Khóa luận tốt nghiệp: Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac TDKD sử dụng tá dược gồm xanthan

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI

LÊ THỊ THU HUYEN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DICLOFENAC TÁC
DỤNG KÉO DÀI SỬ DỤNG TÁ Dược GÔM XANTHAN

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC
Khoá 1999 - 2004

Giáo viên hướng dẫn

: PGS. TS. Võ Xuân Minh
TS. Phạm Thị Minh Huệ

Nơi thực hiện

: Bộ môn Bào chế
Trường Đại học Dược Hà Nội

Thời gian thực hiện

: Từ 3 - 5 / 2004
-

■■■■■■- , ò \
LC
\
ị-*.

'[ ì :\

ũi-ỉồịị [rj
X

Hà Nội - tháng 5 / 2004 - - 1 XO;>


LỜICữMƠN

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới:
PGS. TS. Võ Xuân Minh
TS. Phạm Thị Minh Huệ
Là những thầy, cô đã tận tình hướng dẫn em thực hiện khoá luận.
Em xin chân thành cảm ơn Th.s. Nguyễn Trần Linh, các thầy cô giáo
cùng các kỹ thuật viên bộ môn Bào chế, trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp
đỡ và tạo mọi điều kiện cho em hoàn thành tốt khoá luận.
Cuối cùng, em xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Đào tạo, và toàn thể
các thầy cô giáo đã quan tâm và hết lòng dạy bảo em trong suốt thời gian học
tập và làm khoá luận tại trường đại học Dược Hà Nội.

Hà Nội, tháng 5 năm 2004
Sinh viên

Lê Thị Thu Huyền


MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỂ ...................... ............................................................................. 1

PHẨN I. TỔNG QUAN.........................................................................................2
1.1. VÀI NÉT VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI................................................2

1.1.1. Lịch sử ra đời và phát triển..............................................................2
1.1.2. Khái niệm..........................................................................................2
1.1.3. Phân loại............................................................................................ 3
1.1.4. Đặc điểm của thuốc uống tác dụng kéo dài.................................... 4
1.2. NATRI DICLOFENAC....................................................................... 5
1.2.1. Công thức hoá học............................................................................ 6
1.2.2. Tính chất hoá lý................................................................................ 6
1.2.3. Độ ổn định.........................................................................................6
1.2.4. Đặc tính dược động học................................................................... 7
1.2.5. Tác dụng và chỉ định........................................................................ 8
1.2.6. Một số biệt dược TDKD chứa natri diclofenac có trên thị trường............... 8
1.2.7. Một số nghiên cứu bào chế natri diclofenac dưới dạng
thuốc uống tác dụng kéo dài...................................................................... 8
1.3. GÔM XANTHAN................................................................................... 13

1.3.1. Nguồn gốc....................................................................................... 13
1.3.2. Cấu trúc phân tử..............................................................................13
1.3.3. Đặc điểm vật l í ................................................................................13
1.3.4. Độ Ổn định.......................................................................................14
1.3.5. Úng dụng trong bào chế thuốc.......................................................14
1.4. PHƯƠNG PHÁP QUY HOẠCH THựC NGHIỆM VÀ T ố i Ưu HOÁ ....14


PHẦN II. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT Q U Ả .................................................. 16
2.1. NỘI DUNG.......................................................................................... 16
2.2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN c ứ u ......................16

2.2.1. Nguyên liệu..................................................................................... 16
2.2.2. Phương tiện nghiên cứu...................................................................17
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u ......................................................... 17

2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài..................... 17
2.3.2. Phương pháp khảo sát một số đặc tính của hạt............................. 17
2.3.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên.................18
2.3.4. Phương pháp so sánh hai đường cong hoà tan..............................20
2.3.5. Phương pháp đánh giá động học giải phóng của viên................. 20
2.3.6. Phương pháp qui hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá......................20
2.4. KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT............................................................. 21
2.4.1. Xây dựng đường chuẩn của natri diclofenac................................ 21
2.4.2. Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên Voltarene S R ................ 22
2.4.3. Thiết kế công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD.............. 23
2.4.4. Xây dựng phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD.... 36
2.4.5. Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho v iê n ........................... 41
2.5. BÀN LUẬN...................................................................................... 42
2.5.1. Phương pháp bào ch ế..................................................................... 42
2.5.2. Ảnh hưởng của các tá dược và lực nén đến khả năng
giải phóng của viên...................................................................................42
2.5.3. Công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD ..........................43
PHẦN III. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT..........................................................44
3.1. KẾT LUẬN................................................................................................. 44
3.2. ĐỂ XUẤT.................................................................................................... 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO


CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BP

British Pharmacopoeia- Dược điển Anh

CMC

Carboxy methyl cellulose

DĐVN

Dược điển Việt Nam

DEP

Diethyl phtalat

EC

Ethyl cellulose

HPC

Hydroxy propyl cellulose

HPMC

Hydroxy propyl methyl cellulose

NaCMC

Natri carboxy methyl cellulose

NaD

Natri diclofenac

PEG

Poly ethylen glycol

PVA

Poly vinyl alcol

TDKD

Tác dụng kéo dài

USP

United States Pharmacopoeia- Dược điển Mỹ


ĐẶT VẤN ĐỂ
Khi đánh giá chất lượng của một chế phẩm thuốc, người ta không chỉ
dựa trên tiêu chí hiệu quả- an toàn- ổn định trong điều trị mà còn xem xét
đến tính kinh tế và sự thuận tiện khi sử dụng. Một dạng thuốc đặc biệtthuốc tác dụng kéo dài (TDKD), ra đời vào đầu những năm 50, đã đáp ứng
được những yêu cầu trên và ngày càng được sử dụng phổ biến trong lâm sàng
điều trị[3].
Natri diclofenac là dược chất có hoạt tính giảm đau, hạ sốt, chống viêm
phi steroid, chủ yếu được chỉ định cho các bệnh xương khớp. Tuy nhiên, khi

sử dụng diclofenac ở dạng qui ước, thường có hàm lượng nhỏ, hấp thu nhanh,
thải trừ nhanh (do thời gian bán thải ngắn: 1-2 giờ), thì triệu chứng đau cúng
khớp vào buổi sáng không được cải thiện, cộng thêm các tác dụng phụ thường
gặp trên đường tiêu hóa như: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm loét dạ dày- tá
tràng... đặc biệt sau đợt điều trị kéo dài[4][14]. Bởi vậy, hướng nghiên cứu kéo
dài tác dụng của diclofenac nhằm đem lại hiệu quả điều trị tối ưu với cỡ liều và
số liều nhỏ nhất đã thu hút nhiều nhà khoa học trên thế giới cũng như trong nước.
Hiện nay, trên thị trường đã xuất hiện rất nhiều biệt dược TDKD chứa
natri diclofenac nhưng đều do các hãng nước ngoài sản xuất[13][33].
Trong khuôn khổ khoá luận này, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu bào
chế viên nén diclofenac TDKD sử dụng tá dược gôm xanthan” nhằm góp
phần phát triển dạng thuốc và từng bước tiến tới áp dụng vào qui mô sản xuất
công nghiệp ở nước ta, với hai mục tiêu chính sau:
1. Thiết kế công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD.
2. Xây dựng phương pháp bào chế và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng
cho viên.


PHẦNI
TỔNG QUAN
1.1. VÀI NÉT VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI [3][28]
1.1.1. Lịch sử ra đời và phát triển
Khi những nhược điểm của dạng thuốc qui ước ngày càng biểu hiện rõ
nét, đặc biệt trong các trường hợp bệnh lí mạn tính, như: hiệu quả điều trị
kém, phải dùng nhiều lần trong ngày dẫn đến dễ quên thuốc, bỏ thuốc... thì
yêu cầu cho sự ra đời của một dạng thuốc mới có sinh khả dụng cải tiến càng
trở nên cấp thiết.
Năm 1938, những phát minh về phương pháp sản xuất chế phẩm thuốc
uống TDKD xuất hiện. Đến đầu những năm 50, dạng thuốc đặc biệt này được
phát triển một cách mạnh mẽ nhờ những tiến bộ về khoa học kỹ thuật cũng

như các thành tựu đạt được về sinh dược học.
Vài năm trở lại đây, số lượng thuốc TDKD được lưu hành trên thị
trường tăng nhanh và ngày càng mở rộng cho nhiều dược chất (như: nifedipin,
salbutamol, theophyllin...). Nếu như trong USP XXII (1990), có 24 chuyên
luận về thuốc TDKD thì ở ƯSP XXVI (2003) có 36 chuyên luận về thuốc
TDKD.
1.1.2. Khái niệm
Thuốc uống TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược
chất từ từ, liền tục theo thời gian nhằm duy trí nồng độ thuốc trong phạm vi
điều trị trong khoảng thời gian dài đ ể nâng cao hiệu quả điều trị, giám tác
dụng không mong muốn, và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân.
Theo USP XXVI, thuốc TDKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần
dùng so với thuốc qui ước.


1.1.3. Phân loại
Thực tế, sự phân loại dạng thuốc TDKD chỉ mang tính chất tương đối.
Qua tham khảo nhiều tài liệu, có thể phân loại theo hai cách chính dưới đây:
1.1.3.1. Theo mức độ kiểm soát sự giải phóng dược chất
Bao gồm:
Dạng giải phóng kéo dài (sustained- release).
Dạng giải phóng có kiểm soát (controlled- release).
Dạng giải phóng theo chương trình (programmed- release).
Dạng giải phóng tại đích (targeted- release).
Dạng giải phóng nhắc lại (repeat- release).
1.1.3.2. Theo cấu tạo và cơ chê giải phóng dược chất
Bao gồm:
Hệ khuếch tán: hệ màng bao khuếch tán, hệ cốt trơ khuếch tán.
Hệ hoà tan: hệ màng bao hoà tan, hệ cốt thân nước, hệ cốt sơ
nước ăn mòn.

