Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon Sodium Succinate

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH






HÀ VĂN CƯỜNG



NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUI TRÌNH SẢN XUẤT
THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ
METHYLPREDNISOLON SODIUM SUCCINATE

Chuyên ngành: Công nghiệp dược phẩm và Bào chế



BÁO CÁO TỐT NGHIỆP CHUYÊN KHOA I




Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. HOÀNG MINH CHÂU

Bình Đònh – Năm 2006

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được
công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả


Hà Văn Cường

LỜI CÁM ƠN



Đề tài này đã được thực hiện tại Công ty Dược – Trang thiết bò Y tế Bình
Đònh (498 Nguyễn Thái Học, TP. Qui Nhơn, Bình Đònh) từ 01/7/2005 đến
15/8/2006 dưới sự hướng dẫn của PGS. TS. Hoàng Minh Châu, Bộ môn Công
nghiệp dược-Bào chế, Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.

Xin kính gởi đến Thầy Hoàng Minh Châu và Cô Nguyễn Thò Chung lòng
biết ơn sâu sắc về sự quan tâm và sự tận tình chỉ bảo giúp cho Báo cáo tốt nghiệp
Chuyên khoa 1 có thể được thực hiện đúng kế hoạch và hoàn thành tốt đẹp.

Chân thành biết ơn các vò trong Ban Giám đốc Công ty Dược – Trang Thiết
bò Y tế Bình Đònh đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi cho sự thực hiện đề tài
nghiên cứu khoa học.

Đặc biệt cám ơn quý đồng nghiệp nhiệt tình giúp đỡ và động viên tác giả
trong suốt quá trình thực nghiệm và trình bày Báo cáo tốt nghiệp Chuyên khoa 1.



Hà Văn Cường

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cám ơn
Mục lục
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
Danh mục các biểu đồ, sơ đồ

Chương 1- ĐẶT VẤN ĐỀ
1.1. Đặc điểm tình hình .....................................................................................1
1.2. Mục tiêu nghiên cứu...................................................................................2

Chương 2 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. Tổng quan về kỹ thuật đông khô...............................................................3
2.1.1. Khái niệm ưu nhược điểm................................................................3
2.1.2. Quá trình đông khô ..........................................................................5
2.1.2.1.Giai đoạn đông lạnh ...............................................................6
2.1.2.2. Giai đoạn làm khô sơ cấp......................................................6
2.1.2.3. Giai đoạn làm khô thứ cấp ....................................................8
2.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng ......................................................................9
2.1.3.1. Các yếu tố thuộc về kỹ thuật đông khô ................................9
2.1.3.2. Công thức của dung dòch đem đông khô .............................10
2.1.3.3. Thiết bò đông khô ................................................................10

2.1.3.4. Các yếu tố khác...................................................................10
2.2. Tổng quan về thuốc tiêm đông khô.........................................................10
2.2.1. Tỉ lệ nước trong dung môi..............................................................11
2.2.2. Độ pH của dung dòch đem đông khô..............................................11
2.2.3. Tá dược sử dụng.............................................................................12
2.2.4. Bao bì .............................................................................................13
2.3. Methylprednisolon sodium succinate.......................................................13
2.3.1. Cấu trúc hóa học............................................................................13
2.3.2. Tính chất lý hóa .............................................................................14
2.3.3. Đặc tính dược động học..................................................................15
2.3.4. Tác dụng dược lý............................................................................16
2.3.5. Chỉ đònh ..........................................................................................16
2.3.6. Chống chỉ đònh ...............................................................................16
2.3.7. Tương tác thuốc..............................................................................17
2.3.8. Tác dụng phụ..................................................................................17
2.3.9. Liều , cách dùng.............................................................................17
2.3.10. Một số chế phẩm trên thò trường..................................................18
2.4. D-manitol .................................................................................................19
2.5. Lactose monohydrate...............................................................................19
2.6. Benzyl alcohol .........................................................................................21

Chương 3- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1. Nguyên vật liệu – Trang thiết bò .............................................................22
3.2. Xây dựng phương pháp sản xuất .............................................................23
3.2.1. Bố trí công thức thực nghiệm.........................................................23

3.2.1.1.Thành phần công thức ..........................................................23
3.2.1.2. Chọn các thông số cho qui trình chạy máy .........................26
3.2.2. Mô tả qui trình sản xuất.................................................................29

