luận văn thạc sĩ nghiên cứu biến tính PEG trên nano silica cấu trúc rỗng nhằm tăng cường hiệu quả mang tải và kiểm soát phóng thích thuốc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
------------------------------------

Nguyễn Anh Khoa

NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH PEG TRÊN NANO SILICA
CẤU TRÚC RỖNG NHẰM TĂNG CƯỜNG HIỆU QUẢ
MANG TẢI VÀ KIỂM SOÁT PHÓNG THÍCH THUỐC

LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh - 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
------------------------------------

Nguyễn Anh Khoa

NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH PEG TRÊN NANO SILICA
CẤU TRÚC RỖNG NHẰM TĂNG CƯỜNG HIỆU QUẢ
MANG TẢI VÀ KIỂM SOÁT PHÓNG THÍCH THUỐC

Chuyên ngành: Hóa vô cơ
Mã số: 8440113

LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
Hướng dẫn 1: PGS. TS. Nguyễn Đại Hải

Thành phố Hồ Chí Minh – 2020


Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng
dẫn khoa học của PGS. TS. Nguyễn Đại Hải. Các nội dung nghiên cứu, kết
quả trong đề tài này là trung thực, chưa được công bố ở các đề tài cùng cấp và
các công trình khoa học tương tự.

Tp. Hồ Chí Minh, Tháng 03 năm 2020
Học viên cao học

Nguyễn Anh Khoa


Lời cảm ơn

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến:
PGS. TS. Nguyễn Đại Hải, thầy đã hướng dẫn tận tình, sâu sắc và tạo
điều kiện cho em được làm việc và hoàn thành tốt luận văn này.
NCS. Nguyễn Thị Ngọc Trăm, Cô đã giúp đỡ em rất nhiều trong quá
trình bố trí thí nghiệm.
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã hỗ trợ và tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn tất tốt chương trình đào tạo Thạc sĩ, cũng như
hoàn thành luận văn này.
Các bạn lớp cao học Hóa Vô cơ và Hóa Phân tích khóa 2017A và
2017B đã động viên và giúp đỡ trong suốt quá trình học tập cũng như thực
hiện luận văn.
Cha mẹ và gia đình đã luôn bên cạnh hỗ trợ về vật chất lẫn tinh thần để
con hoàn thành luận văn này.


Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt
STT

Ký hiệu/ từ
viết tắt

Thuật ngữ đầy đủ

Ý nghĩa

1

APTES

(3-aminopropyl)triethoxysilane

Tiền chất tổng hợp

2

BET

Brunauer-Emmett-Teller

Phương pháp hấp thụ đẳng nhiệt

3

CTAB

Cetyltrimethylammonium bromide

Chất hoạt động bề mặt

4

DLC

Drug loadding content

Khả năng mang thuốc

5

DLE

Drug loadding efficiency

Hiệu quả mang thuốc

6

DLS

Dynamic light scattering

Tán xạ ánh sáng động

7

DOX

Doxorubicin

Thuốc chống ung thư doxorubicin

8

dSiO2

Dense silica

Silica cấu trúc rắn

9

EtOH

Ethanol

Hóa chất etanol

10

FTIR

Fourier transform infrared
spectroscopy

Quang phổ hồng ngoại biến đổi
fourier

11

HMSN

Hollow mesoporous silica
nanoparticles

Nano silica cấu trúc rỗng

12

HMSN@PEG

-

Nano silica cấu trúc rỗng được
phủ bằng phân tử PEG

13

MPEG

Methoxy polyethylene glycol

14

MPEG-NPC

-

Methoxy polyethylene glycol đã
hoạt hóa bằng tác nhân NPC

15

MCM

Mobil Composition of Matter

-

16

MSNs

Mesoporous Silica Nanoparticles

Hạt nano silica cấu trúc xốp

17

MSS

Mesoporous silica shells

Vỏ silica cấu trúc xốp

18

Na2CO3

Sodium carbonate

Hóa chất natri cacbonat

19

NMR

Nuclear magnetic resonance
spectroscopy

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

20

NPC

p-nitrophenyl chloroformate

Hóa chất p-nitrophenyl
chloroformate

21

SBA

Santa Barbara

-

22

TEM

Transmission electron microscopy

Kính hiển vi điện tử truyền qua

23

TEOS

Tetraethyl orthosilicate

Hóa chất Tetraetyl orthosilicat

24

TGA

Thermal gravimetric analysis

Phân tích nhiệt trọng trường

25

THF

Tetrahydrofuran

Hóa chất tetrahydrofuran

26

UV-Vis

Ultraviolet-visible spectroscopy

Phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến

27

VLYS

Vật liệu y sinh

Phòng Vật liệu y sinh


Danh mục bảng biểu

Tên bảng

Trang

Bảng 1.1. Các vị trí ung thư có thể di căn trong cơ thể

10

Bảng 2.1. Các hóa chất chính sử dụng trong thí nghiệm

38

Bảng 2.2. Danh sách các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm

39

Bảng 3.1. Kích thước hạt của HMSN-NH2 và các vật liệu liên quan

59

Bảng 3.2. Sự thay đổi của khối lượng mẫu HMSN, MPEG và

HMSN@PEG theo nhiệt độ
Bảng 3.3. Độ hấp thụ tương ứng với các nồng độ DOX khác nhau