Hệ trao đổi ion.
Hệ áp suất thẩm thẩu.
Hiện nay, thuốc TDKD được bào chế dưới nhiều dạngsửdụng

như:

thuốc uống, thuốc dùng trong nhãn khoa, hệ điều trị qua da, thuốc đặtdưới lưỡi,
thuốc đặt nội tử cung[7]... Trong các dạng trên, hệ điều trị qua đường tiêu hoá
ra đời sớm nhất, và được ưa chuộng hơn cả do tính tiện dụng. Đặc biệt với sự ra
đời của các kĩ thuật bào chế mới như: hệ nổi trong dạ dày, hệ bám dính sinh
học, hệ áp suất thẩm thấu thì ưu thế của nó càng được khẳng định.

-3-


1.1.4. Đặc điểm của thuốc uống TDKD
Quá trình giải phóng của thuốc uống TDKD lý tưởng thường theo hai
giai đoạn sau:
Giai đoạn 1: giải phóng nhanh liều ban đầu nhằm đạt nồng độ
điều trị trong máu.
Giai đoạn 2: giải phóng từ từ để ổn định nồng độ cũng như tác
dụng dược lý của thuốc trong ít nhất 8 giờ.

Hình 1.1: Sự giải phóng dược chất của thuốc uống TDKD
Do sự khác biệt này nên thuốc TDKD có những ưu nhược điểm sau so
với dạng thuốc qui ước.
1.1.4.1. Ưu điểm
> Nâng cao hiệu quả điều trị, ngăn chặn các cơn đột phát mỗi khi nồng độ
thuốc hạ thấp trong huyết tương, và tránh được hiện tượng trống thuốc
về đêm.

> Giảm tác dụng không mong muốn tại chỗ và toàn thân, đặc biệt với các
chất gây kích ứng đường tiêu hoá (như KC1, các thuốc chống viêm phi
steroid...) do hoạt chất không giải phóng ồ ạt một lần, và nồng độ thuốc
cũng không tăng quá cao trong huyết tương.


> Cải thiện chế độ tuân thủ phác đổ điều trị của bệnh nhân, do giảm được
số lần dùng thuốc, tránh hiện tượng quên thuốc, bỏ thuốc.
> Giảm giá thành cho cả đợt điều trị, mặc dù giá của một liều thuốc là cao.
1.1.4.2. Nhược điểm
> Nếu có hiện tượng ngộ độc hay không dung nạp thuốc thì không thể
thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể.
> Đây là dạng thuốc đặc biệt, thường có hàm lượng dược chất cao hơn so
với thuốc qui ước. Vì thế một sai sót trong kĩ thuật bào chế (màng rách,
dược chất phân bố không đồng đều...) có thể dẫn đến sự giải phóng
nhanh hoạt chất, gây độc tính.
> Cũng như các dạng thuốc uống khác, sinh khả dụng chịu tác động của
nhiều yếu tố trong đường tiêu hoá như: tốc độ tháo rỗng dạ dày, pH, hệ
men tiêu hoá...
> Không phải dược chất nào cũng chế được dưới dạng TDKD. Chính vì
vậy, trước khi nghiên cứu xây dựng công thức bào chế cho thuốc uống
TDKD cần phải xem xét đặc tính lý hoá, độ ổn định, dược động học, tác
dụng và cỡ liều của dược chất.
1.2.

NATRI DICLOFENAC
Diclofenac là một dẫn chất của acid 2- amino benzen acetic, có sinh

khả dụng thấp do kém tan (độ tan trong nước ở 25°c khoảng 0,06 mM)[24].
Vì vậy dạng dược dụng thường là muối của nó (có độ tan lớn hơn, ổn định

hơn), như muối: Na+, K+, diethylamin, N- (2- hydroxy ethyl) pyrrolidin. Trong
đó muối natri diclofenac được sử dụng nhiều hơn cả.


1.2.1. Công thức hoá học
CH2COONa

C Ị

Tên khoa học: [2- (2,6- dicloro anilino) phenyl] acetat natri.
Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2.
Khối lượng phân tử: 318,13.
1.2.2. Tính chất hóa lý
Natri diclofenac là một acid yếu, pKa ở 25°c xấp xỉ bằng 4. Tồn tại ở
dạng bột kết tinh hoặc tinh thể màu trắng đến trắng hơi vàng [5].
Độ tan: dễ tan trong ethanol 96%, methanol, hơi tan trong nước và acid
acetic băng, thực tế không tan trong ether. Độ tan trong nước phụ thuộc vào
pH, nhiệt độ, và các chất có mặt trong môi trường hoà tan.
Herzfeldt và Kummel đã xác định độ tan của natri diclofenac trong
nước theo bậc thang pH ở 25°C[31]:
Bảng 1.1: Độ tan của NaD trong nước theo pH
pH
1 ,2 - 3

Độ tan ( % g/m l)
<4

X

10-4

4,0

0,0021

5,0

0,0086

6,0

0,0590

7,0

0,1870

7,5

0,1690

1.2.3. Độ ổn định
Trong cấu trúc phân tử, natri diclofenac có nhóm chức amin bậc hai dễ
bị oxy hoá, nhóm phenyl acetat dễ bị thuỷ phân đặc biệt dưới tác động của lực


cơ học, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng. Tuy nhiên nếu tồn tại ở dạng rắn thì tương

đối bền. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 283 -ỉ- 285°c.
1.2.4. Đặc tính dược động học[4][14]