3.2.3. Đánh giá các tiêu chuẩn theo DĐVN III và lựa chọn công thức sản
xuất thực nghiệm............................................................................33
3.3. Xây dựng các tiêu chuẩn kiểm tra sản phẩm theo DĐVN III và USP 2434
3.4. Thiết kế tối ưu hóa...................................................................................40
3.5. Thiết kế theo dõi độ ổn đònh....................................................................40
Chương 4 - KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN
4.1.Kết quả thực nghiệm ................................................................................44
4.1.1. Kết quả khảo sát nhiệt đông lạnh sản phẩm .................................44
4.1.2. Kết quả khảo sát thời gian đông khô.............................................45
4.1.3. Đánh giá sơ bộ các mẫu theo công thức thực nghiệm ...................46
4.1.4. Đánh giá các tính chất lý hóa các mẫu nghiên cứu.......................47
4.1.4.1. Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố qui trình lên độ mất
khối lượng các công thừc 1, 2, 3..........................................47
4.1.4.2. Khảo sát độ đồng đều khối lượng của chế phẩm ...............48
4.1.4.3. Khảo sát độ pH công thức 1 và 2........................................50
4.1.4.4. Thử nội độc tố và độ vô khuẩn...........................................51
4.1.4.5. Đònh lượng chế phẩm..........................................................52
4.2. Kết quả tối ưu hóa ...................................................................................54
4.3. Kết quả thử nghiệm độ ổn đònh ...............................................................58
4.3.1. Thử nghiệm ban đầu ......................................................................58
4.3.2. Kết quả thử già hóa cấp tốc...........................................................62
4.3.3. Kết quả thử nghiệm ở điều kiện thực ............................................62

4.3.4. Đánh giá các chỉ tiêu lý hóa và đònh lượng cho 3 lô nghiên cứu sau
12 tháng bảo quản ở điều kiện thực................................................64
4.4. Bàn luận...................................................................................................66

Chương 5 – KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
5.1. Kết luận ...................................................................................................72
5.2. Đề nghò.....................................................................................................72

Tài liệu tham khảo
Phụ lục


















DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Liên quan giữa nhiệt độ và áp suất hơi của nước đá.............................8
Bảng 3.2. Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu................................................22
Bảng 3.3. Một số hệ đệm hay dùng trong pha chế thuốc tiêm............................24
Bảng 3.4. Tỉ lệ hệ đệm phosphat bố trí thực nghiệm...........................................24
Bảng 3.5. Nồng độ một số chất sát khuẩn hay dùng trong thuốc tiêm................25
Bảng 3.6. Thành phần các công thức thực nghiệm điều chế lọ bột đông khô.....28
Bảng 3.7. Các thông số quá trình đông khô.........................................................28
Bảng 3.8. Một số chỉ tiêu đánh giá lọ bột đông khô............................................33
Bảng 3.9. Cách pha hỗn dòch chuẩn đối chiếu.....................................................34

Bảng 3.10. Qui đònh độ chênh lệch khối lượng....................................................36
Bảng 3.11. Qui đònh về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm ..............41
Bảng 3.12. Khoảng thời gian lấy mẫu thử độ ổn đònh .........................................43
Bảng 4.13. Bảng kết quả khảo sát nhiệt độ đông lạnh........................................44
Bảng 4.14. Kết quả khảo sát thời gian đông khô.................................................45
Bảng 4.15. Đánh giá sơ bộ chất lượng các mẫu thuốc nghiên cứu......................46
Bảng 4.16. Độ mất khối lượng do sấy khô của công thức khảo sát 1, 2, 3..........47
Bảng 4.17. KQ khảo sát độ đồng đều khối lượng do sấy khô của công thức 1 và 249
Bảng 4.18. Kết quả khảo sát pH công thức 1 và 2...............................................50
Bảng 4.19. Bảng tóm tắt kết quả khảo sát các chỉ tiêu lý, hóa. ..........................51
Bảng 4.20. Kết quả thử nội độc tố và độ vô khuẩn công thức 1 và 2..................52
Bảng 4.21. Kết quả đònh lượng trên 2 công thức 1 và 2. .....................................52
Bảng 4.22. Bố trí các thông số và các mức X
M
, X
m
.............................................54
Bảng 4.23. Bố trí thí nghiệm và kết quả..............................................................55
Bảng 4.24. Bố trí thí nghiệm lặp..........................................................................55
Bảng 4.25. Bố trí tối ưu theo Box-Willson...........................................................56