62
64

Bảng 3.4. Hiệu quả và khả năng mang thuốc của hệ HMSN và
HMSN@PEG

65


Danh mục hình ảnh, đồ thị, sơ đồ

Tên hình ảnh, đồ thị

Trang

Hình 1.1. Tỷ lệ mắc mới ung thư ở Việt Nam năm 2018

5

Hình 1.2. Cơ chế hình thành ung thư

7

Hình 1.3. Sự tạo mạch tại các tế bào ung thư

9

Hình 1.4. Quá trình di căn ung thư

10

Hình 1.5. Sơ đồ các kỳ cơ bản của chu trình tế bào

17

Hình 1.6. (1) Cấu trúc hóa học và (2) cơ chế hoạt động của doxorubicin

19

Hình 1.7. Hiệu ứng tăng cường tính thấm và thời gian lưu giữ (hiệu ứng EPR)
hoặc phân phối thuốc tới đích thụ động

22

Hình 1.8. Sơ đồ thể hiện nguyên tắc điều trị ung thư của hệ nano mang thuốc
phân phối thuốc tới đích chủ động

23

Hình 1.9. Cấu trúc thường được tìm thấy trong silica

24

Hình 1.10. Cấu trúc của MCM-41 (A) và MCM-48 (B)

26

Hình 1.11. Cấu trúc phân tử polyethylene glycol

29

Hình 1.12. Cấu trúc phân tử methoxy polyethylene glycol

29

Hình 1.13. Quá trình mang thuốc của vật liệu

33

Hình 1.14. Nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica cấu trúc rỗng từ các hạt
polystyrene của Jeonghun Le

34

Hình 1.15. Ảnh TEM của HMSN-NH2 (a) và biểu đồ cho thấy khả năng load
thuốc của các vật liệu (b)
Hình 1.16. Nghiên cứu tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng từ lõi nano vàng

35
35

Hình 1.17. Biểu đồ mô tả khả năng phóng thích thuốc 5-FU của hệ nano
silica xốp biến tính với chitosan-PEG

36

Hình 1.18. Biểu đồ mô tả khả năng phóng thích thuốc doxorubicin của hệ

nano silica xốp biến tính với gelatin-MPEG ở pH 7,4 và 4,5

37

Hình 2.1. Sơ đồ phát triển hạt silica cấu trúc rắn dSiO2

41

Hình 2.2. Hình dạng mixen của CTAB

42

Hình 2.3. Phản ứng chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm
amin

46

Hình 2.4. Phản ứng hoạt hóa MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate

47

Hình 2.5. Trung tâm thân điện tử trên nhóm carbonyl

47

Hình 2.6. Phản ứng phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt HMSN

49

Hình 3.1. Phổ XRD của các hạt HMSN

56


Hình 3.2. Phổ FTIR của HMSN trước (A) và sau (B) khi chức hóa bề mặt hạt
nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amin

57

Hình 3.3. Ảnh chụp TEM và phân bố kích thước hạt của các hạt (A,A’) dSiO2,
(B,B’) dSiO2@CTAB/MSS, (C,C’) HMSN và (D,D’) HMSN-NH2.
Hình 3.4. Phổ hấp thụ hồng ngoại của MPEG-NPC

58
59

1

Hình 3.5. Phổ H-NMR của MPEG-NPC (A), đối chiếu với tài liệu tham khảo
60

(B)
Hình 3.6. Ảnh chụp TEM và phân bố kích thước hạt của các hạt (A,A’) HMSN-

61

NH2 và (B.B’) HMSN@PEG
Hình 3.7. Phổ hấp thụ hồng ngoại của (A) HMSN chưa chức hóa bằng nhóm
amin, (B) MPEG và (C) HMSN@PEG.

61

Hình 3.8. Giản đồ nhiệt trọng trường của mẫu HMSN chưa chức hóa bằng nhóm
63

amin, MPEG và HMSN@PEG
Hình 3.9. Đường đẳng nhiệt hấp phụ BET của mẫu HMSN@PEG

63

Hình 3.10. Đường chuẩn Doxorubicin

64

Hình 3.11. Kết quả phóng thích thuốc doxorubicin của hệ phân phối thuốc
DOX/HMSN@PEG và DOX nguyên chất

Tên sơ đồ

66

Trang

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rắn

41

Sơ đồ 2.2. Sơ đồ phủ lớp vỏ silica cấu trúc xốp

43

Sơ đồ 2.3. Sơ đồ ăn mòn lõi dSiO2@CTAB/MSS bằng Na2CO3

45

Sơ đồ 2.4. Sơ đồ chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amin

46

Sơ đồ 2.5. Sơ đồ hoạt hóa MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate

48

Sơ đồ 2.6. Sơ đồ phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt HMSN

50

Sơ đồ 2.7. Sơ đồ mang thuốc và loại thuốc dư của hệ HMSN@PEG

52

Sơ đồ 2.8. Sơ đồ đánh giá khả năng nhả thuốc của hệ DOX/HMSN@PEG

54


1

MỤC LỤC

Trang
MỞ ĐẦU ...............................................................................................................................

3

CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................................

5

1.1.

TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LIỆU .............

5

1.1.1 Thực trạng bệnh ung thư hiện nay ..................................................................
1.1.2 Nguyên nhân phát sinh ung thư .......................................................................
1.1.3 Tổng quan về cơ chế hình thành ung thư ........................................................
1.1.3.1.Năm bước chính trong tăng sinh và lan rộng ung thư .................................
1.1.3.2.Một số ảnh hưởng của ung thư di căn đến cơ quan thứ cấp ......................
1.1.4 Phương pháp điều trị ung thư ........................................................................
1.1.4.1.
Phẫu thuật ..................................................................................................
1.1.4.2.
Xạ trị...........................................................................................................
1.1.4.3.
Hóa trị ........................................................................................................
1.1.4.4.Một số phương pháp điều trị khác .............................................................
1.1.5 Phương pháp hóa trị .......................................................................................