1.2.4.1. Hấp thu
Diclofenac được hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá,
đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 1 -ỉ- 4 giờ sau khi uống.
Nó cũng được hấp thu qua da và niêm mạc.
1.2.4.2. Phân bố
Thể tích phân bố biểu kiến trung bình là : 0,12 ^ 0,17 1/kg.
Liên kết chặt chẽ với protein huyết tương (99,7%), nhưng chủ yếu với
albumin (99,4%).
Diclofenac đi vào hoạt dịch, đạt nồng độ tối đa từ 2 -í- 4h sau khi đạt
nồng độ tối đa trong huyết tương và duy trì nồng độ điều trị cho đến 12h.
1.2.4.3. Chuyển hoá
Khoảng 50 -í- 60% liều dùng bị chuyển hoá qua gan lần đầu, một phần
do sự glucuronic hoá phần tử nguyên vẹn, nhưng chủ yếu do sự glucuronic hoá
sau khi hydroxyl hoá một hay nhiều lần.
Trong các sản phẩm chuyển hoá: 4 - hydroxy diclofenac; 3 - hydroxy
diclofenac; 5- hydroxy diclofenac; 4 , 5- dihydroxy diclofenac; 3 - hydroxy4 - methoxy diclofenac chỉ có hai chất đầu còn hoạt tính sinh học nhưng vẫn
kém diclofenac.
1.2.4.4. Thải trừ
Thời gian bán thải trong huyết tương từ H2h, trong hoạt dịch từ 3^6h.
Hệ số thanh thải toàn thân : 263 ± 56 ml/phút.
Thải trừ chủ yếu qua thận (65%), một phần qua mật (35%) dưới dạng
các chất chuyển hoá (chỉ có dưới 1% ở dạng chưa chuyển hoá).


1.2.5. Tác dụng và chỉ định
Natri diclofenac có hoạt tính chống viêm, giảm đau và hạ sốt do khả
năng ức chế đặc hiệu enzym cyclo- oxygenase tham gia vào quá trình sinh
tổng hợp prostaglandin, prostacyclin, thromboxane... là các chất trung gian
gây đau, viêm, sốt.
Hoạt tính chống viêm của nó mạnh hơn aspirin, nhưng tương đương với

indomethacin.
Chủ yếu được sử dụng trong các bệnh xương khớp như: viêm khớp dạng
thấp, viêm bao hoạt dịch, viêm gân, viêm khớp vi tinh thể... với liều duy trì
hàng ngày khoảng 75- 100 mg, chia 3- 4 lần. Với thuốc TDKD, chỉ cần uống
1 viên 75 mg, hoặc 100 mg trong một ngày, uống khi no.
1.2.6. Một số biệt dược TDKD chứa natri diclofenac có trên thị
trường[13][33]
Natri diclofenac được bào chế đơn lẻ hoặc phối hợp (ví dụ với
misoprostol, paracetamol, gentamicin sulfat, methyl salicylat...) dưới nhiều
dạng như: thuốc tiêm, thuốc đạn, viên nén, viên nang, thuốc nhỏ mắt, gel bôi
ngoài da, cốm pha dung dịch... Tuy nhiên nếu xét khả năng kéo dài tác dụng
thì có thể chia chúng thành hai loại, đó là dạng qui ước và dạng TDKD.
Một số biệt dược TDKD chứa natrỉ diclofenac:
1. Voltarene SR, viên nén bao phim giải phóng chậm, 75 mg, 100 mg,
Novartis Pharma- Switzerland.
2. Voltarene LP, viên nén, 75 mg, 100 mg, Novartis PharmaSwitzerland.
3. Voldal LP 100, viên nén, 100 mg, Laboratories Zyma.
4. Diclo- denk 100 Retard, viên nén giải phóng chậm, 100 mg, E. Denk
OHG- Germany.
5. Dicloran SR, viên nén giải phóng chậm, 100 mg, Lekar Pharma Ltd. India.


6. Dicloreum Retard, viên nén, 100 mg, Alfa Wassermann S.P.A- Italy.
7. Novo- difenac SR, viên nén, 100 mg, Novo Pharm Ltd. Canada.
8. Xenid LP, viên nén bao phim, 100 mg, Laboratories Biogalénique.
9. Diclac 75 ID, viên nén hai lớp giải phóng chậm, 75 mg, Hexal AGGermany.
10. Subsyde- CR, viên nang giải phóng có kiểm soát, 100 mg,
Raptakos- Brett Co. Ltd. India.
1.2.7. Một số nghiên cứu bào chê natri diclofenac dưới dạng thuốc uống
TDKD