Bảng 4.26. Thành phần công thức được chọn sau khi tối ưu ...............................57
Bảng 4.27. Thông số kỹ thuật tối ưu cho qui trình...............................................57
Bảng 4.28. Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng của 3 lô thuốc nghiên cứu.58
Bảng 4.29. Độ mất khối lượng do sấy khô của 3 lô thuốc nghiên cứu................59
Bảng 4. 30. Kết quả kiểm tra ban đầu hàm lượng 3 lô thuốc nghiên cứu ...........61
Bảng 4.31. Bảng kết quả theo dõi độ ổn đònh điều kiện cấp tốc.........................62
Bảng 4.32. Kết quả đònh lượng 3 lô thuốc nghiên cứu sau 12 tháng bảo quản ở
điều kiện thực......................................................................................62
Bảng 4.33. Hàm lượng trung bình 3 lô thuốc nghiên cứu sau 12 tháng bảo quản

điều kiện thực.......................................................................................63
Bảng 4.34. Kết quả kiểm tra các chỉ tiêu lý hóa và đònh lượng sau 12 tháng.....65
Bảng 4.35. Xây dựng thành phần công thức cho lọ bột đông khô.......................68
Bảng 4.36. Xây dựng thông số kỹ thuật cho qui trình..........................................68
Bảng 4.37. Tiêu chuẩn hóa nguyên liệu..............................................................70














DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 2.1. Sơ đồ nguyên lý quá trình đông khô. .....................................................3
Hình 2.2. Bột đông khô methylprednisolon sodium sucsinate dưới kính hiển vi
soi nổi độ phóng đại 90X.........................................................................4
Hình 2.3. Sơ đồ trạng thái của nước.......................................................................5
Hình 2.4. Sơ đồ làm khô sơ cấp..............................................................................7
Hình 2.5. Sơ đồ biến số các giai đoạn quá trình đông khô. ...................................9
Hình 2.6. Đường cong biểu diễn sự chuyển vò acyl của methylprednisolon
sodium succinate theo pH ở 25C. ........................................................15
Hình 3.7. Sơ đồ mô tả dụng cụ đo điện trở dung dòch..........................................27
Hình 3.8. Sắc ký đồ methylprednisolon sodium succinate trong mẫu chuẩn.......38

Hình 3.9. Sắc ký đồ methylprednisolon sodium succinate trong mẫu thử ...........38
Hình 4.10. Đường cong biểu diễn sự biến thiên điện trở theo nhiệt độ của dung
dòch .......................................................................................................45


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

Biểu đồ 4.1. Đường hồi qui biểu diễn sự giảm hàm lượng theo thời gian ..........64
Sơ đồ 3.1. Trình tự các giai đoạn xử lý lọ thủy tinh.............................................29
Sơ đồ 3.2. Trình tự các giai đoạn xử lý nắp nhôm ...............................................30
Sơ đồ 3.3. Trình tự các giai đoạn pha chế............................................................31
Sơ đồ 4.4. Mô tả qui trình sản xuất lọ đông khô methylprednisolon sodium-
succinate...............................................................................................69


1
Đặt vấn đề
CHƯƠNG 1 : ĐẶT VẤN ĐỀ
1.1. Đặc điểm tình hình
Đông khô (lyophilization) hay còn gọi là làm khô thăng hoa, là một trong
các phương pháp làm khô được áp dụng nhiều hiện nay trong lónh vực thực phẩm
và dược phẩm. Trong bào chế thuốc, công nghệ đông khô được nhiều người quan
tâm và khá phổ biến tại một số nước, đặc biệt đối với các sản phẩm kém bền
với nhiệt, các sản phẩm kém bền trong dung dòch khi bảo quản trong thời gian
dài.
Ở Việt Nam, cho đến nay hầu như chưa có nhiều các công trình nghiên cứu
triển khai công nghệ đông khô vào sản xuất dược phẩm, ngoại trừ một số nghiên
cứu ứng dụng công nghệ này trong sản xuất vacxin, các chế phẩm sinh học,
huyết tương, trong khi nhu cầu về sử dụng các chế phẩm đông khô ngày một
tăng.