1.1.5.1.Cơ chế tác động chung ...............................................................................
1.1.5.2.Các loại thuốc sử dụng trong hóa trị .........................................................
1.1.5.3.Thuốc trị ung thư Doxorubicin ..................................................................
1.2. HỆ PHÂN PHỐI THUỐC .................................................................................
1.2.1 Khái niệm hệ phân phối thuốc .......................................................................
1.2.2 Hệ phân phối thuốc trên nền nano silica .......................................................
1.2.2.1.Vật liệu nano silica thuộc họ MCM ...........................................................
1.2.2.2.Vật liệu nano silica thuộc họ SBA ..............................................................
1.2.2.3.Vật liệu nano silica cấu trúc rỗng ..............................................................
1.2.3 Polyethylene glycol – tác nhân kiểm soát phóng thích thuốc ......................
1.2.3.1.Giới thiệu về PEG ......................................................................................
1.2.3.2.Tính chất hóa lý của polyethylene glycol ...................................................
1.2.3.3.Sự PEG hóa và ứng dụng của PEG trong y sinh .......................................
1.2.4 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước ...................................................
1.2.4.1.Tình hình nghiên cứu ngoài nước ..............................................................
1.2.4.2.Tình hình nghiên cứu trong nước ...............................................................

5
6
6
7
11
12
12
13
15
16
17
17
17

19
21
21
24
25
27
27
28
28
29
31
33
33
36

CHƯƠNG 2.NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..........

38

2.1.

NGUYÊN VẬT LIỆU – THIẾT BỊ ..................................................................

38


2

2.1.1 Nguyên vật liệu ................................................................................................38
2.1.1.1.

Dụng cụ ......................................................................................................38
2.1.1.2.
Hóa chất .....................................................................................................38
2.1.2 Thiết bị ..............................................................................................................39
2.2.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ................................. 40
2.2.1 Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng .........................................................41
2.2.1.1.Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rắn (dense silca nanoparticles) ...........
41
2.2.1.2.Phủ lớp vỏ silica cấu trúc xốp (dSiO2@CTAB/MSS) .................................
43
2.2.1.3.Ăn mòn lõi và hình thành hạt nano silica cấu trúc rỗng ............................
45
2.2.1.4.Chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng nhóm amin .............
46
2.2.2 Bao bọc hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng polyethylene glycol .................48
2.2.2.1.Hoạt hóa MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate .................................
48
2.2.2.2.Phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt hạt nano silica cấu trúc
rỗng
....................................................................................................................50
2.2.3 Đánh giá khả năng mang tải và nhả thuốc của hệ sau tổng hợp .................52
2.2.3.1.Đánh giá khả năng mang tải thuốc doxorubicin ........................................
52
2.2.3.2.Đánh giá khả năng nhả thuốc doxorubicin ................................................
54
2.2.4 Phương pháp đánh giá cấu trúc vật liệu .......................................................55
CHƯƠNG 3.KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 57
3.1.
KẾT QUẢ TỔNG HỢP CHẤT MANG ...........................................................57

3.1.1 Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng .........................................................57
3.1.1.1.Phân tích phổ XRD ..................................................................................... 57
3.1.1.2.Phân tích phổ hấp thụ hồng ngoại (FTIR) ................................................. 57
3.1.1.3.Phân tích hình thái cấu trúc bằng ảnh TEM .............................................. 58
3.1.1.4.Phân tích kích thước hạt bằng DLS ........................................................... 59
3.1.2 Bao bọc hạt nano silica cấu trúc rỗng bằng polyethylene glycol .................60
3.1.2.1.Biến tính MPEG bằng p-nitrophenyl chloroformate ................................. 60
3.1.2.2.Phủ polyethylene glycol đã hoạt hóa lên bề mặt hạt nano silica cấu trúc
rỗng
....................................................................................................................61
3.2. KẾT QUẢ MANG TẢI VÀ NHẢ THUỐC DOXORUBICIN ......................... 65
3.2.1 Tính toán hiệu quả và khả năng mang tải thuốc ..........................................65
3.2.2 Khảo sát khả năng phóng thích thuốc ...........................................................66
CHƯƠNG 4.KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .............................................................. 68
4.1.
4.2.

KẾT LUẬN .......................................................................................................68
KIẾN NGHỊ .......................................................................................................68


3

MỞ ĐẦU

* Lý do chọn đề tài
Những năm gần đây, bệnh ung thư trở nên phổ biến và có xu hướng ngày
càng tăng. Theo thống kê của tổ chức Ung thư toàn cầu (GLOBOCAN), năm
2018, Việt Nam có hơn 164 nghìn ca ung thư mới với khoảng 114 nghìn người tử
vong, tương đương 70% tử vong khi mắc ung thư. Tỷ lệ thành công trong điều trị