Trên thế giới cũng như trong nước, đã có nhiều tác giả nghiên cứu bào
chế natri diclofenac dưới dạng thuốc uống TDKD theo các hướng khác nhau,
nhưng nhìn chung đều dựa trên một số mô hình như: hệ màng bao khuyếch
tán, hệ cốt trơ khuyếch tán, hệ cốt thân nước, hệ cốt sơ nước ăn mòn.
I.2.8.I. Hệ màng bao khuếch tán [8][11]
Người ta tiến hành bao natri diclofenac bằng một màng polyme không
tan trong dịch tiêu hoá, đóng vai trò kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
Trong đó, dược chất đem bao là các tiểu phân (bột hoặc tinh thể), hoặc
được chế thành vi hạt, pellet, viên nén. Nguyên liệu tạo màng thường là các
polyme như: EC, hỗn hợp Eudragit... Ngoài ra có thể cho thêm các chất hoá
dẻo như: PEG 600, DEP... để màng đỡ bị rách, và các chất diện hoạt như:
Tween 80... làm tăng khả năng thấm nước qua màng.
Hệ này mang lại một số ưu điểm, đó là: dễ đạt được sự giải phóng dược
chất hằng định theo động học bậc không, và không bị ảnh hưởng bởi điều kiện
môi trường giải phóng (pH, men tiêu hoá, thời gian thuốc đi qua đường tiêu
hoá...). Tuy nhiên cũng có nhiều nguy cơ dẫn đến sự giải phóng nhanh dược
chất, như: màng bao bị rách, hoặc bảo quản hệ trong thời gian quá dài làm cho


dược chất khuếch tán bão hoà vào trong màng... Điều này có thể làm thay đổi
ý đồ thiết kế ban đầu, gây ngộ độc cho người dùng.
1.2.8.2. Hệ cốt trơ khuếch tán[8][20]
Natri diclofenac dạng bột mịn được phân tán đồng nhất vào một cốt trơ
xốp, không tan trong đường tiêu hoá, đóng vai trò như khung mang thuốc.
Các polyme không tan trong nước được sử dụng làm nguyên liệu tạo
cốt, như: EC, Avicel, PVA, Eudragit... hoặc các chất vô cơ: CaHP04, CaS04...
Để điều chỉnh tốc độ giải phóng natri diclofenac, người ta còn phối hợp thêm
các chất tan, hoặc trương nở trong nước: lactose, NaCMC...
Sau khi uống, thuốc được hoà tan và khuyếch tán ra khỏi cốt thường
theo mô hình Higuchi. Tuy nhiên, các thông số cơ bản của quá trình khuyếch

tán luôn bị thay đổi: tổng diện tích bề mặt khuyếch tán giảm dần còn chiều
dài kênh khuyếch tán tăng dần từ ngoài vào trong lòng cốt, do đó, sự giải
phóng phụ thuộc nhiều vào hình dạng cốt và khó đạt được tốc độ hằng định.
1.2.8.3. Hệ cốt sơ nước ăn mòn[18][23]
Đây là hướng nghiên cứu được áp dụng khá nhiều trong các biệt dược
của natri diclofenac, như: Xenid LP 100, Voltarene SR 100, Voldal LP 100...
Về nguyên tắc cấu tạo, natri diclofenac được phối hợp đồng đều với tá
dược tạo cốt, đóng vai trò là khung mang thuốc. Và nguyên liệu tạo cốt thường
là sáp hoặc chất béo như: sáp Camauba, alcol cetylic, alcol cetostearylic,
Eudragit... Các chất thân nước như: HPMC, HPC, NaCl, lactose... cũng được
cho thêm vào nhằm điều chỉnh tốc độ giải phóng dược chất.
Bain và cộng sự[23] đã chỉ ra rằng: sự giải phóng dược chất từ hệ được
kiểm soát bởi hai quá trình: ăn mòn bề mặt cốt (dẫn đến làm giảm chiều dài
kênh khuyếch tán) và sự khuyếch tán dược chất qua hệ thống lỗ xốp (có thể
tích tăng dần trong quá trình hoà tan).


Vì vậy, tốc độ giải phóng natri diclofenac từ hệ cốt này chịu tác động
của nhiều yếu tố, như: độ tan, kích thước phân tử... của natri diclofenac; bản
chất tá dược tạo cốt, tỷ lệ natri diclofenac và tá dược...[3].
12.8.4. Hệ cốt thân nước[6][10][16][U][23][25]
Đây là hướng nghiên cứu đang được quan tâm phát triển trong giai đoạn
hiện nay.
Nguyên tắc cấu taọ:

Hình 1.2: Hê cốt thân nước
Hệ được chế tạo bằng cách phối hợp dược chất với polyme thân nước,
đóng vai trò là khung mang thuốc như: HPMC, gôm adragant, gôm xanthan,
gôm Karaya, CMC, natri alginat, Carbopol... Các tá dược độn: lactose, Avicel,
dicalci phosphat... cũng hay được thêm vào để hỗ trợ cho việc kiểm soát tốc

độ giải phóng dược chất từ hệ.
**** Cơ chế giải phóng:
Các tác giả chỉ ra rằng: natri diclofenac được giải phóng khỏi cốt nhờ sự
kết họp của ba quá trình: trương nở, khuyếch tán và ăn mòn. Khi tiếp xúc với
môi trường hoà tan, bề mặt viên bị hydrat hoá và lớp dược chất phía ngoài
được giải phóng. Đồng thời, nước thẩm thấu vào trong lòng cốt làm trương nở
polyme, tạo nên một lớp gel kiểm soát tốc độ khuyếch tán dược chất hoà tan
ra khỏi hệ. Khi lớp gel đã no nước thì xảy ra quá trình ăn mòn polyme. Hệ sẽ
đạt được sự giải phóng theo động học bậc không khi xảy ra cân bằng động học