Methylprednisolon sodium succinate là thuốc kháng viêm có nguồn gốc
steroid được sử dụng khá rộng rãi trong điều trò, đặc biệt trong các trường hợp
cấp cứu tại bệnh viện.
Trong dung dòch, methylprednisolon sodium succinate không bền, rất dễ bò
thủy phân, đặc biệt là trong môi trường kiềm. Do đó, thuốc được bào chế dưới
dạng thuốc tiêm đông khô và được hòa tan trở lại thành dung dòch trước khi sử
dụng.
Các chế phẩm methylprednisolon sodium succinate dạng thuốc tiêm đông
khô hiện nay đều được nhập khẩu từ các hãng sản xuất dược phẩm nước ngoài.
Việc triển khai áp dụng công nghệ đông khô vào nghiên cứu sản xuất thuốc
nhằm đáp ứng cho nhu cầu điều trò trong nước, thay thế dần các thuốc nhập
ngoại. Do đó chúng tôi chọn đề tài: ” Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất
thuốc tiêm đông khô methylprednisolon sodium succinate”.
2
Đặt vấn đề
1.2. Mục tiêu nghiên cứu
Xây dựng được qui trình sản xuất thuốc tiêm đông khô methylprednisolon
sodium succinate đạt các chỉ tiêu về chất lượng và ổn đònh theo tiêu chuẩn cơ sở.
Nội dung thực hiện:
Để thực hiện mục tiêu trên, chúng tôi sẽ tiến hành các nội dung sau đây:
1) Xây dựng công thức, thông số kỹ thuật và qui trình sản xuất
2) Tiêu chuẩn hóa bán thành phẩm, thành phẩm.
3) Theo dõi độ ổn đònh của sản phẩm.

3
Tổng quan tài liệu
CHƯƠNG 2 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. TỔNG QUAN VỀ KỸ THUẬT ĐÔNG KHÔ
2.1.1. Khái niệm, ưu nhược điểm: [16], [18], [19], [20]
Đông khô là quá trình làm khô một dung dòch đã được đông lạnh ở nhiệt độ
thấp hơn nhiệt độ eutecti của nó. Phần dung môi được loại trừ từ pha rắn không
thông qua pha lỏng dưới áp suất giảm, thường từ khoảng dưới 100 mmHg. Xem
sơ đồ nguyên lý (hình 2.1).
Kỹ thuật đông khô được nghiên cứu phát triển từ những năm trong chiến
tranh thế giới thứ II để đông khô huyết tương, penicilline và một số kháng sinh…
Sau này kỹ thuật đông khô được được áp dụng khá rộng rãi trong ngành dược
phẩm để sản xuất ra các chế phẩm thuốc tiêm, thuốc dùng trong nhãn khoa, một
số hóa chất sử dụng làm nguyên liệu trong sản xuất các viên siêu rã, các vi
nang…

Hình 2.1. Sơ đồ nguyên lý quá trình đông khô




2
3
4
7
8
1
4
5
5
6
6
7
8
9
10
1- Buồng đông khô 2- Bộ ngưng tụ
3- Bơm chân không 4- Máy nén làm lạnh
5- Bộ làm mát bằng nước 6- Bộ trao đổi nhiệt
7- Van hệ thống hút chân không 8- Chỉ thò nhiệt độ
9- Chân không kế 10- Van cho khí vào

4
Tổng quan tài liệu
Ưu điểm
- Do quá trình làm khô được thực hiện trong điều kiện nhiệt độ thấp nên:
+ Hạn chế được tốc độ phản ứng phân hủy các chất và giữ được tính chất
hình dạng của các chất dễ biến tính do nhạy cảm với nhiệt như men, vi sinh
vật, albumin…
+ Thích hợp cho một số sản phẩm dễ bò bay hơi do nhiệt
- Sản phẩm thu được từ quá trình đông khô là một khối xốp, diện tích bề
mặt riêng rất lớn nên dễ dàng hòa tan trong dung môi khi sử dụng.








Hình 2.2- Bột đông khô methylprednisolon sodium succinate
soi dưới kính hiển vi soi nổi MSZ-5600, độ phóng đại 90X

- Quá trình đóng nút sau khi đông khô được thực hiện trong điều kiện áp
suất giảm hay trong môi trường nitơ làm giảm thiểu sự oxy hóa các dược
chất bởi oxy trong quá trình bảo quản.
- Độ ẩm của sản phẩm thường dưới 1%-2%, giữ cho sản phẩm ổn đònh trong
quá trình bảo quản.
- Thuốc được phân liều vào lọ dạng dung dòch nên dễ đạt sự đồng nhất về
hàm lượng dược chất so với phương pháp đóng bột vào lọ.
5
Tổng quan tài liệu

Hạn chế:
- Thiết bò sản xuất cồng kềnh phức tạp.
- Độ ổn đònh của thuốc phụ thuộc vào dạng kết tinh hay vô đònh hình của
cấu trúc khối xốp. Nếu ở trạng thái vô đònh hình, thuốc sẽ có độ ổn đònh
kém, cấu trúc dễ bò phá hủy gây hiện tượng bể khối hoặc teo vón bánh
thuốc .
- Sản phẩm đông khô có giá thành cao so với các dạng bào chế khác.

