(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu tình trạng nhiễm HBV ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ em sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa, Thái Nguyên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

NÔNG THỊ TUYẾN

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG NHIỄM HBV
Ở NGƯỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON
VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ EM SAU TIÊM
VẮC XIN VIÊM GAN B TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA
THÁI NGUYÊN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - 2020

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

NÔNG THỊ TUYẾN

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG NHIỄM HBV
Ở NGƯỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON
VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ EM SAU TIÊM
VẮC XIN VIÊM GAN B TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA
THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội tiêu hóa
Mã số: 62.72.01.43

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS DƯƠNG HỒNG THÁI
2. PGS.TS TRẦN VIỆT TÚ

THÁI NGUYÊN - 2020

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng
được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Thái Nguyên, tháng 2 năm 2020
Tác giả luận án

Nông Thị Tuyến

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

LỜI CẢM ƠN
Để có được kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng
ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Khoa, Bộ môn và đặc biệt là
các thầy giáo, cô giáo trong Bộ môn Nội, Trường Đại học Y Dược - Đại học
Thái Nguyên, đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn
chân thành tới PGS.TS Dương Hồng Thái và PGS.TS Trần Việt Tú, những
người thầy đã dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng
cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu để hoàn thành Luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, các Phòng ban Bộ
môn và cán bộ giảng viên Trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên đã tạo điều kiện
thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu Luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Định Hóa,
Ban lãnh đạo Trung tâm Y tế huyện Định Hóa và 24 Trạm Y tế xã, thị trấn của
huyện Định Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình thực
hiện nghiên cứu tại địa phương để có được kết quả nghiên cứu trong Luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, những người bạn thân
thiết đã luôn giúp đỡ, động viên, khích lệ, chia sẻ khó khăn trong thời gian tôi
học tập để hoàn thành khóa học.
Xin trân trọng cảm ơn!
Thái Nguyên, tháng 2 năm 2020
Tác giả luận án

Nông Thị Tuyến

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ALT

: Alanine aminotransferase

Anti-HBe : Antibody against HBeAg (Kháng thể kháng kháng nguyên e virus
viêm gan B).
Anti-HBs : Antibody against HBsAg (Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt
virus viêm gan B)
ARN

: Ribonucleic acid

AST

: Aspartate aminotransferase

CAH

: Chronic active hepatitis: viêm gan mạn tính hoạt động

cccDNA : Covalently closed circular DNA
CHB

: Chronic hepatitis B: viêm gan virus B mạn

CPH

: Chronic persistent hepatitis: viêm gan tồn tại mạn tính

CTTCMR : Chương trình tiêm chủng mở rộng
DNA
DPT

: Deoxyribonucleic acid
: Diphtheria – Pertussis – Tetanus (Vắc xin Bạch hầu – Ho gà – Uốn ván)

ĐƯMD

: Đáp ứng miễn dịch

ĐH

: Đại học

ECLISA : Electro Chemi Luminescence Immuno Assay (Kỹ thuật điện hóa
phát quang)
ELISA

: Enzyme Linked Immunosorbent Assay (Kỹ thuật miễn dịch gắn men)

EPI

: Expanded Program on Immunization (Chương trình tiêm chủng
mở rộng)

GAVI

: Global Alliance for vaccines and Immunization (Hiệp hội tiêm
chủng toàn cầu)

HAV

: Hepatitis A virus: (Virus viêm gan A)

Hb

: Hemoglobin

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




HBcAb

: Hepatitis B core antibody (Kháng thể kháng nhân của virus viêm gan B)

HBeAb

: Hepatitis B e antibody: kháng thể kháng e của virus viêm gan B

HBeAg

: Hepatitis B e antigen: kháng nguyên e của virus viêm gan B

HBIG

: Globulin miễn dịch kháng virus viêm gan B

HBsAb

: Hepatitis B surface antibody (Kháng thể kháng bề mặt của
virus viêm gan B)

HBsAg

: Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B)

HBV

: Hepatitis B virus (Virus viêm gan B)

HCC

: Ung thư biểu mô tế bào gan

HCV

: Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)

HIV

: Human Immunodeficiency virus (Vi rút HIV)

KN

: Kháng nguyên

KT

: Kháng thể

LMV

: Lamivudine (Là một loại thuốc kháng vi rút)

LDT

: Telbivudine (Là một loại thuốc kháng vi rút)

OR

: Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

PCR

: Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase, phản ứng
khuếch đại gen).