của hai quá trình: trương nở và ăn mòn polyme, nhằm duy trì chiều dày lớp
gel và chiều dài kênh khuyếch tán[23].
♦> Các yề'u tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất:
Bản chất polyme (cấu trúc hoá học, đặc điểm hình thái, phân bố kích
thước, độ nhớt) và tỉ lệ polyme được sử dụng trong công thức đóng vai trò
quyết định đặc điểm giải phóng của hệ. Theo Chintana[16], khi dùng các loại
HPMC có độ nhót khác nhau thì % dược chất giải phóng từ các công thức là
khác nhau. HPMC có độ nhớt càng cao cần thời gian dài hơn để hình thành
lớp gel, do đó tốc độ giải phóng giảm. Theo Dale và Philip[17], khi sử dụng
gôm karaya với tỉ lệ thấp (1:1) thì cốt hấp thu nước nhanh chóng trong 0,5- lh
đầu, nhưng sau đó là sự gia tăng tốc độ ăn mòn polyme dẫn đến: tốc độ hoà
tan lớn hơn so với công thức có tỉ lệ gôm cao (3:1).
Qua nghiên cứu, người ta đi đến kết luận: tất cả các yếu tố làm thay đổi
chỉ số trương nở của polyme đều ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược
chất của hệ. Nashiru và Kah- Hay[25] đã chỉ ra sự ảnh hưởng của các thông số
quá trình như: tốc độ nhào trộn, lượng nước dùng để xát hạt, nhiệt độ sấy hạt,
qui mô sản xuất đến tốc độ giải phóng natri diclofenac từ cốt gôm xanthan.
Ngoài ra, ảnh hưởng của hình dạng cốt, lực nén, điều kiện thử hoà tan (pH môi
trường, tốc độ khuấy, thiết bị sử dụng) cũng đã được đánh giá [6] [16] [23].

Hệ cốt thân nước mang lại nhiều ưu điểm, đó là: kỹ thuật bào chế đơn
giản (chủ yếu là vận dụng các kỹ thuật kinh điển như: dập thẳng, xát hạt rồi
dập viên hay đóng nang) nên dễ kiểm soát chất lượng. Ngoài ra nó còn phù
hợp với những dược chất tương đối dễ tan như natri diclofenac. Tuy nhiên,
động học giải phóng rất phức tạp, chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, do đó để
thiết lập được một công thức bào chế hệ cốt thân nước tin cậy thì phải lựa
chọn được loại polyme thích hợp và xác định tỉ lệ polyme tối ưu cần dùng.


1.3. GÔM XANTHAN[21]

<>v'ử

1.3.1. Nguồn gốc
Gồm xanthan được phát hiện cách đây 50 năm ở Illinois, thuộc nước
Mĩ. Nó là một polysaccarid, được sản xuất ở qui mô công nghiệp bằng phương
pháp lên men hiếu khí một carbohydrat nhờ vi khuẩn Xanthomonas
campestris.
1.3.2. Cấu trúc phân tử

Gôm xanthan là một polyme (có khoảng 7000 monome). Mỗi mắt xích
bao gồm 5 phân tử đường: 2 phân tử P- D glucose, 2 phân tử p~ D mannose, và
1 phân tử acid glucuronic thường ở dạng muối Na+, K+, Ca++. Khoảng 40%
những |3- mannose ở xa mạch chính bị pyruvat hoá ở vị trí carbon số 4 và số 6,
còn hầu hết các P- mannose ở gần mạch chính bị 6- acetyl hóa.
1.3.3. Đặc điểm vật lý
Gôm xanthan tồn tại ở dạng bột mịn, màu trắng kem, phân bố kích
thước phân tử (loại Rhodigel): 100% qua rây 250 |j,m, 95% qua rây 177 |j,m.
Không tan trong ethanol và ether, trương nở và tan chậm trong nước
lạnh, tan nhanh hơn ở nước ấm. Dung dịch 1% trong nước ở 25°c có pH= 6^8,

độ nhớt: 120CH-1600 cPs.

- 13-


1.3.4. Độ ổn định
Dung dịch trong nước ổn định ở khoảng pH và nhiệt độ rộng: pH = 3^-12,
t° = 1(H600C; không bị tác động bởi sự có mặt của enzym, muối, acid, bazơ.
1.3.5. ứng dụng trong bào chế thuốc
Do độ ổn định cao, tương hợp với nhiều dược chất, tá dược nên được sử
dụng rộng rãi để bào chế thuốc uống, thuốc bôi ngoài da, mỹ phẩm với vai trò
là tác nhân nhũ hoá, tác nhân ổn định, chất làm tăng độ nhót.
Giai đoạn gần đây, người ta đã chứng minh được khả năng cũng như cơ
chế kéo dài giải phóng dược chất của nó trong các hệ cốt thân nước TDKD.
Theo nghiên cứu[6], chỉ cần sử dụng 5% gôm kết hợp với 30% dicalci
phosphat thì có thể kéo dài giải phóng trong 8h. Nhiều tác giả đã chỉ ra rằng:
sự giải phóng dược chất từ cốt gôm xanthan là tuyến tính, gần như động học
bậc không đặc biệt khi gôm chiếm tỉ cao[17][25]. Điều này là do sự trương nở
liên tục và chiếm ưu thế của gôm trong suốt quá trình thử hoà tan nhằm duy trì
chiều dày lớp gel xung quanh viên. Theo Dale và Philip[17], sau 8h: % khối
lượng viên gia tăng do gôm hút nước trương nở là 1300%, còn % gôm bị ãn
mòn là rất ít. (dưới 20% sau 8h).
1.4. PHƯƠNG PHÁP QUY HOẠCH THựC NGHIỆM VÀ T ố i ƯU
HOÁ[12][18][19][29]
Đây là phương pháp đang được sử dụng một cách rộng rãi trong các
ngành kĩ thuật, do mang lại nhiều ưu điểm như: rút ngắn số thí nghiệm một
cách có hiệu quả, đánh giá đầy đủ và chính xác các yếu tố ảnh hưởng, từ đó
lựa chọn được các thông số tối ưu cho quá trình sản xuất.
Đối với ngành Dược, phương pháp này được ứng dụng trong giai đoạn
thiết kế công thức và xây dựng qui trình bào chế.