2.1.2. Quá trình đông khô [4], [16], [18]
Trạng thái của vật chất do 2 yếu tố nhiệt độ và áp suất quyết đònh. Bản chất
của sự đông khô dựa vào phân tích sơ đồ trạng thái của nước (hình 2.3).










Đường OA biểu thò mối quan hệ giữa điểm nóng chảy và áp lực của pha
rắn. Đường OB biểu thò đồ thò áp lực hơi của pha rắn. Đường OC biểu thò đồ thò
áp lực hơi của nước. O là điểm cân bằng giữa 3 trạng thái rắn, lỏng và hơi (nhiệt
Hình 2.3. Sơ đồ trạng thái của nước
A
B
o
C
rắn

P(mmHg)




4,58
0,0098 t(

C)
hơi
lỏng
6
Tổng quan tài liệu
độ 0,0098C, áp suất 4,58mmHg). Ở áp suất dưới 4,58 mmHg, nước không tồn
tại ở trạng thái lỏng.
Quá trình đông khô xảy ra dưới điểm O. Nước sẽ chuyển từ pha rắn sang
pha hơi mà không qua pha lỏng.
Có thể chia quá trình đông khô thành 3 giai đoạn theo thứ tự : đông lạnh,
làm khô sơ cấp (đông khô) và làm khô thứ cấp (sấy khô) [15], [16], [17]

2.1.2.1. Giai đoạn đông lạnh
Ở giai đoạn này, phần lớn nước được tách ra khỏi dược chất và tá dược
thành nhiều pha. Quá trình kết tinh của nước sẽ thuận lợi khi có nhân khơi mào
cho quá trình kết tinh từ những chất có mặt trong công thức. Đôi khi, xảy ra hiện
tượng quá lạnh. Kết thúc giai đoạn này sẽ tạo ra trạng thái kết tinh, vô đònh hình
hoặc kết tinh và vô đònh hình, giúp bánh thuốc có cấu trúc hợp lý, chuẩn bò cho
quá trình làm khô.
Trong quá trình đông kết , do ở trạng thái hỗn hợp nên nhiệt chuyển kính
(glass transition temperature) luôn thấp hơn nhiệt lúc bắt đầu kết tinh. Cần xác
đònh điểm eutectic và tiến hành làm lạnh dung dòch dưới nhiệt chuyển kính để

có được một sự đông kết hoàn toàn.

2.1.2.2. Giai đoạn làm khô sơ cấp (Hình 2.4)
Nước đá tạo thành từ giai đoạn đông lạnh sẽ thăng hoa thành dạng hơi
trong buồng đông khô.
Quá trình cần gia nhiệt với trò số nhiệt độ không vượt quá nhiệt chuyển
kính và áp suất buồng đông khô thấp hơn áp suất hơi của nước đá ở nhiệt độ
tương ứng.
7
Tổng quan tài liệu














Bảng 2.1 mô tả áp suất hơi của nước đá ở những giá trò nhiệt độ khác nhau.
p suất hơi sẽ giảm theo sự giảm nhiệt độ.
Nhiệt độ của tấm đỡ gia nhiệt (shelf) cần duy trì trong khoảng - 30C đến
+10C. Cần duy trì nhiệt độ sản phẩm không vượt quá -15C, áp suất buồng sản
phẩm trong khoảng 0,05mmHg (0,0665mbar) đến  0,2mmHg (0,2660mbar).
Trong quá trình thể hiện mặt phân cách thăng hoa không ngừng hạ xuống

theo thời gian làm khô. Độ dày của lớp băng giảm xuống, độ dày của sản phẩm
khô không ngừng tăng lên.