PNCT

: Phụ nữ có thai

PVST

: Xét nghiệm huyết thanh sau tiêm chủng

RBC

: Hồng cầu

TCYTTG (WHO): Tổ chức Y tế thế giới
TDF

: Tenofovir disoproxil fumarate (Là một loại thuốc kháng vi rút)

THCS

: Trung học cơ sở

THPT

: Trung học phổ thông

TSM

: Tầng sinh môn

TTKSPNBT: Trung tâm kiểm soát phòng ngừa bệnh tật
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




ULN

: Upper limit of normal (Trên giới hạn bình thường)

VGB

: Viêm gan B

VGVR

: Viêm gan vi rút

WBC

: Bạch cầu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3
1.1. Đại cương về vi rút viêm gan B3 ............................................................... 3
1.2. Lây truyền vi rút viêm gan B ..................................................................... 6
1.3.Triệu chứng của bệnh viêm gan B ........................................................... 14
1.4. Viêm gan vi rút B, thai nghén và trẻ sơ sinh............................................ 20
1.5. Vắc xin viêm gan B .................................................................................. 23
1.6. Đáp ứng miễn dịch của trẻ em dưới 1 tuổi sau tiêm vắc xin viêm gan B 26
1.7. Hiệu quả của tiêm phòng vắc xin viêm gan B rộng rãi trong chương trình
tiêm chủng mở rộng ........................................................................................ 35

1.8. Chỉ định và chống chỉ định của vắc xin tiêm phòng viêm gan B tại Việt
Nam ................................................................................................................. 37
1.9. Những nghiên cứu về nhiễm vi rút viêm gan B ở phụ nữ có thai trên thế
giới và Việt Nam ............................................................................................. 38
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 41
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 41
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 43
2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu ................................................................ 44
2.4. Các biến số, chỉ số nghiên cứu và phương pháp thu thập số liệu ............ 47
2.5. Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu ................................................... 51
2.6. Định nghĩa và các biến số nghiên cứu ..................................................... 61
2.7. Vật liệu nghiên cứu .................................................................................. 62
2.8. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................ 63
2.9. Hạn chế của luận án ................................................................................. 64
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 65
3.1. Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu ............................................... 65
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




3.2. Tình trạng nhiễm HBV ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa, Thái
Nguyên ............................................................................................................ 69
3.3. Xác định tỷ lệ HBsAg(+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định Hóa Thái Nguyên .................................................................................................... 72
3.4. Đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin HBV ở những trẻ sinh ra từ những bà
mẹ có HBsAg (+) ............................................................................................ 75
Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 85
4.1. Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu ............................................... 85
4.2. Xác định tình trạng nhiễm HBV ở người mẹ mang thai tại huyện Định Hóa
- Thái Nguyên.................................................................................................. 91

4.3. Xác định tình trạng lây nhiễm HBV từ mẹ mang thai có HBsAg(+) sang
con tại huyện Định Hóa - Thái Nguyên .......................................................... 97
4.4. Đánh giá hiệu quả của vắc xin viêm gan B đối với trẻ dưới 1 tuổi có mẹ
mang HBsAg(+) ............................................................................................ 105
KẾT LUẬN ................................................................................................... 123
KHUYẾN NGHỊ ........................................................................................... 125
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU .................................... 126
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................
Phụ lục 1 ..............................................................................................................
Phụ lục 2 ..............................................................................................................
Phụ lục 3 ..............................................................................................................

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố tuổi của sản phụ tham gia nghiên cứu.....................................65
Bảng 3.2. Đặc điểm mang thai lần này ...................................................................67
Bảng 3.3. Phương pháp sinh của sản phụ...............................................................67
Bảng 3.4. Cân nặng của trẻ sơ sinh .........................................................................68
Bảng 3.5. Tỷ lệ HBsAg(+) ở phụ nữ mang thai đến sinh tại bệnh viện Đa khoa
Định Hóa ...............................................................................................69
Bảng 3.6. Thời gian phát hiện nhiễm HBV của đối tượng nghiên cứu ................69
Bảng 3.7. Kết quả xét nghiệm HBeAg ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV ............70
Bảng 3.8. Kết quả đo tải lượng HBV DNA ở phụ nữ có thai nhiễm HBV ...........70
Bảng 3.9. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA với HBeAg ở phụ nữ mang thai
nhiễm HBV (n=110) ............................................................................71
Bảng 3.10. Liên quan giữa nhóm tuổi với tải lượng HBV DNA ở phụ nữ mang

thai nhiễm HBV (n=110) .....................................................................71
Bảng 3.11. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA với dân tộc ở phụ nữ mang thai
nhiễm HBV (n=110) ............................................................................72
Bảng 3.12. Tỷ lệ trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) trong máu cuống rốn .........72
Bảng 3.13. Liên quan giữa HBsAg trong máu cuống rốn trẻ sơ sinh với HBeAg ở
mẹ ..........................................................................................................73
Bảng 3.14. Liên quan giữa HBsAg trong máu cuống rốn trẻ sơ sinh với HBV ở mẹ
...............................................................................................................73
Bảng 3.15. Liên quan giữa HBsAg trong máu cuống rốn với HBV DNA ≥
3x102 copies/ml và HBeAg ở mẹ .....................................................74
Bảng 3.16.Liên quan giữa HBsAg trong máu cuống rốn với HBV DNA <
3x102 copies/ml và HBeAg ở mẹ .....................................................74
Bảng 3.17. Liên quan giữa nhóm tuổi của mẹ lây nhiễm HBV cho trẻ sơ sinh qua
máu cuống rốn (n=110)........................................................................75
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