ung thư thấp (khoảng 30%) là do đa số bệnh nhân đến gặp bác sĩ khi ung thư đã
ở giai đoạn muộn, bướu lan rộng, sờ thấy khối bướu, sụt cân, vàng da và chướng
bụng. Hơn nữa, hóa trị được xem là một phương pháp hiệu quả nhất trong điều
trị ung thư giai đoạn muộn nhưng hiệu quả của phương pháp này vẫn chưa cao.
Điều trị ung thư bằng phương pháp hóa trị liên quan đến sử dụng các loại thuốc
gây độc tế bào, khi đưa các thuốc này vào cơ thể bệnh nhân, do đặc tính chọn lọc
kém nên chỉ một phần thuốc đi đến được tế bào ung thư mục tiêu, phần còn lại
hoặc đi vào tế bào thường hoặc bị đào thải ra bên ngoài làm giảm hiệu quả điều
trị và gây ra các tác dụng phụ. Để khắc phục điều này, gần đây các nhà nghiên
cứu đã phát triển một phương pháp mới, đó là đưa thuốc vào hệ chất mang nano
nhằm tạo thành hệ phân phối thuốc hướng đích. Có nhiều loại chất mang khác
nhau được sử dụng, nhưng nano silica, đặc biệt là nano silica cấu trúc rỗng được
đánh giá cao, nhờ vào (1) tính tương thích sinh học cao, khả năng phân hủy sinh
học vượt trội; (2) dễ đào thải; (3) dễ tổng hợp, dễ biến tính; (4) diện tích bề mặt
và thể tích chứa thuốc lớn, (5) kích thước và cấu trúc ổn định; (6) thuận lợi trong
việc tải thuốc nhờ cấu trúc lỗ xốp trên bề mặt. Bên cạnh ưu điểm, nhiều nghiên
cứu cũng chỉ ra hệ nano silica cấu trúc rỗng giải phóng thuốc nhanh, và dễ xảy ra
hiện tượng rò rỉ thuốc. Để giải quyết vấn đề này, nhóm nghiên cứu định hướng
phủ các polyme ưa nước mạch dài như polyethylen glycol nhằm tăng hiệu quả
mang tải và kiểm soát phóng thích thuốc. Đó là lý do thực hiện đề tài “NGHIÊN
CỨU BIẾN TÍNH PEG TRÊN NANO SILICA CẤU TRÚC RỖNG NHẰM TĂNG
CƯỜNG HIỆU QUẢ MANG TẢI VÀ KIỂM SOÁT PHÓNG THÍCH THUỐC”
trong luận văn này, với mong muốn cải thiện những hạn chế của vật liệu nano
silica cấu trúc rỗng thuần túy,


4

góp phần tạo ra một hệ phân phối thuốc hiệu quả có khả năng mang tải và
kiểm soát phóng thích thuốc hiệu quả trong điều trị ung thư.

* Mục đích
Tổng hợp thành công hệ nano silica cấu trúc rỗng và biến tính bề mặt hệ
nano silica cấu trúc rỗng bằng PEG cho khả năng mang tải thuốc tốt, thời gian
phóng thích thuốc kéo dài.
* Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu: Hệ nano silica cấu trúc rỗng được biến tính bề
mặt bằng phân tử PEG mang thuốc chống ung thư doxorubicin.
Phạm vi nghiên cứu: Đề tài tiến hành tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng
có tính chất ổn định, sau đó phủ bề mặt các hạt này bằng PEG, đồng thời đánh
giá khả năng mang, nhả thuốc doxorubicin của hệ sau tổng hợp.
* Ý nghĩa khoa học và thực tiễn
Đề tài luận văn là cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo về hệ phân phối
thuốc trên nền nano silica cấu trúc rỗng có khả năng mang tải thuốc tốt, nhả
thuốc nhạy với tế bào ung thư mục tiêu, và sự rò rỉ thuốc trong quá trình vận
chuyển thấp, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh ung thư.


5

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LIỆU

1.1.1 Thực trạng bệnh ung thư hiện nay
Theo thông tin từ Tổ chức Ung thư toàn cầu (GLOBOCAN), chỉ tính
riêng bệnh ung thư, năm 2018 thế giới có khoảng 18,1 triệu ca mắc mới và 9,6
triệu ca tử vong. Dự đoán đến năm 2025, con số này sẽ tăng lên 19,3 triệu ca
mắc mới, trong đó bệnh xuất hiện chủ yếu ở các nước có nền kinh tế đang
phát triển [1, 2].

Tại Việt Nam, ung thư là một trong những bệnh lý gia tăng hàng đầu. Năm
2018 có hơn 164 nghìn ca mắc mới và hơn 114 nghìn người tử vong, tương
đương mỗi ngày có hơn 450 người mắc mới và 312 người tử vong. Năm 2012,
Việt Nam phát hiện 125 nghìn ca ung thư mới và hơn 94 nghìn người tử vong.
Như vậy trong 6 năm, số bệnh nhân ung thư phát hiện mới mỗi năm tăng 31%.
Tại bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh, số bệnh nhân điều trị hàng
năm tăng khoảng 10%. Từ tháng 11/2017 đến 11/2018, bệnh viện điều trị khoảng
30 nghìn bệnh nhân mới, trong đó ung thư chiếm gần 70% trường hợp khám tại
viện [3]. Ung thư gan dẫn đầu ở cả số mắc mới lẫn tỷ lệ thiệt mạng tại Việt Nam.
Tiếp đến là ung thư phổi, dạ dày, vú, trực tràng, vòm họng... (xem Hình 1.1). Việt
Nam cũng xếp trong nhóm những nước mắc ung thư gan cao nhất thế giới. Tỷ lệ
mắc bệnh là 23,2 trên 100 nghìn người ở cả hai giới [4].

Hình 1.1. Tỷ lệ mắc mới ung thư ở Việt Nam năm 2018 [4].


6

1.1.2 Nguyên nhân phát sinh ung thư [5, 6]
Thuốc lá là nguyên nhân chính gây ra 22% số ca tử vong vì ung thư.
Ngoài ra, còn 10% là do béo phì, kém ăn, lười vận động và uống rượu quá
mức. Các yếu tố khác bao gồm một số bệnh nhiễm trùng, tiếp xúc với bức xạ
và ô nhiễm môi trường. Ở các nước đang phát triển, gần 20% bệnh ung thư là
do nhiễm trùng như viêm gan B, viêm gan C và nhiễm trùng papillomavirus ở
người. Cũng có khoảng 5-10% bệnh ung thư là do di truyền. Nhiều loại ung
thư có thể được ngăn ngừa bằng cách không hút thuốc, duy trì cân nặng khỏe
mạnh, không uống quá nhiều rượu, ăn nhiều rau, trái cây và ngũ cốc nguyên
hạt, chủng ngừa các bệnh truyền nhiễm nhất định, không ăn quá nhiều thịt chế
biến và thịt đỏ, tránh phơi nắng quá nhiều.
1.1.3 Tổng quan về cơ chế hình thành ung thư