Hình 2.4. Sơ đồ làm khô sơ cấp
Tấm đỡ gia nhiệt
Mặt phân cách
thăng hoa
Chất rắn khô
Dung dòch
đông lạnh

Hướng của nhiệt
và độ chuyển khối

Tới bộ
ngưng tụ
8
Tổng quan tài liệu

Bảng 2.1 – Liên quan giữa nhiệt độ và áp suất hơi của nước đá

Nhiệt độ C p suất hơi của nước đá mmHg
-50 0,029
-45 0,054
-40 0,096
-35 0,168
-30 0,286
-25 0,476

-20 0,776
-15 1,241
-10 1,950
-5 3,013
0 4,579


2.1.2.3. Giai đoạn làm khô thứ cấp
Lượng nước đá trong sản phẩm đã thăng hoa hết (không còn mặt phân
cách thăng hoa). Nhiệt độ sản phẩm tăng rất nhanh. Giai đoạn này tiến hành loại
phần nước hấp phụ bởi khung (matrix), làm giảm độ ẩm của sản phẩm đến mức
tối thiểu, thường 1%-2%, giữ cho sản phẩm ổn đònh trong quá trình bảo quản.
Quá trình cần duy trì nhiệt độ trong khoảng +25C đến +40C, áp suất
trong khoảng 0,15 mbar ~ 0,3 mbar.
(1bar = 10
5
pa = 0.987atm = 0.75 x 10
3
torr)

9
Tổng quan tài liệu

Hình 2.5 – Sơ đồ biến số các giai đoạn quá trình đông khô

2.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng
2.1.3.1 Các yếu tố thuộc về thông số kỹ thuật đông khô [14], [16], [25],
[26]
Toàn bộ quá trình đông khô là hiện tượng tiến hành chuyển đổi nhiệt lượng
và khối lượng. Khi thăng hoa, sản phẩm hấp thu một nhiệt lượng khoảng 670
calo để dẫn nhiệt và chuyển khối cho 1g nước đá thành hơi.
Có 3 cách truyền nhiệt cho sản phẩm: truyền nhiệt do tiếp xúc, truyền nhiệt
do đối lưu và truyền nhiệt do bức xạ. Truyền nhiệt do tiếp xúc là quan trọng
nhất. Trong suốt quá trình, buồng đông khô có áp suất giảm nên truyền nhiệt do
đối lưu không đáng kể.
Quá trình thăng hoa bắt đầu từ bề mặt sản phẩm. Sau một thời gian, mặt
trên của sản phẩm đông lạnh hình thành một lớp sản phẩm được làm khô, tạo
thành mặt phân cách thăng hoa. Mặt phân cách này không ngừng hạ xuống theo
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
ĐÔNG LẠNH
LÀM KHÔ SƠ CẤP
LÀM KHÔ THỨ CẤP
Nhiệt shelf
Nhiệt sản phẩm


Nhiệt độ
(

C)
Thời gian (h)

p suất
(mbar)
p suất buồng
0,6
1,2
1,8
1,5
0,3
0,9
35
20
5
-10
-40
-25
10
Tổng quan tài liệu
thời gian làm khô. Lượng nước thăng hoa đi qua những kẽ hở của lớp chất rắn
khô, khoảng trống của lọ, khe hở của nút đến bộ ngưng tụ. Sự cản trở quá trình
thăng hoa càng lớn khi lớp chất rắn khô càng dày và dòch càng đậm đặc.

2.1.3.2 Công thức của dung dòch đem đông khô
Các dung dòch tùy theo thành phần mà có những tác động đến những biến
đổi lý hóa trong quá trình đông khô. Ví dụ một số thuốc cần sự có mặt của tá
dược giúp tạo khung (matrix) như manitol, lactose, kolidon…
Tuy nhiên, sử dụng với một lượng lớn các tá dược này có thể làm chậm quá
trình đông khô, gây nứt lọ trong quá trình đông lạnh hoặc làm chậm tốc độ hòa
tan của chế phẩm trong dung môi [14], [16]

2.1.3.3 Thiết bò đông khô

Đóng vai trò quan trọng ảnh hưởng đến toàn bộ quá trình đông khô. Nó
quyết đònh lên sự kiểm soát và điều khiển các thông số của quá trình. Các thiết
bò phần lớn có cài đặt chương trình điều khiển tự động và các chế độ hiển thò,
ghi lại giá trò sau từng khoảng thời gian của quá trình.

2.1.3.4 Các yếu tố khác
Một số yếu tố khác có ảnh hưởng đến sản phẩm như bao bì đóng gói trực
tiếp như lọ thủy tinh, nút cao su; điều kiện bảo quản sản phẩm.