Bảng 3.18. Kết quả xét nghiệm HBsAg ở trẻ 6 tháng .............................................75
Bảng 3.19. Phân loại nồng độ anti HBs với xét nghiệm HBsAg ở trẻ 6 tháng tuổi
sau tiêm phòng (n=102) .......................................................................76
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) với trẻ 6 tháng
có xét nghiệm HBsAg(+).....................................................................76
Bảng 3.21. Liên quan giữa HBeAg ở mẹ với HBsAg ở trẻ 6 tháng sau tiêm phòng....77
Bảng 3.22. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA ở mẹ với HBsAg ở trẻ 6 tháng
sau tiêm phòng......................................................................................77
Bảng 3.23. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA ở mẹ với nồng độ anti HBs ở trẻ
6 tháng sau tiêm phòng ........................................................................78
Bảng 3.24. Liên quan giữa đường sinh của mẹ với lây nhiễm HBV cho trẻ 6 tháng

tuổi sau tiêm phòng (n=102)................................................................78
Bảng 3.25. Liên quan giữa nhóm tuổi của mẹ lây nhiễm HBV ở trẻ 6 tháng tuổi
sau tiêm phòng (n=102) .......................................................................79
Bảng 3.26. Liên quan giữa nồng độ anti HBs ở trẻ sau tiêm phòng với xét nghiệm
HBsAg ở trẻ 6 tháng ............................................................................79
Bảng 3.27. Liên quan giữa cân nặng sơ sinh với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng
tuổi.........................................................................................................80
Bảng 3.28. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA của mẹ với kết quả tiêm chủng ở
trẻ 6 tháng tuổi ......................................................................................80
Bảng 3.29. Liên quan giữa HBeAg ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV với đáp ứng
miễn dịch của trẻ sau tiêm chủng ........................................................81
Bảng 3.30. Liên quan giữa thời gian phát hiện nhiễm HBV của mẹ với kết quả tiêm
chủng ở trẻ 6 tháng tuổi ........................................................................81
Bảng 3.31. Liên quan giữa thời gian tiêm vắc xin Gene HBvax với kết quả tiêm
chủng ở trẻ 6 tháng tuổi ........................................................................82
Bảng 3.32. Liên quan giữa giới tính của trẻ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6
tháng tuổi .............................................................................................82
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




Bảng 3.33. Liên quan giữa thứ tự sinh của trẻ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng
tuổi.........................................................................................................83
Bảng 3.34. Liên quan giữa tuổi thai của trẻ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng
tuổi.........................................................................................................83
Bảng 3.35. Liên quan giữa dân tộc ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV với đáp ứng
miễn dịch của trẻ sau tiêm chủng ........................................................84

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ...................................................................................47
Biểu đồ 3.1. Phân bố nghề nghiệp của nhóm đối tượng nghiên cứu ....................66
Biểu đồ 3.2. Phân bố dân tộc của nhóm đối tượng nghiên cứu ............................66
Biểu đồ 3.3. Phân bố học vấn của nhóm đối tượng nghiên cứu ...........................67
Biểu đồ 3.4. Giới tính của trẻ sơ sinh ....................................................................68

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. HBV cắt đôi ...............................................................................................3
Hình 1.2. Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane hay virion
hoàn chỉnh ..................................................................................................................6
Hình 2.1. Máy luân nhiệt (PCR) Mastercycler ......................................................56
Hình 2.2. Máy ARCHITECT ..................................................................................59

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan vi rút là một nhóm bệnh truyền nhiễm rất phổ biến và nguy
hiểm. Nhiễm vi rút viêm gan đặc biệt là nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) là một
vấn đề mang tính chất toàn cầu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới
(WHO), trên thế giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và ước
tính có khoảng 650.000 người tử vong mỗi năm do viêm gan vi rút B mạn tính,
chủ yếu là từ các biến chứng lâu dài như xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan
(HCC). Từ 20 đến 30% những người bị bệnh viêm gan B mạn tính sẽ phát triển
những biến chứng này [52], [115], [116].
Vi rút viêm gan B có ba đường lây truyền chính: lây qua đường máu,
đường tình dục và mẹ truyền cho con. Trong đó lây nhiễm HBV từ mẹ sang
con gặp nhiều nhất ở những người có tải lượng HBV DNA cao hoặc HBeAg
dương tính. Ở những nước có tỷ lệ HBsAg cao (> 8%) trước khi thực hiện
chương trình tiêm chủng mở rộng, hầu hết nhiễm HBV là hậu quả của lây truyền
từ mẹ sang con hoặc lây truyền trong hộ gia đình do tiếp xúc gần gũi với người
nhiễm HBV [51]. Sự lây truyền chu sinh cũng xảy ra ở các nước không có tỷ
lệ lưu hành HBV cao, trẻ em nhiễm HBV chủ yếu từ các bà mẹ không được
thăm khám và xét nghiệm thích hợp trong thời kỳ mang thai hoặc phòng ngừa
HBV khi sinh [61].
Ở Việt Nam, bắt đầu từ năm 1997 mới đưa vắc xin phòng viêm gan vi
rút B do Việt Nam sản xuất từ huyết tương chính thức vào chương trình tiêm
chủng mở rộng cho trẻ em dưới 1 tuổi ở một số tỉnh. Số trẻ được tiêm chủng
vắc xin phòng viêm gan vi rút B tính đến cuối năm 2001 khoảng 370.000 cháu,
chiếm 25% tổng số trẻ em dưới 1 tuổi trong cả nước [3]. Việc tiêm phòng mũi
vắc xin viêm gan vi rút B sơ sinh trong chương trình tiêm chủng mở rộng đang
được áp dụng trong 24 giờ đầu sau sinh cho tất cả các đối tượng theo khuyến
cáo của TCYTTG [114].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

2
Tuy nhiên vẫn có những trường hợp tiêm vắc xin đầy đủ mà vẫn lây
nhiễm HBV từ mẹ sang con. Đánh giá đáp ứng miễn dịch còn phụ thuộc vào
nhiều yếu tố, nhưng vắc xin phòng viêm gan vi rút B vẫn là biện pháp quan
trọng nhất phòng lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [19]. Tại Việt Nam các nghiên
cứu về tác dụng của vắc xin Gene HBvax và vắc xin Quinvaxem ở trẻ dưới 1
tuổi còn ít, trong đó tác dụng của hai loại vắc xin này đối với trẻ sau sinh ở
những người mẹ mang HBsAg(+) cũng cần được nghiên cứu thêm vì hai vắc
xin này hiện nay đang được sử dụng rộng rãi trong chương trình tiêm chủng
mở rộng.
Định Hóa là một huyện miền núi của tỉnh Thái Nguyên. Người dân ở đây
chủ yếu là người dân tộc thiểu số, đời sống còn gặp nhiều khó khăn, chưa có
nhiều kiến thức về phòng chống bệnh, trong đó có bệnh viêm gan B lây truyền
từ mẹ sang con. Đồng thời hiện nay trong công tác phòng chống lây nhiễm
HBV từ mẹ sang con chỉ sử dụng hai loại vắc xin trên trong CTTCMR mà
không phối hợp thêm các biện pháp khác. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu tình trạng nhiễm HBV ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang
con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ em sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện
Định Hóa – Thái Nguyên” với các mục tiêu:
1. Xác định tình trạng nhiễm HBV ở người mẹ mang thai tại huyện Định
Hóa - Thái Nguyên (4/2015 - 6/2017).
2. Xác định tình trạng lây nhiễm HBV từ mẹ mang thai có HBsAg(+)
sang con tại huyện Định Hóa - Thái Nguyên.
3. Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax và
Quinvaxem ở những trẻ sinh ra từ các bà mẹ mang HBsAg.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

3
Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về vi rút viêm gan B
Năm 1964, Blumberg S.M đã tìm ra kháng nguyên Australia ở những
người thổ dân Australia được truyền máu nhiều lần. Sau đó, các nhà nghiên cứu
đã chứng minh kháng nguyên Australia là kháng nguyên bề mặt của HBV, kí
hiệu quốc tế là HBsAg (Hepatitis B surface antigen) [26]. Mười một năm sau,
năm 1975, Dane đã phát hiện dưới kính hiển vi điện tử các hạt nhỏ, đường kính
khoảng 42 nm, chúng được gọi tên là các hạt Dane. Về sau các tác giả nghiên
cứu về vi rút viêm gan B (HBV) đã xác định hạt Dane là những hạt vi rút hoàn
chỉnh [21].
1.1.1. Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B
* Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B

Hình 1.1. HBV cắt đôi [20]
HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là vi rút hướng gan có cấu trúc ADN
được cấu tạo bởi 3.200 đôi acid nucleotid, trọng lượng phân tử 2 x 106 dalton.
Dưới kính hiển vi điện tử người ta tìm thấy 3 kiểu cấu trúc của HBV:
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




4
+ Cấu trúc hình cầu có đường kính khoảng 42 nm.
+ Cấu trúc hình ống hay hình trụ, đường kính 22nm, chiều dài từ 40 – 400 nm,
các cấu trúc này có thể do các cấu trúc hình cầu chồng chất lên nhau tạo thành.

Hai cấu trúc trên chính là phần kháng nguyên bề mặt của HBV được sản
xuất tại bào tương của tế bào gan trong quá trình nhân lên của vi rút, cho nên
cũng mang đặc tính như HBsAg. Nồng độ của HBsAg trong huyết thanh
khoảng 10 - 100 µg/ml (gấp 100 - 1000 lần so với lượng virion). Trong khi đó
nồng độ của HBeAg thường > 10 µg/ml.
+ Cấu trúc hình cầu, là tiểu thể Dance hay hạt vi rút hoàn chỉnh có hình cầu
lớn đường kính 42 nm, bao gồm 3 lớp: Lớp vỏ bọc bên ngoài (bao ngoài) là KN
bề mặt của HBV (HBsAg). Vỏ capsid là 1 nucleocapsid được cấu tạo từ KN lõi
(HBcAg). Lớp trong cùng có chứa cấu trúc ADN chuỗi đôi và các men như
ADN polymerase, protein kinase [3].
Sự nhân lên của HBV thường xảy ra ở gan; tuy nhiên nó có thể xảy ra ở
lymphocytes, lá lách, thận, và tuyến tụy [46].
1.1.2. Hệ gen của vi rút viêm gan B
Các kiểu gen HBV khác nhau dẫn đến sự không đồng nhất trong các biểu
hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính ở các vùng
khác nhau trên thế giới [49]. Cho đến nay, đã xác định 10 kiểu gen HBV (A-J)
và một số phân typ khác nhau, được xác định bằng sự phân kỳ trong toàn bộ
trình tự bộ gen của HBV và sự phân bố địa lý riêng biệt. Genotype A được tìm
thấy như là một yếu tố nguy cơ độc lập cho sự tiến triển của nhiễm trùng mãn
tính và sự tồn tại lâu dài sau khi bị nhiễm HBV [73]. Nhiễm trùng cấp tính với
các kiểu gen A và D dẫn đến tỉ lệ mãn tính cao hơn so với các kiểu gen B và C.
Bệnh nhân có kiểu gen C và D có tỷ lệ chuyển đổi huyết tương HBeAg thấp
hơn so với genotype A và B [63].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




5
Trên toàn cầu, ở các địa phương khác nhau có các kiểu gen khác nhau.

Trong một số trường hợp, các kiểu gen phân biệt theo phân bố địa lý [66]. Kiểu
gen A được tìm thấy ở Châu Phi, Châu Âu và Châu Mỹ trong khi kiểu gen B
và C chiếm ưu thế ở Đông Nam Á. Kiểu gen D là phân bố ở tất cả các châu lục
và được gọi là kiểu gen quốc tế. Kiểu E là giới hạn ở Tây Phi, phân phối các
khu vực khác trên thế giới sau di cư từ Châu Phi đến. Trung Mỹ và Nam Mỹ là
khu vực nơi có nguồn gốc kiểu gen F và H. Kiểu gen G, ban đầu được mô tả ở
Georgia, Hoa Kỳ, sau đó kiểu gen G đã được tìm thấy ở Vương quốc Anh, Đức
và Ý. Tiểu nhóm A1 chiếm ưu thế ở châu Phi và ở các khu vực bên ngoài châu
Phi, nơi có được di cư hàng loạt từ châu Phi [68]. Tiểu nhóm A2, nằm trong
nhóm gen A được tìm thấy ở các nước ngoài Châu Phi. Tiểu nhóm B1 chiếm
ưu thế ở Nhật Bản, B2 ở Đông Nam Á, B5 (trước đây là B6) được tìm thấy ở
Alaska. Như vậy trong hai khu vực trên thế giới nơi HBV xảy ra ở mức độ cao,
các kiểu gen khác nhau chiếm ưu thế: tiểu nhóm A1, kiểu gen D và E lưu hành
ở châu Phi cận Sahara và kiểu gen B và C ở Đông Nam Á [20], [67].
Dưới kính hiển vi điện tử, HBV DNA hình vòng, mạch kép không hoàn
chỉnh có chiều dài khoảng 3200 nucleotit (3,2kd), gồm có 2 chuỗi AND: chuỗi
dài nằm ngoài, cực tính âm tạo nên 1 vòng tròn liên tục, chiều dài cố định là
3,2 kd và mã hóa cho các cho các thông tin di truyền của vi rút. Chuỗi ngắn
nằm trong có cực tính dương với chiều dài thay đổi [67].
- Bộ gen đầy đủ xuất hiện qua trung gian sao chép ngược ARN. Ban đầu
hiện tượng sao chép ngược ở đầu tận cùng 5’ của chuỗi âm có liên quan đồng
hóa trị với phần hydroxyl còn lại của tyrosin ở vị trí N của polymerase vi rút.
Cấu trúc của vi rút được liên kết bởi cặp bazơ của chuỗi ADN âm và dương, ở
mỗi chuỗi dương cầu nối không liên tục giữa đầu tận cùng 5’ và 3’ của chuỗi
âm [62].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

6
- Ở đầu tận cùng 5’của chuỗi dương nối với chiều dài 18 nucleotit, được
gắn chóp theo cùng 1 cách như ARN thông tin (mARN), với mỗi mồi tương
ứng với sự tổng hợp sợi ADN thứ 2 [4], [62].
- Đầu tận cùng 3’của chuỗi ADN dương thay đổi, nó chứa 1 lỗ hổng
mạch đơn từ 600 - 2000 nucleotit ở cấu trúc cơ bản của vi rút hoàn chỉnh và giải
phóng vi rút. Thứ tự của các nucleotit được đánh số từ 1, tương ứng với vị trí
EcoRI. Chiều dài của bộ gen thay đổi tùy theo các phân týp khác nhau [4], [62].