Bệnh ung thư đã có từ rất sớm, một trong những tài liệu cổ xưa được tìm
thấy về ung thư là cuộn giấy phẫu thuật Edwin Smith, một cuốn sách giáo khoa
về y học Ai Cập, được viết vào khoảng năm 1600 trước công nguyên. Tuy nhiên,
với trình độ khoa học kỹ thuật yếu kém, mãi đến những năm 1960, Tiến sĩ Peter
Nowell mới đề xuất được khái niệm về cơ chế hình thành ung thư. Ông sử dụng
lý thuyết về đột biến tế bào sinh dưỡng, còn được gọi là đột biến soma để giải
thích sự hình thành và phát triển của ung thư [7]. Trong ý tưởng này (xem Hình
1.2), các tế bào soma trở nên đột biến, và đột biến được truyền qua các thế hệ
tiếp theo thông qua quá trình phân chia. Hơn nữa, đột biến được cho là nguyên
nhân gây ra sự phát triển tế bào nhanh hơn so với bình thường. Kết quả là một
bản sao với một nhóm các tế bào có hình thức giống nhau được hình thành. Ứng
với mỗi lần phân chia, có càng nhiều đột biến có cơ hội xảy ra. Một dòng vô tính
mới có thể phát sinh, và mỗi một dòng thừa hưởng một đột biến cụ thể khác
nhau. Tuy nhiên, chỉ các dòng đột biến vô tính mới cung cấp khả năng sống sót
và tiếp tục phát triển. Một ý tưởng cũng quan trọng không kém là quan điểm cho
rằng các dòng vô tính sẽ gây đột biến chết người, chống lại các tác động và làm
hư hại nguồn di truyền ban đầu. Các khái niệm về tiến hóa vô tính rất giống với
chọn lọc tự nhiên trong quá trình tiến hóa của các loài. Hệ


7

quả là bản sao đột biến có khả năng sống sót cao có thể trở nên đủ lớn để hình
thành khối u [8].

Hình 1.2. Cơ chế hình thành ung thư [7].

Sự phát triển của ung thư trên người là một quá trình phức tạp và trải
qua nhiều bước. Mặc dù có hơn 100 loại ung thư khác nhau tồn tại, tuy nhiên
chúng đều có một số đặc điểm và khả năng cụ thể. Quá trình chuyển đổi từ tế

bào thường sang tế bào ác tính liên quan đến ít nhất năm biến cố quan trọng
[7, 9-11]
Bước 1: Tự hình thành tín hiệu kích thích sinh trưởng
Hầu hết các tế bào bình thường của con người cần một tín hiệu để khởi
động quá trình sinh trưởng và phát triển, gọi là tín hiệu kích thích sinh trưởng.
Chúng được cơ thể tạo ra nhằm điều khiển quá trình sinh trưởng và tăng sinh tế
bào. Các tế bào ung thư đã phá vỡ sự kiểm soát của cơ thể và thể hiện sự tăng
trưởng không phụ thuộc vào các tín hiệu bên ngoài bằng cách (1) tự sản xuất ra
chất kích thích sinh trưởng; (2) thay đổi thành phần của chất nền ngoại bào (đây


8

là thành phần giúp các tế bào tương tác với nhau), và (3) thậm chí còn chịu ảnh
hưởng bởi các tế bào ung thư lân cận. Nói chung, các tế bào ung thư không
giống với bản sao các tế bào bình thường, chúng có thể phát triển một cách độc
lập so với các tín hiệu thúc đẩy phát triển thông thường trong cơ thể con người.

Bước 2. Không phản hồi tín hiệu ức chế sinh trưởng
Đặc điểm thứ hai của tế bào ung thư là không đáp ứng tín hiệu ức chế sinh
trưởng. Trong trường hợp bình thường, ví dụ như đối với mô, sự sinh trưởng
được điều chỉnh và duy trì ở trạng thái ổn định bằng các chất ức chế sinh trưởng,
chúng tồn tại tự do hoặc liên kết với chất tế bào, nhờ đó cân bằng nội mô không
bị gián đoạn. Ở tế bào bình thường, tín hiệu được đáp ứng bằng sự sinh trưởng
âm và ngừng phát triển. Trong khi đó, các tế bào ung thư phát triển một cơ chế
đặc biệt cho phép chúng phá vỡ hoặc trở nên không nhạy cảm với các tín hiệu ức
chế sinh trưởng, từ đó có thể phát triển không hạn chế.

Bước 3. Không tuân theo chương trình chết tự nhiên (apoptosis)
Đặc điểm thứ ba của tế bào ung thư là khả năng tránh khỏi sự chết theo

chương trình định sẵn (apoptosis). Lý do là hoạt tính ức chế khối u của tế bào
bị mất, thông thường là do đột biến gây ra.
Đối với tế bào phân chia không giới hạn, ba yếu tố nêu trên không tách
rời nhau, trừ khi quần thể khối u tránh được một hiện tượng gọi là sự lão hóa.
Vào năm 1965, tiến sĩ Leonard Hayflick làm việc tại viện Wistar ở
Philadelphia, ông chứng minh rằng các tế bào bình thường của con người bị
giới hạn về số lượng nhân đôi, sau một số lần nhân đôi nhất định, các tế bào
rơi vào trạng thái lão hóa. Ở đây tế bào ngừng phân chia, cân bằng nội mô bị
phá vỡ, cuối cùng các tế bào bắt đầu chết. Trong khi đó, tế bào ung thư xuất
hiện các ngoại lệ với khả năng phân chia không giới hạn và hầu hết là bất tử,
do đó xuất hiện hiện tượng tiềm năng sinh sản vô hạn.
Bước 4. Khối u ngừng phát triển và sự tạo mạch
Một khi các tế nào khối u đạt tới trạng thái sinh sản bị giới hạn, các khối u
nhỏ có kích thước bằng kích thước của đầu kim sẽ hình thành và chúng không
tiếp tục phát triển nữa, trừ khi có sự tạo mạch. Khái niệm này được đưa ra bởi


9

tiến sĩ Judah Forkman, cha đẻ của lĩnh vực nghiên cứu về sự tạo mạch. Ông
mô tả rằng các khối u nhỏ không có các mạch máu như là một dạng ung thư
không hoạt động. Ngược lại, khi quá trình tạo mạch (sinh mạch, vessel
formation) được hình thành, các mao mạch mới sẽ xâm nhập, mang theo máu
cung cấp chất dinh dưỡng cho các tế bào ung thư, đồng thời lấy đi những chất
thải ra từ tế bào, nhờ đó khối u sẽ có khả năng tăng trưởng theo cấp số nhân
và khi đó, ung thư bắt đầu chuyển sang giai đoạn bệnh (xem Hình 1.3).

Hình 1.3. Sự tạo mạch tại các tế bào ung thư [7].

Bước 5. Di căn khối u

Khi một tế bào khối u thoát khỏi vị trí ban đầu, chúng di chuyển và xâm
nhập xuyên qua các mô đang phân chia để đến gần với thành mạch máu. Các
tế bào khối u này sử dụng các enzym để phân hủy các chất nền ngoại bào, gắn
lên thành mạch máu và xâm lấn vào bên trong thành mạch máu. Nhờ dòng
máu, các tế bào khối u được vận chuyển đi khắp cơ thể. Khi đi đến một vùng
xa hơn, các tế bào khối u rời khỏi dòng máu thông qua một quá trình gọi là
thoát mạch, sau đó chúng xâm lấn vào vị trí di căn thứ cấp sử dụng cùng hệ
thống các enzym phân giải protein. Ở đây, các tế bào khối u chủ yếu trải qua
các quá trình sinh trưởng giống như khối u gốc: tăng sinh tế bào khối u, xâm
lấn và tạo mạch (xem Hình 1.4).


10

Hình 1.4. Quá trình di căn ung thư [7].

Một số tế bào khối u cũng có thể di căn thông qua hệ mạch bạch huyết
của mạch máu. Ví dụ ung thư vú, ung thư ruột, ung thư da và ung thư tuyến
tiền liệt. Hệ bạch huyết thường đóng vai trò quan trọng trong chức năng của
hệ miễn dịch, điều tiết các dịch chất trong cơ thể, và hấp thu chất béo từ thức
ăn. Các tế bào khối u dễ dàng đi vào mạch bạch huyết vì chúng không có các
rào chắn gọi là màng nền để bảo vệ hệ thống mao mạch khỏi sự xâm lấn liên
tục của các tế bào. Khi các tế bào ung thư đã xâm nhập vào mạch bạch huyết,
chúng hoặc bị kẹt lại trong hạch bạch huyết trong cơ thể, mở rộng và phát
triển trong các hạch bạch huyết, hoặc vào hệ thống mao mạch lan rộng.
Di căn là giai đoạn quan trọng và được cho là nguyên nhân gây chết đến
90% số ca mắc ung thư ở người. Mỗi loại ung thư có khu vực di căn cụ thể khác
nhau. Bảng 1.1 thể hiện các vị trí mà một khối u gốc có thể di căn [12-14]:
Bảng 1.1. Các vị trí ung thư có thể di căn trong cơ thể

Loại ung thư

Vị trí di căn chính

Bàng quang

Xương, gan, phổi

Vú

Xương, não, gan, phổi

Ruột già

Gan, phổi, màng bụng

Thận

Tuyến thượng thận, xương, não, gan,,…

Khối u ác tính

Xương, não, gan, phổi, da, cơ


11

Loại ung thư

Vị trí di căn chính

Buồng trứng

Gan, phổi, màng bụng

Tuyến tụy

Gan, phổi, màng bụng

Tuyến tiền liệt

Tuyến thượng thận, xương, gan, phổi

Ruột thẳng

Gan, phổi, màng bụng

Dạ dày

Gan, phổi, màng bụng

Tuyến giáp

Xương, gan, phổi

Tử cung

Xương, gan phổi, màng bụng, âm đạo

1.1.3.1. Một số ảnh hưởng của ung thư di căn đến cơ quan thứ cấp [1517]

Ung thư di căn đến các cơ quan thứ cấp sẽ gây ra các hậu quả cụ thể như sau:
-

Nếu ung thư phát triển trong một phần của hệ tiêu hóa, chúng có thể

sẽ ngăn cản thức ăn đi qua ruột và thức ăn không được hấp thụ.
- Nếu ung thư ảnh hưởng đến phổi, số lượng tế bào khỏe mạnh sẽ giảm
và bệnh nhân có thể sẽ không nhận đủ oxy. Ngoài ra, ung thư cũng có
thể ngăn chặn một phần của phổi, phần này sau đó bị sụp đổ và thường
bị nhiễm trùng. Khi đã mắc bệnh ung thư, người bệnh thường không
đủ khả năng để chống lại nhiễm trùng, thậm chí là các kháng sinh
mạnh. Vì vậy, các nhiễm trùng này dễ dàng dẫn đến tử vong.
-

Cơ thể con người điều hòa rất tốt giới hạn trên và dưới của các muối
và những chất hóa học khác. Khi ung thư di căn đến gan và xương,
chúng có thể gây đảo lộn đến các cân bằng này. Gan giữ vai trò rất
quan trọng trong việc duy trì các chất trong cơ thể. Do ung thư gan
là các khối u mạch máu nên lượng máu trong động mạch gan tăng
và gây chảy máu dữ dội ở động mạch.


12

1.1.4 Phương pháp điều trị ung thư [18]
Để điều trị ung thư, hiện nay có bốn nhóm phương pháp chính. Trong
đó, tương ứng với vị trí khối u, giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh nhân sẽ sử
dụng một hoặc kết hợp các phương pháp với nhau.
1.1.4.1. Phẫu thuật [19, 20]
Phẫu thuật là một thủ thuật y tế được dùng để kiểm tra, loại bỏ hoặc sửa

chữa mô. Mục đích của phẫu thuật là cắt bỏ khối u.
a) Ưu điểm
Có thể loại bỏ tế bào ung thư, chữa khỏi hoặc cải thiện tình trạng
bệnh. Khi phát hiện ung thư ở giai đoạn 1 và 2, bệnh nhân điều trị
ngay bằng phương pháp phẫu thuật và có phương pháp phù hợp
kiểm soát sau điều trị sẽ có thể chữa khỏi bệnh ung thư hoàn toàn.
b) Nhược điểm
-

- Phương pháp phẫu thuật chỉ sử dụng được cho những khối u tại
chỗ, còn nhỏ và chưa di căn đến các cơ quan khác trong cơ thể.
- Phẫu thuật có thể cắt đi một phần tế bào khỏe mạnh gây ảnh hưởng
trực tiếp đến sức khỏe của bệnh nhân.
- Không áp dụng đối với bệnh nhân đang ở giai đoạn cuối hoặc cơ thể
quá suy kiệt.
- Phẫu thuật không thể cắt bỏ được những ổ bệnh nhỏ. Do đó, nếu
không được loại bỏ, chúng sẽ tiếp tục phát triển và tái phát, di căn
trở lại. Lúc này khó điều trị và nguy hiểm hơn.
c) Tác dụng phụ
Tác dụng phụ của phẫu thuật phụ thuộc chủ yếu vào:
- Phương pháp và vị trí phẫu thuật.
- Cách thức sử dụng trong phẫu thuật (loại bỏ hoặc sửa chữa).
- Sức khỏe tổng thể của người bệnh.
- Hiệu quả của các phương phép điều trị khác (ví dụ, xạ trị có thể
không tốt sau khi tiến hành phẫu thuật)


13

Đau họng: nếu quá trình phẫu thuật sử dụng thuốc mê, bác sĩ sẽ dùng

một ống được đặt trong khí quản để người bệnh hít thở. Việc đưa ống này vào
và lấy chúng ra khỏi khí quản có thể gây đau họng. Đây là một tác dụng phụ
tạm thời và thường biến mất sau phẫu thuật.
Đau đớn: đau đớn thường xảy ra sau phẫu thuật. Triệu chứng có thể
kéo dài và phụ thuộc vào quy trình và cách thức chữa trị. Ngoài ra, thuốc
giảm đau cũng có thể được áp dụng trong kiểm soát cơn đau.
Buồn nôn và ói mửa: hiện tượng này có thể được gây ra bởi thuốc gây
mê dùng trong quá trình phẫu thuật. Tác dụng phụ này thường tạm thời và
biến mất sau một vài ngày điều trị.
Chảy máu: chảy máu, xuất huyết có thể xảy ra nếu một mạch máu
không được bịt kín hoặc bệnh nhân bị rối loạn đông máu.
Nhiễm trùng: một số người bị nhiễm trùng vết thường sau phẫu thuật.
Đây không phải là một tác dụng phụ thường gặp, nhưng có thể xảy ra ở bất kỳ
loại phẫu thuật nào. Kháng sinh có thể được sử dụng để ngăn ngừa hoặc điều
trị các loại nhiễm trùng.
Sốc: sốc là một tác dụng phụ nguy hiểm có thể xảy ra trong hoặc sau
khi phẫu thuật. Chúng làm giảm lượng máu đi khắp cơ thể và thường gây ra
do huyết áp thấp.
1.1.4.2. Xạ trị [21-24]
Xạ trị là phương pháp sử dụng những tia bức xạ năng lượng cao bao
gồm tia X, tia proton… để diệt tế bào ung thư hoặc thu nhỏ khối u. Các tia
bức xạ hoạt động bằng cách làm phá hủy các tế bào ung thư nhiều lần bằng
cách lặp đi lặp lại quá trình áp bức xạ lên khối u. Các tế bào ung thư không có
đủ thời gian để tự sửa chữa nên chết, các tế bào thường có thể sửa chữa và
thay thế giữa các lần xạ trị. Mục tiêu của xạ trị là làm tổn thương tế bào ung
thư trong khi giới hạn tổn thương đối với các mô lành lân cận.
a) Ưu điểm
- Điều trị tập trung, ít gây ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh.

14

b) Nhược điểm
- Không áp dụng cho ung thư đã di căn.
- Không áp dụng để điều trị ung thư không rắn như ung thư máu…
- Gây ra một số tác dụng phụ khá nghiêm trọng và ảnh hưởng lâu dài
đến sức khỏe của bệnh nhân: gây lở loét, chảy máu, nhiễm trùng,
nhiễm khuẩn tại cơ quan bị chiếu xạ; biến chứng teo hẹp, khó nuốt,
thay đổi giọng nói, khó tiểu tiện tại những bộ phận rỗng như ruột,
thực quản.
- Làm suy giảm hệ thống miễn dịch khiến bệnh nhân dễ mắc bệnh
nhiễm trùng, cơ thể suy kiệt,…
c) Tác dụng phụ
Tác dụng phụ của xạ trị có thể xảy ra khi bức xạ được áp dụng lên bất
kỳ vị trị nào của cơ thể, nhưng sẽ phụ thuộc vào:
-

Khu vực hoặc cơ quan được điều trị.
Kích thước khu vực được điều trị.
Kỹ thuật xạ trị được áp dụng.
Lượng bức xạ cung cấp trong lịch trình điều trị.
Sức khỏe tổng thể của bệnh nhân.
Các loại thuốc đi kèm trong quá trình điều trị.

Mệt mỏi: đây là một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất của xạ
trị. Mệt mỏi có thể gây ra bởi thiếu máu, biếng ăn hoặc trầm cảm. Nó có thể
liên quan đến các chất độc hại được sinh ra khi các tế bào ung thư bị phá vỡ
hoặc chết. Trong thời gian xạ trị, cơ thể sử dụng nhiều năng lượng để tự sửa
chữa, đây cũng là lý do của sự mệt mỏi.
Các phản ứng ngoài da: để đi đến các mục đích điều trị, các bức xạ

thường phải đi qua qua da. Vùng da bị chiếu bức xạ có thể bị đỏ, khô hoặc
ngứa. Da có thể thay đổi màu sắc (trở nên sẫm màu hoặc giống bị rám nắng).
Hầu hết các phản ứng này xảy ra trong hai tuần đầu tiên nhận xạ trị, nhưng
một số thay đổi ở da, như sạm da hoặc vết sẹo có thể trở nên vĩnh viễn. Một
số người không gặp bất kỳ phản ứng nào với bức xạ.


15

Ức chế tủy xương: ức chế tủy xương gây ra sự sụt giảm của một hoặc
một số loại tế bào máu.
Số lượng tế bào máu trắng thấp (giảm bạch cầu hoặc bạch cầu
trung tính) làm tăng nguy cơ nhiễm trùng.
 Số lượng tiểu cầu thấp làm tăng nguy cơ bầm tím và chảy máu.


 Số lượng tế bào máu đỏ thấp là nguyên nhân gây mệt mỏi, xanh
xao và khó chịu.
1.1.4.3. Hóa trị [25]
Hóa trị là phương pháp sử dụng các loại thuốc chống ung thư đưa vào
cơ thể người bệnh. Các loại thuốc này có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư
hoặc ngăn chặn sự phát triển của chúng bằng cách ngăn cản quá trình phân
chia của các tế bào bệnh, từ đó làm giảm các tế bào ung thư mới hình thành.
Hóa trị là phương pháp duy nhất (xét trong các phương pháp phổ biến
là phẫu thuật, xạ trị và hóa trị) có khả năng điều trị được ung thư di căn. Do
luận văn tập trung chủ yếu vào điều trị ung thư giai đoạn muộn nên hóa trị là
đối tượng chính trong nghiên cứu này.
a) Ưu điểm
- Có tác dụng toàn thân nên thường dùng cho những trường hợp
ung thư giai đoạn cuối, đã bị di căn.

- Sử dụng được cho hầu hết các loại ung thư.
- Phối hợp với phương pháp phẫu thuật, xạ trị để tiêu diệt những tế
bào ung thư còn sót lại. Từ đó nâng cao hiệu quả điều trị ung thư.
b) Nhược điểm
- Làm tổn thương đến các tế bào khỏe mạnh do có tính chọn lọc kém.
- Tăng nguy cơ suy tủy xương, giảm sản sinh tế bào gốc,…
- Có thể làm thay đổi cấu trúc gen ADN của cơ thể.
c) Tác dụng phụ
Tác dụng phụ có thể xảy ra ở bất kỳ kiểu trị liệu nào, nhưng thông
thường phụ thuộc vào:
- Loại thuốc sử dụng.


16

- Liều lượng.
- Cách thức đưa thuốc vào cơ thể.
- Sức khỏe tổng thể của bệnh nhân.
Ức chế tủy xương: đây là tác dụng phụ thường gặp và nghiêm trọng
nhất của hóa trị. Chúng làm giảm lượng tế bào máu sinh ra do tủy xương.
Viêm miệng, viêm niêm mạc miệng, viêm màng nhày, viêm bóng đái.
Chán ăn và thay đổi trong hương – mùi vị, buồn nôn và ói mửa, tiêu
chảy, mất nước,…
Rụng tóc, thay đổi ở da (mẫn đỏ, ngứa, phát ban) và mắt (mờ mắt, chảy
nước mắt).
Tổn thương các cơ quan như tim, phổi, gan, cật, hệ thống thần kinh,…
1.1.4.4. Một số phương pháp điều trị khác a) Miễn dịch trị liệu

Miễn dịch trị liệu ung thư là kích hoạt và làm tăng số lượng của các tế
bào miễn dịch, sử dụng cơ chế miễn nhiễm chống lại khối u. Các chất đó là

kháng thể đơn dòng nhằm chống lại các protein đặc trưng cho các tế bào ung
thư, hay các cytokine điều hoà đáp ứng của hệ miễn dịch.
b) Ức chế nội tiết tố
Sự phát triển của hầu hết các mô, bao gồm ung thư, có thể được gia tăng
hay bị ức chế bằng cách cung cấp hay ngăn chặn các loại hormone nào đó. Điều
này cho phép một phương pháp bổ sung trong điều trị nhiều loại ung thư. Ví dụ
các khối u nhạy cảm với hormone là ung thư vú, tiền liệt tuyến, và tuyến giáp.
Việc loại bỏ hay ức chế estrogen (đối với ung thư vú), testosterone (ung thư tiền
liệt tuyến), hay nội tiết tố điều hòa thyroid - Thyroid-Stimulating Hormone TSH
(ung thư tuyến giáp) là phương pháp điều trị bổ sung quan trọng.