2.2. TỔNG QUAN VỀ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ
Thuốc tiêm đông khô là dạng thuốc tiêm ở dạng bột vô khuẩn, được bào
chế bằng phương pháp đông khô và được pha thành dung dòch hay hỗn dòch ngay
trước khi tiêm.
11
Tổng quan tài liệu
Là dạng bào chế thường được áp dụng cho các chế phẩm không bền, chế
phẩm sinh học… Các chế phẩm đông khô cho chất lượng ổn đònh trong quá trình
bảo quản.
Để hạn chế hiện tượng phân hủy hay thủy phân hoạt chất trong quá trình
đông khô, đặc biệt chú trọng đến thiết kế công thức thích hợp cho dung dòch
trước khi tiến hành đông khô.
Các thông số cần chú ý trong thiết kế công thức là tỉ lệ nước trong dung
môi, độ pH, các tá dược sử dụng cho việc bảo quản hay để tạo khung cho sản
phẩm và một số mục đích khác.

2.2.1 Tỉ lệ nước trong dung môi [10]
Trong môi trường nước, một số liên kết như lacton, este…rất dễ bò thủy
phân. Để giảm hàm lượng nước trong công thức, người ta thường sử dụng hỗn
hợp các dung môi khan đồng tan với nước như ethanol, propylen glycol.

2.2.2 Độ pH của dung dòch đông khô [1], [10], [12], [25]
pH của dung dòch hòa tan sau đông khô và pH của dung dòch đông khô
thường tương tự nhau. Một vài trường hợp pH của sản phẩm sau đông khô thay
đổi do có mặt của các acid hay base bay hơi trong công thức.
Thông thường, khoảng giá trò pH được lựa chọn với mục đích làm cho sản
phẩm có độ bền cao. Tuy nhiên đối với các sản phẩm bền trong khoảng pH rộng
người ta thường chọn các giới hạn thích hợp cho một mục đích riêng nào đó như
vò trí tiêm, sinh khả dụng…
Muốn có được giá trò pH thích hợp cho công thức pha chế, người ta thường
thiết lập đường cong sự phụ thuộc của tuổi thọ đối với pH. Đường cong tốc độ
theo pH sẽ chỉ ra pH đối với sự bền vững tối đa của thuốc, từ đó chọn pH tối ưu.
12
Tổng quan tài liệu
Các hệ đệm thường được sử dụng trong công thức để ổn đònh pH cho sản
phẩm, nhất là trong các trường hợp có chất trung gian tạo phức làm tăng độ tan
của thuốc và các thuốc có độ ổn đònh ở khoảng pH hẹp.
Cần chú ý đến tính ổn đònh của hệ đệm vì có thể xảy ra sự biến đổi trong
quá trình đông khô như sự kết tinh lại, sự thay đổi pH sau khi đông khô. Tuyệt
đối không dùng hệ đệm boric/borat trong các công thức thuốc tiêm vì acid boric
gây vỡ hồng cầu rất mạnh.

2.2.3 Tá dược sử dụng [7], [10], [17], [25], [26]
Tá dược tạo khung : trong trường hợp hoạt chất được sử dụng với lượng rất
nhỏ, không thể tự tạo khung để cho khối bột có hình dạng nhất đònh. Một số chất
thường được sử dụng như manitol, lactose, kolidon (k<15)… hoặc hỗn hợp giữa
chúng
Tá dược bảo vệ: Thường sử dụng các đường đôi như saccarose, lactose làm
hạn chế quá trình phân hủy các sản phẩm protein, huyết tương khi đông khô
Ngoài ra, một số chất đẳng trương, chất bảo quản cũng thường được sử
dụng trong thành phần công thức . Benzyl alcohol được sử dụng như một chất sát

khuẩn và gây tê tại chỗ, làm giảm đau khi tiêm.
Thiết kế một công thức thuốc tiêm đông khô với các thành phần tá dược
như thế nào còn tùy thuộc vào tính chất lý hóa của dược chất, tính bền vững của
cấu trúc, sự ổn đònh về chất lượng trong quá trình bảo quản.
Với methylprednisolon sodium succinate, sử dụng lactose làm chất độn, tạo
khung sẽ hạn chế được quá trình phân hủy tốt hơn khi sử dụng manitol. Tuy
nhiên, có thể sử dụng hỗn hợp giữa chúng để bánh thuốc sau khi đông khô có
cấu trúc bền vững và ổn đònh hơn.