- 14-


Bản chất của phương pháp đó là:
+ Sau khi xác định các thông số đầu vào (hay biến độc lập Xj) thường
là: các thành phần trong công thức, lực nén, thiết bị sử dụng, qui mô sản
xuất... và các thông số đầu ra (hay biến phụ thuộc Yj) là: % hoà tan, độ rã, độ
cứng, các đặc điểm của hạt... kèm theo các điều kiện ràng buộc của chúng;
tiến hành bố trí thí nghiệm bằng phương pháp thích hợp, như: D- Optimal,
mạng đơn hình, thiết kế dạng 2k đầy đủ hoặc rút gọn...
+ Tiến hành thí nghiêm, phân tích kết quả thu được nhằm thiết lập mối
tương quan toán học Yj = F(Xj) (hay được gọi là phương trình hồi qui hoặc
hàm mục tiêu). Phương trình này đa số được triển khai ở bậc nhất hoặc bậc
hai, đôi khi tới bậc ba. Những bậc cao hơn sẽ làm cho số thí nghiệm tăng lên
gấp bội nên ít có ý nghĩa thực tiễn. Mặt đáp biểu thị sự ảnh hưởng của các
biến Xi tới Yj được xây dựng dựa trên phương trình hồi qui.
+ Tối ưu hoá thực chất là bài toán tìm cực trị của phương trình
Yj = F(Xj) với các điều kiện ràng buộc của Xj và Yj .

Quá trình tiến hành thường được hỗ trợ bởi các phần mềm tin học như:
MODDE 5.0, ANNA, OPTIM, INFORM...


PHẦN II
THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. NỘI DUNG
■ Xây dựng đường chuẩn của natri diclofenac trong môi trường
nước cất ở bước sóng 305 nm.
■ Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên đối chiếu, viên Voltaren

SR, 100 mg của hãng Novartis Pharma.
■ Thiết kế công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD.
■ Xây dựng phương pháp bào chế và đề xuất một số chỉ tiêu chất
lượng cho viên.
2.2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN

cứu

2.2.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1: Nguyên liệu nghiên cứu
STT

Nguyên liệu

Nguồn gốc

1

Natri diclofenac

Trung Quốc

2

Gôm xanthan

Mỹ

3

Lactose

Pháp

4

Talc

Trung Quốc

5

Magnesi stearat

Pháp

6

Ethanol tuyệt đối

Việt Nam

7

Methanol

Trung Quốc

Tất cả các nguyên liệu trên đều đạt tiêu chuẩn DĐVN III hoặc USP
XXIV.

2.2.2. Phương tiện nghiên cứu
•

Hộp trộn bột hình lập phương Erweka (Đức).

•

Máy nhào trộn Erweka K5 (Đức).

•

Máy xát hạt Erweka FGS (Đức).

•

Tủ sấy Memmert (Đức).

•

Cân xác định độ ẩm của hạt Sartorius MA 30 (Đức).

•

Bộ rây phân tích kích thước hạt Erweka (Đức).

•

Máy đo thể tích biểu kiến Erweka SVM (Đức).

•

Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột Erweka GMF (Đức).

•

Máy dập viên tâm sai Erweka AR 400- Korsch (Đức).

•

Máy đo độ cứng và đường kính của viên nén Erwka- TBH 200 (Đức).

•

Hệ thống thử hoà tan tự động Vankel VK 7010 (Mỹ).

•

Máy quang phổ UV- VIS Helios Y(Anh).

2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD
Sử dụng phương pháp xát hạt ướt, tiến hành như sau:
Dược chất, tá dược được nghiền nhỏ, cho qua rây 0,25mm. Trộn đều
theo nguyên tắc trộn bột kép. Tạo khối ẩm bằng ethanol 70%. Xát hạt qua rây
0,6mm. Hạt được sấy ở nhiệt độ 50°c đến độ ẩm khoảng 2 -ỉ- 3%, trộn tá dược
trơn, dập viên khối lượng 160mg, đường kính 7mm.
2.3.2. Phương pháp khảo sát một sô đặc tính của hạt
2.3.2.1. Xác định phân bố kích thước hạt

Sử dụng 2 cỡ rây 0,6 mm; 0,315 mm. Xác định % khối lượng hat ở từng
phân đoạn kích thước.

y,


2.3.2.2. Đo tỷ trọng biểu kiến
Tiến hành theo BP (2001)115], sử dụng máy đo ERWEKA SVM. Tỷ
trọng của khối hạt xốp ban đầu (d0) và tỷ trọng biểu kiến (db) của khối hạt
được tính theo công thức:
m
d = ——
V
Trong đó:

d: tỷ trọng biểu kiến (g/cm3).
m: khối lượng của khối hạt (g).
V: thể tích biểu kiến (cm3).

Chỉ số Carr (CI%), đánh giá độ trơn chảy của hạt được tính theo công
thức sau [2]:
dh - dn
CI % = —------ - X 100
dh
2.3.23. Đo tốc độ chảy[15]
Dùng máy đo ERWEKA GMF với đường kính lỗ phễu 0,9 cm. Tốc độ
chảy được tính theo công thức:
v = tg(p
v: Tốc độ chảy (g/s).
cp: Góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng

hạt chảy theo thời gian và trục thời gian.
2.3.3. Phương pháp đánh giá một sô chỉ tiêu chất lượng của viên
2.3.3.I. Độ cứng của viên
Đo lực gây vỡ viên của 10 viên, lấy giá trị trung bình.


2.3.3.2. Độ đồng đều khối lượng
Tiến hành theo DĐVN III[5]. Thử với 20 viên. Độ lệch chuẩn cho phép
là 7,5%. Không được quá 2 viên có độ lệch vượt quá giới hạn cho phép, không
có viên nào gấp đôi giới hạn đó.
2.3.3.3. Định lượng natri diclofenac trong viên
Theo Dược điển Ân Độ 1996/22J, tiến hành như sau:
Cân 20 viên, nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột tương
đương với 50 mg natri diclofenac, cho vào bình định mức 200 ml. Thêm 60
ml methanol, lắc cho tan, thêm methanol cho tới vạch. Lọc, lấy chính xác 5 ml
dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml, thêm methanol cho tới vạch, lắc đều.
Đo độ hấp thụ của dung dịch này ở bước sóng 285 nm. Hàm lượng natri
diclofenac trong viên được tính bằng cách so sánh mật độ quang với dung dịch
natri diclofenac trong nước cất đã biết trước nồng độ.
Yêu cầu: viên phải chứa từ 90- 110% hàm lượng lí thuyết.
2.3.3.4. Phương pháp thửhoà tan[6][25]
Sử dụng hệ thống thửhoà tan tự động Vankel.
Điều kiện thử:
■ Máy cánh khuấy.
■ Môi trường: 900 ml nước cất.

■ Nhiệt độ: 37 ± 0,5°c.
■ Tốc độ khuấy: 100 ± 4 vòng/phút.
Mẫu được định lượng tự động bằng phương pháp đo quang ở bước sóng
305 nm, sử dụng mẫu trắng là nước cất, mẫu chuẩn là dung dịch natri

diclofenac trong nước cất có nồng độ tương ứng với khi viên giải phóng hết
hoạt chất.

- 19-


2.3.4. Phương pháp so sánh hai đường cong hoà tan[26]
Theo qui định của cơ quan quản lí thực- dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), sự
giống nhau của hai đường cong hoà tan có thể được đánh giá bằng chỉ số Ị 2
(similarity factor), tính theo công thức:
1

n

J =1

-0,5
X

1

X

+

...

/ 2 = 50 X lg<

I

'

100

j

Trong đó:
n: số điểm lấy mẫu, j: số thứ tự điểm lấy mẫu.
Rj

và Tj: phần trăm natri diclofenac giải phóng từ mẫu viên thử và mẫu

viên đối chiếu tại thời điểm lấy mẫu thứ j.
Tiêu chuẩn đặt ra: hai đường cong hoà tan được coi là giống nhau nếu
/2

nằm trong khoảng 50 + 100.

2.3.5. Phương pháp đánh giá động học giải phóng của viên[26]
Hiện nay, người ta đã đưa ra nhiều mô hình toán học để biều diễn động
học giải phóng dược chất của viên, tuy nhiên trong khoá luận chúng tôi chỉ
khảo sát một số mô hình phổ biến sau: động học bậc một, động học bậc
không, Weibull, Higuchi, Hixson- Crowell, Korsmeyer- Peppas, Hopfenberg,
Quadratic. Xử lý kết quả thử hoà tan của mẫu viên bằng phần mềm
MATHCAD 2002, mô hình phù hợp nhất trong các mô hình trên sẽ được lựa
chọn căn cứ theo tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC). Giá trị AIC càng nhỏ thì
mô hình càng phù hợp.
2.3.6. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá.
Trong khoá luận này, chúng tôi bố trí thí nghiệm theo phương pháp DOptimal nhằm đánh giá ảnh hưởng của các tá dược và lực nén đến khả năng

giải phóng dược chất của viên và tiến hành tối ưu hoá công thức bào chế dựa
trên mô hình toán học bậc hai đầy đủ với sự trợ giúp của phần mềm MODDE
5.0. Do đó phương trình hồi qui sẽ được khai triển như sau: