KN độ ổn định và tuổi thọ thuốc

ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ
TUỔI THỌ CỦA THUỐC

ThS Trần Hoàng Thịnh-


Nội dung bài học
1

Đại cương về độ ổn định của thuốc

2

Động hóa học dung dịch

3

Xác định độ ổn định của thuốc

4

Các dược chất kém bền vững

5

Bài tập ví dụ

ThS Trần Hoàng Thịnh-

2

Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định của thuốc
Tạp chí “Công nghệ
Dược và Mỹ phẩm” Mỹ

1948

“Hạn dùng”
(Dược điển Mỹ)

Năm 70

“Xuất bản tài liệu
hướng dẫn nghiên cứu
độ ổn định”
(WHO)

1984
“Thử độ ổn định”
(FDA)

1993

1994

Xuất bản tài liệu về thử độ ổn
định (Hội nghị Quốc tế)
ThS Trần Hoàng Thịnh-

4

Đại cương về độ ổn định của thuốc

1. Định nghĩa

2. Một số thuật ngữ liên quan
3. Mục tiêu đánh giá độ ổn định
4. Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định

5. Phân vùng khí hậu.

ThS Trần Hoàng Thịnh-

4


Định nghĩa
 Độ ổn định của thuốc:
- Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo
quản trong điều kiện xác định có thể giữ được những

đặc tính vốn có về hoá lý, vi sinh, sinh dược học.....
trong những giới hạn nhất định (theo WHO).

 Phụ thuộc vào nhiều yếu tố:
• Môi trường: nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, hàm lượng
oxy...

• Liên quan đến thuốc: tính chất hoạt chất, tá dược, dạng

bào chế, quy trình sản xuất, nguyên liệu đồ dựng, bao bì.
ThS Trần Hoàng Thịnh-

5


Định nghĩa
 Tính chất của độ ổn định:
1

Biểu thị
tính bền

vững của
thuốc

2

Giảm hàm
lượng → tính
không ổn định
→ tạo ra độc
tố hay thay đổi
hóa lý của
thuốc

3

Đặc trưng
bởi hạn

dùng hay
tuổi thọ

của thuốc

ThS Trần Hoàng Thịnh-

6


Định nghĩa
 Biểu hiện của độ bền vững:
Không có sự thay đổi những tính chất vật lý ban đầu
Giữ nguyên đặc tính hóa học và hàm lượng hoạt chất
theo TCCL
Không có sự phát triển của VSV và không phát sinh độc tố

Giữ nguyên hoạt lực và tác dụng điều trị

ThS Trần Hoàng Thịnh-

7


Một số thuật ngữ liên quan
 Lô sản xuất
 Hạn sản xuất
 Hạn dùng thuốc

 Tuổi thọ của thuốc

 Thời hạn bảo quản
 Nhiệt độ động học trung bình
 Điều kiện bảo quản chuẩn hóa

ThS Trần Hoàng Thịnh-

8


Một số thuật ngữ liên quan
Các phép thử độ ổn định (stability testings)
Đó là tập hợp các phép thử được thiết kế nhằm thu được những thông tin về độ ổn định
của chế phẩm. Trên cơ sở đó định ra tuổi thọ, hạn dùng ở điều kiện đóng gói và bảo
quản xác định.

Phép thử độ ổn định dài hạn (long term (real time) stability testing) Đó là những
nghiên cứu thực nghiệm đánh giá sự thay đổi các tính chất hóa lý, sinh học, sinh dược
học ... của một chế phẩm thuốc trong quá trình bảo quản ở điều kiện xác định. Trên
cơ sở kết quả nghiên cứu này xác định hạn dùng và khuyến cáo điều kiện bảo
quản.
Phép thử độ ổn định cấp tốc (accelerated stability testing) Đây là nghiên cứu thực
nghiệm được bố trí để làm tăng tốc độ phân hủy hóa học và thay đổi trạng thái vật lý

của thuốc nhờ sự thay đổi của nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng,... Thường nghiên cứu
được tiến hành ở nhiệt độ cao 35 - 400C, có khi tới 50 0C, độ ẩm tương đối 80 - 90%
hoặc hơn.

ThS Trần Hoàng Thịnh-

9

Mục tiêu đánh giá độ ổn định
 Bảng: 4 mục tiêu cho nghiên cứu độ ổn định
TT

Mục tiêu

PP nghiên
cứu

Giai đoạn áp dụng

1

Xây dựng công thức, kĩ
Thử nghiệm cấp tốc
thuật pha chế và bao gói

Phát triển sản phẩm

2

Xác định tuổi thọ và điều Thử cấp tốc và dài
kiện bảo quản
hạn

Phát triển sản phẩm
và lập hồ sơ đăng kí

3

Khẳng định bằng thực
Thử dài hạn
nghiệm tuổi thọ thuốc

Lập hồ sơ đăng kí

4

Thẩm định độ ổn định
Thử cấp tốc và dài
liên quan đến công thức
hạn
và qui trình sản xuất

Thuốc lưu hành trên
thị trường

ThS Trần Hoàng Thịnh-

10


Tiêu chuẩn đnahs giá độ ổn định
Có 5 tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc
1.

Độ ổn định hóa học: Các tính chất hóa học (thành phần định tính và định lượng) của (các)
hoạt chất có mặt trong chế phẩm nằm trong một giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn

chất lượng.

2.

Độ ổn định vật lý: Các đặc điểm vật lý của nguyên liệu làm thuốc như: màu sắc, trạng thái
tinh thể, độ tan, điểm chảy.... không thay đổi. Các đặc điểm của chế phẩm như màu sắc, độ
cứng, độ rã, độ hoà tan dao động trong khoảng giới hạn cho phép của tiêu chuẩn chất
lượng.

3.

Độ ổn định vi sinh: Độ vô trùng hoặc giới hạn nhiễm khuẩn của chế phẩm phải đáp ứng yêu
cầu của tiêu chuẩn. Nếu chế phẩm có chứa chất kháng khuẩn thì hàm lượng của nó không
vượt quá giới hạn cho phép.

4.

Độ ổn định điều trị: Tác dụng điều trị của chế phẩm không thay đổi

5.

Độ ổn định độc tính: Độc tính của chế phẩm không được tăng lên trong suốt quá
trình bảo quản và lưu hành trên thị trường.

ThS Trần Hoàng Thịnh-

11


Phân vùng khí hậu

Để nghiên cứu độ ổn định người ta chia thế giới ra 4 vùng khí hậu:

Vùng

Trị số đo được
ngoài trời
Nhiệt độ
(0C)

1
2
3
4

10,9
17,0
24,4
26,5

Độ
ẩm
(%)
75
70
39
77

Trị số đo được ở
trong kho
Nhiệt độ

(0C)
18,7
21,1
26,0
28,4

ThS Trần Hoàng Thịnh-

Độ
ẩm
(%)
45
52
54
70
12


Phân vùng khí hậu
Thông số khí hậu tính toán và điều kiện bảo quản cho thử dài hạn
Thông số khí hậu tính toán

Vùng

1
2
3
4

Điều kiện bảo

quản

Kiểu khí
hậu
Nhiệt độ

NĐT

Ôn hòa

20,0

20,0

42

9,9

21

45

21,5

22,0

52

13,5

25

60

26,4

27,9

35

11,9

30

35

27,4

27,4

76

26,6

30

70

Á nhiệt
đới

Nóng
khô
Nóng
ẩm

Độ ẩm** m bar* Nhiệt độ

Độ
ẩm**

• áp suất hơi nước riêng phần trong khí quyển
** Độ ẩm tương đối tính bằng %

ThS Trần Hoàng Thịnh-

13


Động hóa học dung dịch
 Động học các phản ứng phân hủy thuốc:

• Tốc độ phản ứng và hằng số tốc độ
• Bậc phản ứng
 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên tốc độ phản ứng.

ThS Trần Hoàng Thịnh-

14

Động học các phản ứng phân hủy thuốc
 Xét phản ứng :
A (thuốc) → B (sản phẩm)

v: tốc độ phản ứng (là tốc độ giảm nồng độ thuốc theo thời gian)
k: hằng số tốc độ phụ thuộc vào bản chất và nhiệt độ phản ứng

α: bậc phản ứng (α = 0,1,2).

ThS Trần Hoàng Thịnh-

15


Động học các phản ứng phân hủy thuốc
Tốc độ phản ứng

Phương trình vi phân

Phương trình tích phân

C = C0 – kt

Bậc 0

Bậc 1

C

Bậc 2

C2

lnC = lnC0 – kt

16


III.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ lên tốc độ phản ứng
• Khi nhiệt độ tăng 100C → tốc độ phản ứng tăng ≈ 2 lần

• Pt Arrhenius:

(1)
(2)

• Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của log k theo 1/T là tuyến tính.
• Tại 2 nhiệt độ khác nhau, biến đổi theo pt (2) ta được:
(3)

•Từ thực nghiệm tăng tốc phản ứng ở nhiệt độ cao hơn → có
thể tính được k ở nhiệt độ bảo quản.
ThS Trần Hoàng Thịnh-

17


Xác định độ ổn định của thuốc
Xác định ĐÔĐ
của thuốc

Phương
pháp
thử dài
hạn

Phương
pháp
thử cấp
tốc

ThS Trần Hoàng Thịnh-

18


Xác định độ ổn định của thuốc
 Lấy mẫu:
•Với dược chất tương đối ổn định, cần lấy 2 mẫu ở 2 lô sản
xuất khác nhau. Nếu dược chất kém bền hoặc có ít tài liệu
đã công bố, cần lấy 3 mẫu ở 3 lô khác nhau.

•Đối với nghiên cứu độ ổn định một cách liên tục ở qui mô
công nghiệp việc lấy mẫu ở các lô được tiến hành theo
chương trình đã định trước.

ThS Trần Hoàng Thịnh-

19

Phương pháp thử dài hạn
 Khái niệm:
•Là phương pháp đánh giá toàn diện độ ổn định của thuốc
trong quá trình bảo quản lâu dài ở điều kiện bảo quản dự
kiến sẽ ghi trên nhãn thuốc và là điều kiện bảo quản sẽ
được thực hiện trong quá trình tồn trữ, phân phối thuốc.
→ Bảo quản thuốc ở nhiệt độ thường, sau từng thời gian
định kì đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn quy định.

ThS Trần Hoàng Thịnh-

20


Phương pháp thử dài hạn
 Thời gian kiểm tra hàm lượng trong mẫu :
Năm đầu: ở 3 thời điểm 0, 6 và 12 tháng
Từ năm thứ 2: 1 lần cho 1 năm.
Công thức rất ổn định

Lần đầu sau 1 năm;
Lần thứ 2 ở cuối hạn dùng.

Năm thứ nhất: 3 tháng/ lần
Chế phẩm kém ổn định Năm thứ 2: 6 tháng/ lần
Từ năm thứ 3: 12 tháng/ lần

ThS Trần Hoàng Thịnh-

21


Phương pháp thử dài hạn
 Điều kiện thực nghiệm:

Bảo quản
Thời gian bảo
quản tối thiểu

Theo hướng dẫn của
ICH

Theo WHO đối với
khí hậu vùng IV

Nhiệt độ: 250C ± 20C
Độ ẩm: 60% ± 5%

Nhiệt độ: 300C
Độ ẩm: 70%

12 tháng

Đến hết tuổi thọ của
thuốc

Đánh giá định - 3 tháng /năm đầu
kì
- 6 tháng /năm thứ 2

- 6, 12, 24 tháng
- Hoặc 3 tháng / năm
đầu, 6 tháng/năm thứ 2

ThS Trần Hoàng Thịnh-

22


Phương pháp thử cấp tốc
1

Dựa trên mối liên quan giữa tốc độ phản ứng và nhiệt độ

2

Thuốc được đặt ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bảo quản
bình thường → tăng phân hủy thuốc

3

Nhiệt độ thực nghiệm không làm thay đổi cơ chế phản
ứng thuốc và cấu trúc lý hóa của nguyên liệu thuốc hoặc
dạng bào chế

4

Nhiệt độ khảo sát cao hơn nhiệt độ bảo quản 10, 20,
300C hoặc cao hơn.

ThS Trần Hoàng Thịnh-

23


Phương pháp thử cấp tốc
 Điều kiện thực nghiệm:
Vùng

Nhiệt độ (0C)

Độ ẩm (%)

Thời gian thử
(tháng)

IV

40 ± 2

75 ± 5

6

Chế phẩm kém bền hoặc có ít tài liệu nghiên cứu được
công bố → thời gian thử kéo dài hơn 3 tháng so với qui định.

ThS Trần Hoàng Thịnh-

24

Phương pháp thử cấp tốc
 Điều kiện thực hiện thử cấp tốc:
•Dùng tủ vi khí hậu, tủ sấy ổn nhiệt hay buồng điều nhiệt cho
phép duy trì nhiệt độ ổn định với sai số 0,2 - 10C.
•Thuốc được đựng trong bao bì theo qui định của TCDĐ hay

TCCS mà cơ sở sản xuất dự kiến sử dụng.
• Được sử dụng nhiệt độ cao nhất để đảm bảo xác định tuổi
thọ của thuốc nhưng không vượt quá nhiệt độ làm phân hủy
thuốc.

ThS Trần Hoàng Thịnh-

25