13
Tổng quan tài liệu
2.2.4 Bao bì : [1], [8], [10], [11]
Tùy theo loại, thường sử dụng lọ thủy tinh có thể tích 2ml, 3ml, cho đến
10ml, 15ml. Đáy lọ càng phẳng sẽ giúp cho quá trình dẫn nhiệt tốt hơn khi gia
nhiệt. Nút cao su có xẻ rãnh cho hơi nước thoát ra ngoài trong quá trình đông
khô
Thủy tinh thường được sử dụng là loại thủy tinh borosilicat và thủy tinh
nhôm borosilicat, có khả năng chòu được nhiệt, chòu lực cơ học lớn và nhiều tác
nhân hóa học, chứa các ion kiềm ít hoạt tính hơn thủy tinh thông thường
Cao su sử dụng làm nắp nút đậy thường là loại neopren, butyl, cao su thiên
nhiên phối hợp epoxy, teflon hay tráng silicon, làm giảm thiểu tương tác thuốc
và đồ đựng, cũng như chống sự xâm nhập hơi nước từ môi trường ngoài trong
quá trình bảo quản.

2.3. METHYLPREDNISOLON SODIUM SUCCINATE [1], [2], [6], [9],
[14], [25], [27]
2.3.1. Cấu trúc hóa học
- Công thức cấu tạo

- Công thức phân tử : C
26
H
33
NaO
8
- Khối

lượng phân tử : 496,53
O
OH
CH
2
O OC(CH
2
)
2
COONa
H
CH
3
H
OH
H
H

H
CO
Methylprednisolon sodium succinate

14
Tổng quan tài liệu
- Tên khoa học :
Pregna 1,4 -dien-3,20-dion, 21-(3-carboxyl-1-oxopropoxy)-
-11,17-dihydroxy-6-methyl-mononatri.
2.3.2. Tính chất lý, hóa
- Methylprednisolon sodium succinate ở dạng bột vô đònh hình trắng hoặc
gần như trắng không mùi, hút ẩm.
- Rất dễ tan trong nước (1:1,5); tan trong alcol (1:12); ít tan trong aceton;
không tan trong cloroform, ether.
- Tính ổn đònh hóa học: Methylprednisolon sodium succinate chòu đồng
thời 2 sự phân hủy: thủy phân liên kết este và chuyển acyl của chuỗi
nhánh succinat từ nhóm hydroxyl của C
21
đến nhóm hydroxyl của C
17
.

O
OH
H
CH
3
H
OH
H
H
H
CO
CH
2
OC(CH
2
)
2
COH
O O
O
OH
H
CH
3
H

OH
H
H
H
CO
CH
2
OH
O
OH
H
CH
3
H
OC(CH
2
)
2
COH
H
H
H
CO
CH
2
OH
O
O
Methylprednisolon-21-succinate
Methylprednisolon

Methylprednisolon-17-succinate
15
Tổng quan tài liệu
Khi pH tăng, tốc độ thủy phân methylprednisolon sodium succinate tăng lên.
Methylprednisolon sodium succinate bò thủy phân mạnh trong dung dòch có pH
lớn hơn 8 và tốc độ phản ứng thủy phân tối thiểu trong dung dòch pH 3,5.
Trong dung dòch pH từ 3,4 đến 7,5, sự chuyển vò acyl là chủ yếu (Xem
Hình 2.6).

- 8
- 7
- 6
- 5
- 4
- 9
1
2
3
4 5
6
7
8
9
log k (s )
- 1
pH


Hình 2.6 – Đường cong biểu diễn sự chuyển vò acyl của methylprednisolon-

-sodium succinate theo pH ở 25

C. -o- từ C
17
đến C
21
; -

- từ C
21
đến C
17


Methylprednisolon sodium succinate là một chất rất không ổn đònh về mặt
hóa học nên thuốc tiêm được bào chế dưới dạng đông khô. Thuốc được hòa
tan trở lại thành dung dòch ngay trước khi tiêm.

2.3.3. Đặc tính dược động học
- Khi tiêm, men cholinesterase nhanh chóng thủy phân methylprednisolon
- sodium succinate thành methylprednisolon tự do [2], [22]
- Methylprednisolon sodium succinate được hấp thu rất nhanh khi tiêm
bắp, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 1 – 2 giờ sau khi tiêm.