Hình 1.2. Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane
hay virion hoàn chỉnh [20], [56]
Hình 1.2.a. Subgenomic trên hình vẽ là 2 vòng, vòng trong 2,4 và 2,1kb,
genomic ARN vòng ngoài cùng 3,5kb. Subgenomic và genomic là do AND của
vi rút khi vào nhân của tế bào gan bị nhiễm tạo ra cccADN làm khuôn mẫu để
tạo ra hai sợi ARN truyền tin nhờ ARN polymerase II của tế bào bị nhiễm.
Hình 1.2.b. Màng ngoài có màng HBsAg gồm 3 loại là lớn, trung bình
và loại nhỏ (L,M,S) lipid. Nucleocapsid để gọi một tập hợp có protein core, có
protein polymerase, 2 vòng genome AND(+) và (-).

1.2. Lây truyền vi rút viêm gan B
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




7
HBV lây truyền khi các tổn thương trên bề mặt da và niêm mạc tiếp xúc
với dịch tiết của cơ thể hoặc máu bị nhiễm vi rút. HBV có tải lượng cao nhất
trong máu và dịch tiết từ vết thương. Tải lượng vi rút thấp hơn trong tinh dịch,

dịch tiết âm đạo và có rất ít trong nước bọt. HBV không lây truyền qua không
khí, thức ăn và nước uống [48].
Các phương thức lây truyền chính của HBV như sau:
1.2.1. Lây truyền qua đường máu
Trước thập niên 60 của thế kỷ XX, khi chưa có các xét nghiệm sàng lọc
HBV ở người cho máu chuyên nghiệp, thì nguy cơ lây nhiễm HBV của người
nhận là > 30%, cũng dễ nhận thấy rằng những người mắc bệnh phải truyền máu
thường xuyên (ví dụ mắc Hemophilia) đến 60% có HBsAg(+). Từ năm 1970 áp
dụng sàng lọc huyết thanh của HBV làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm HBV sau
truyền máu [4].
Những người tiêm chích ma túy, bệnh nhân lọc máu là những đối tượng
có nguy cơ nhiễm HBV rất cao, tiếp theo là những người săm trổ, những người
thường xuyên tiếp xúc với máu như nha sĩ, nhân viên y tế, nguy cơ lây nhiễm
HBV cao. Ngoài ra số đối tượng khác như cảnh sát, lính cứu hỏa, công nhân giặt
là, nhân viên phòng thí nghiệm cũng có nguy cơ lây nhiễm HBV [60].
Nguy cơ truyền nhiễm HBV đối với người lao động, nhất là nhân viên y tế,
tùy thuộc vào nhiều biến số: tần suất của người mang HBV trong cộng đồng, số lần
tai nạn kim tiêm hoặc các phơi nhiễm máu khác. Trong những nhân viên chăm sóc
sức khỏe, nguy cơ lây nhiễm sau một phơi nhiễm đối với máu hoặc dịch nhiễm ở
các đối tượng nhiễm vi rút và mức độ miễn dịch của các nhân viên đó liên quan tới
nguy cơ nhiễm vi rút viêm gan B nghề nghiệp [3].
Trong những năm gần đây, việc sử dụng rộng rãi các loại bơm tiêm và
kim tiêm dùng 1 lần rồi bỏ, kim châm cứu dùng riêng cho bệnh nhân, đã góp
phần hạn chế lây truyền VRVGB qua đường máu [23].
1.2.2. Lây truyền từ mẹ sang con
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

8
Lây truyền từ mẹ sang con là một đường lây quan trọng của HBV đặc
biệt là các nước có tỷ lệ lưu hành bệnh cao như nước ta, 90% lây nhiễm qua
con đường này sẽ trở thành viêm gan mạn tính và là nguồn lây quan trọng trong
cộng đồng sau này. Việc truyền vi rút viêm gan B (HBV) theo chiều dọc được
xem là con đường lây truyền chính của bệnh viêm gan B ở những nơi mà có tỷ
lệ mắc cao. Nhiễm HBV bao gồm lây nhiễm trong tử cung, lây nhiễm ở đường
âm đạo khi sinh. Việc truyền từ mẹ sang trẻ sơ sinh bằng hai phương thức trên
có thể ngăn ngừa bằng cách sử dụng vắc xin HBV hoặc immunoglobulin chống
lại HBV ngay sau khi sinh. Mặc dù sử dụng các biện pháp này, vẫn có tới 510% có khi lên tới 30%. Trẻ sơ sinh vẫn nhiễm HBV từ mẹ chủ yếu là do lây
nhiễm trong tử cung [58], [89]. Cơ chế nhiễm HBV trong tử cung chưa rõ ràng,
có một số giả thuyết cho rằng truyền tới thai qua huyết thanh từ mẹ đến bào
thai, truyền qua tế bào của các tế bào đơn nhân máu ngoại vi, còn được gọi là
sự lây truyền chu sinh, trong đó tinh trùng, tế bào noãn đã bị nhiễm HBV [123].
Nghiên cứu của Yu. M. và cộng sự điều tra về mối tương quan giữa
kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) trong buồng trứng và nhau thai của
người với lây truyền dọc của vi rút viêm gan B (HBV). Kết quả cho thấy:
HBsAg dương tính ở 15 trong 33 mẫu mô nhau thai (45%) mô nhau thai, trong
đó 4 mẫu tìm thấy HBsAg trong nội mô mao mạch (26%) và ở số này có 3 trẻ
tìm thấy HBsAg dương tính (75%) khi còn nằm trong tử cung. Trong số 33 mô
buồng trứng, có 7 mẫu dương tính với HBsAg (21%), trong đó 2 trường hợp
dương tính với HBsAg ở nang buồng trứng (28%) và sau sinh cả 2 trẻ đều bị
nhiễm HBV (100%) [123].
Lây truyền HBV từ mẹ sang con quan trọng nhất là lây truyền trong khi
đẻ và ngay sau khi đẻ [20]. Do vậy có thể ngăn chặn hiệu quả bằng các biện
pháp miễn dịch như tiêm phòng HBIG và vắc xin VGB sau khi sinh. Tuy nhiên
cũng phải lưu ý rằng có khoảng 2-5% số trẻ bị nhiễm HBV là lây truyền xảy ra
ngay trong tử cung. Đây có thể là nguyên nhân của những trường hợp nhiễm
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN

9
HBV, mặc dù được tiêm phòng bằng HBIG và vắc xin VGB ngay sau khi đẻ
[117]. Trên nghiên cứu thực nghiệm, HBV có thể xâm nhập và sao chép ở tế
bào gan thai nhi lúc 6 tuần tuổi. Cơ chế lây truyền của HBV từ mẹ sang con
trong tử cung được cho là vi rút xâm nhập qua bánh rau xảy ra ở những tháng
cuối của thai kỳ. Nghiên cứu của Zhang. S. L cho thấy con đường chính của
lây truyền HBV từ mẹ sang con qua bánh rau [128]. Nghiên cứu gần đây của
Ye. F. cho thấy HBV DNA và các dấu ấn của HBV khác như HBsAg, HBcAg
có thể phát hiện thấy ở nang noãn phụ nữ nhiễm HBV mạn tính ở tất cả các giai
đoạn. Nghiên cứu của Hu. X. L và cộng sự trên 250 tế bào noãn của các bà mẹ
mang HBsAg và 578 bào thai của các cặp vợ chồng có ít nhất 1 người mang
HBsAg cho thấy, HBV DNA phát hiện thấy ở 9,6% (24/250) các nang noãn,
14,9% (10/67) bào thai. Tỷ lệ HBV DNA(+) trong bào thai ở 3 nhóm: vợ hoặc
chồng, cả vợ và chồng mang HBsAg là tương đương nhau: 13,1% (57/436),
21,3% (16/75) và 14,9% (10/67) [56]. Sự tồn tại của HBV DNA trên các nang
noãn và bào thai có liên quan đến tải lượng vi rút ở mẹ. Wang. S và cộng sự
dùng phương pháp giải trình tự gen S 451 và gen C 2022 đã chứng minh được
lây truyền dọc có thể xảy ra từ bố sang con [37]. Như vậy lây truyền dọc của
HBV từ bố hoặc mẹ sang con có thể qua tế bào trứng và tinh trùng, vi rút có
thể xâm nhập vào bào thai ở giai đoạn rất sớm của thai kỳ. Đây có thể là nguyên
nhân của các thất bại sau tiêm phòng. Trong một nghiên cứu khác của Zhu. Y.
Y cho thấy ở 198 trẻ có mẹ mang HBsAg có 6 trẻ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi
(dù được tiêm phòng HBIG và vắc xin VGB) đều có mẹ mang HBeAg và tải
lượng HBV DNA >108 copies/ml. Trong 6 trẻ nhiễm HBV, có 1 trường hợp
xác nhận trẻ bị lây truyền trong tử cung. Trong khi đó, ở một nhóm nghiên cứu
khác ở 252 trẻ có mẹ nhiễm HBV, có 6 trẻ HBsAg dương tính thì các bà mẹ
đều phát hiện thấy HBV DNA trong dịch ối hoặc máu cuống rốn và đều có tải

lượng vi rút ở mức thấp < 104 copies/ml. Do vậy trong nghiên cứu của Zhu. Y.
Y lây truyền trong tử cung không ảnh hưởng đến tình trạng có HBV sau tiêm
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




