuẩn đòi hỏi môi trường nuôi cấy đặc biệt (môi trường canh
thang PPLO nuôi cấy vi khuẩn M. pneumoniae).
Phương pháp nuôi cấy M. pneumoniae thường cho kết quả muộn sau 7-21 ngày.
Với nhiều hạn chế của phương pháp nuôi cấy trong việc xác định
M.pneumoniae, nên trong thực tế lâm sàng nuôi cấy không phải là phương pháp lựa
chọn để chẩn đoán.
1.6.4.2. Phương pháp huyết thanh học
Chẩn đoán huyết thanh học đối với nhiễm khuẩn đường hô hấp do M.
pneumoniae đã được nghiên cứu từ rất lâu và được ứng dụng rộng rãi trong lâm
sàng vì nhanh và tiện dụng.
Đo hàm lượng IgM đặc hiệu trong giai đoạn cấp là phương pháp có nhiều ưu
thế vì có thể xác định được M.pneumoniae nhanh để có thể sử dụng kháng sinh
ngay trong phác đồ điều trị. IgM xác định bằng phương pháp miễn dịch gắn men
trong lần lấy huyết thanh vào khoảng ngày thứ 7 đến ngày thứ 10 của bệnh rất có ý
nghĩa để chẩn đoán. Khi hàm lượng IgM đặc hiệu với M.pneumoniae trong huyết
thanh cao (>1:40) có thể cân nhắc việc sử dụng kháng sinh đặc hiệu trong điều trị
M.pneumoniae.
Ngoài ra chẩn đoán nhiễm M.pneumoniae còn thể sử dụng hiệu giá kháng thể
IgG tăng > 4 lần trong giai đoạn hồi phục (2 lần lấy huyết thanh vào tuần thứ nhất
và tuần thứ 3 -4 của bệnh).
Tuy nhiên trong những trường hợp bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch không
thể có khả năng đáp ứng miễn dịch và đôi khi không đáp ứng IgM ở người lớn cho

thấy những hạn chế của việc sử dụng xét nghiệm huyết thanh học để chẩn đoán
nhiễm M.pneumoniae [9].
Do đó, phương pháp tốt nhất là kết hợp được cả xét nghiệm PCR và xét
nghiệm huyết thanh xác định IgG và IgM để chẩn đoán chính xác nhiễm khuẩn
M.pneumoniae [9].


25

Tuy nhiên, độ đặc hiệu của phản ứng chỉ đạt 64% do có thể dương tính giả
trong các trường hợp phản ứng viêm, chẳng hạn như hội chứng thần kinh, viêm
màng não do vi khuẩn và viêm tuỵ cấp [28]. Mặc dù còn nhiều hạn chế nhưng xét
nghiệm cố định bổ thể vẫn được áp dụng rộng rãi do phương pháp thực hiện tương
đối dễ dàng, có thể áp dụng được nhiều phòng xét nghiêm kể cả ở các tuyến bệnh
viện cơ sở.
1.6.4.3. Phương pháp kháng nguyên
Các thử nghiệm phát hiện kháng nguyên của vi khuẩn gồm: miễn dịch huỳnh
quang trực tiếp, miễn dịch điện di đối lưu, miễn dịch thấm và miễn dịch gắn men
phát hiện kháng nguyên. Những kỹ thuật này ít được sử dụng bởi độ nhạy thấp và
phản ứng chéo với các Mycoplasma khác có mặt trong đường hô hấp. Xét nghiệm
phát hiện kháng nguyên không được nhân rộng là do hạn chế về độ nhạy và không
được kiến nghị để chẩn đoán [28].
1.6.4.4. Kỹ thuật ADN.
Kỹ thuật lai DNA (DNA probes) để chẩn đoán nhiễm trùng do M.pneumoniae
được Razin phát triển vào những năm đầu thập niên 80 và kỹ thuật này có độ nhạy
tương đương với kỹ thuật phát hiện kháng nguyên. Các phương pháp này đã được
xem xét lại bởi gen 16S rNA đã được sử dụng rộng rãi nhằm mục đích thăm dò
rDNA.
Nhìn chung, các xét nghiệm này thường giới hạn về độ nhạy và độ đặc hiệu,
cho kết quả muộn, nên ít được sử dụng chỉ có giá trị chẩn đoán hồi cứu [28].

1.7. Chẩn đoán: dựa vào
* Dịch tễ:

- Thường gặp ở lứa tuổi trẻ lớn 5 – 14 tuôi
-

Mùa: cuối mùa hè
* Lâm sàng:

- Triệu chứng cơ năng rầm rộ, thực thể nghèo nàn
-

Ho liên tục, dai dẳng. Ho khan sau đó ho có đờm

-

Thở nhanh (theo lứa tuổi)