10
phòng. Tình trạng mang HBeAg và tải lượng HBV DNA cao của mẹ là yếu tố
nguy cơ thất bại sau tiêm phòng [129].
- Lây truyền trong tử cung khi mang thai: Lây truyền trong tử cung ít
gặp, chỉ xảy ra từ 5 -15% [50] số lây truyền từ mẹ sang con. Kháng nguyên bề
mặt HBV không thể đi qua nhau thai và do đó, dựa vào các yếu tố như tổn
thương nhau thai, nhau thai nhiễm trùng, lây truyền bởi các tế bào đơn nhân
máu ngoại vi mới lây truyền HBV trong tử cung [79]. Người ta đã chứng minh
được HBV có thể truyền ở 3 tháng cuối của thai kỳ. Lý do là do thoái hóa tổ
chức rau thai ở cuối thai kỳ. Nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con phụ thuộc vào
sự tồn tại hay không của kháng nguyên HBeAg và tải lượng vi rút trong máu
mẹ. Tỷ lệ lây truyền lên đến 70-90% nếu mẹ có HBeAg(+), và khoảng 5-20%
nếu mẹ HBeAg(-) [50], [70]. Mặc dù tiêm chủng thụ động và chủ động thích
hợp, lây truyền viêm gan chu sinh vẫn xảy ra ở 5% - 10% trẻ sinh ra ở người
mẹ có tải lượng HBV DNA cao và HBeAg(+) [86]. Ở những nơi có tỷ lệ nhiễm
HBV cao, các bà mẹ có HBsAg(+) đồng thời có HBeAg(+), nếu trẻ sinh ra không
tiêm vắc xin viêm gan B sơ sinh ngay, mà tiêm vắc xin liều đầu tiên vào lúc 4-8
tuần tuổi, thì có thể tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B lên đến 90% [115].
Cơ chế nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung cũng chưa được xác định
rõ ràng. Nghiên cứu của Cho. E. J và cộng sự cho thấy, máu tĩnh mạch dây rốn
và mô nhau thai từ 171 phụ nữ mang thai bị nhiễm vi rút viêm gan B đã được
xét nghiệm HBsAg, HBeAg và HBV DNA. Tác giả thấy rằng nơi cư trú,
phương thức sinh, tuổi và số tuần mang thai của phụ nữ mang thai không tương

quan với nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung, trong khi trẻ sơ sinh của các
bà mẹ có HBsAg(+) và HBeAg(+), hoặc những người có tải lượng HBV DNA
vi rút viêm gan B cao (≥106 bản sao/ ml) dễ bị nhiễm trùng trong tử cung hơn
(p<0,01). Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B ở các lớp tế bào rau thai giảm dần từ
bên mẹ sang bên thai nhi, nhưng giá trị tỷ lệ chênh lệch tương quan giữa nhiễm
vi rút viêm gan B và nhiễm trùng trong tử cung tăng dần. Cách lây nhiễm vi rút
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN




11
viêm gan B trong tử cung có thể là từ máu truyền từ mẹ sang, mặc dù không
thể loại trừ khả năng rò rỉ nhau thai [42].
- Lây truyền trong khi chuyển dạ đẻ: Do chuyển dạ làm tăng áp lực trong
buồng tử cung, làm tổn thương vi thể hàng rào máu mẹ - rau thai. Lây truyền
trong khi chuyển dạ đẻ là nguyên nhân rất phổ biến trong cơ chế lây truyền dọc
từ người mẹ sang con. Lee và cộng sự (1988) cho rằng sự truyền HBV trong
cuộc đẻ có thể qua đường máu của người mẹ vào tuần hoàn của thai nhi do co
kéo bánh rau trong chuyển dạ và khi đẻ hoặc có thể do phơi nhiễm với máu của
mẹ, dịch tiết âm đạo khi sổ thai hoặc có thể do hít phải nước ối. Tuy vậy để có
thể nhiễm qua đường này, lượng vi rút phải gấp 50 lần so với số lượng vi rút
cần có để lây nhiễm qua đường tiêm truyền [71].
- Lây truyền qua sữa mẹ có thể có 2 lý do sau:
+ Trẻ mút phải máu nhiễm HBV vì vú mẹ bị tổn thương chảy máu
+ Sự có mặt của vi rút trong sữa mẹ mà trẻ bú phải.
Nghiên cứu của Lin và cộng sự tại Đài Loan (năm 1993) cho thấy mối
liên quan có ý nghĩa giữa nồng độ HBsAg và HBeAg trong máu và sữa mẹ.
Tuy vậy trong rất nhiều công trình nghiên cứu, các nhà khoa học không chứng
minh được sự khác biệt về tỷ lệ lây nhiễm HBV giữa 2 nhóm bú sữa mẹ và ăn

nhân tạo cùng sinh ra từ những người mẹ mang HBsAg. Có thể do bản thân những
đứa trẻ này bị nhiễm ngay từ trong tử cung hoặc nhiễm ngay sau khi qua âm đạo
lúc sổ thai. Vì vậy dù trẻ có ăn sữa mẹ hay ăn nhân tạo thì vẫn không có sự khác
biệt trong việc phát hiện HBsAg trong máu của chúng về sau [113].
Sự lây truyền HBV mẹ - con là một đặc điểm dịch tễ quan trọng của vùng
lưu hành cao trong đó có Việt Nam. Sự lây truyền này có thể xảy ra trong thời
kỳ bào thai, trong khi sinh và cả sau sinh. Vì vậy cạnh tiêm chủng mở rộng cho
trẻ em còn phải chú trọng vấn đề tiêm chủng cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
[23].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN