Đánh giá sự thay đổi nồng độ AFP, AFP l3 và PIVKA II huyết thanh trước và sau điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

PHẠM THỊ HIỀN

ĐÁNH GIÁ SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ
AFP, AFP-L3 VÀ PIVKA-II HUYẾT THANH
TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH Y ĐA KHOA

HÀ NỘI – 2020


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

Người thực hiện: PHẠM THỊ HIỀN

ĐÁNH GIÁ SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ
AFP, AFP-L3 VÀ PIVKA-II HUYẾT THANH
TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH Y ĐA KHOA

Khóa : QH2014.

Hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS Mai Trọng Khoa

2. ThS. Vương Ngọc Dương

Hà Nội – 2020


LỜI CẢM ƠN
Tôi đã cảm thấy rất vui mừng và may mắn khi được nhận đề tài khóa
luận này vì Ung thư luôn là lĩnh vực mà tôi đam mê và mong muốn theo đuổi.
Đây cũng là một cơ hội để tôi tham gia nghiên cứu khoa học, giúp tôi hiểu
được tầm quan trọng của nghiên cứu đối với việc chăm sóc sức khỏe người
bệnh, bên cạnh những kiến thức và kĩ năng lâm sàng mà tôi đã được học. Tôi
luôn cảm thấy rất biết ơn khi trong quá trình thực hiện khóa luận này, tôi đã
nhận được rất nhiều sự giúp đỡ từ nhà trường, bệnh viện, thầy cô, gia đình và
bạn bè.
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS. Mai Trọng
Khoa, ThS. Vương Ngọc Dương – công tác tại Trung tâm Y học Hạt nhân và
Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, cũng là những người thầy đã luôn quan tâm,
theo sát, tận tình chỉ bảo hướng dẫn tôi trong quá trình tiến hành nghiên cứu.
Các thầy là người chỉ đường dẫn lối, giúp đỡ tôi khi những hiểu biết của tôi
về nghiên cứu còn nhiều thiếu sót.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể nhân viên tại Trung tâm Y học Hạt
nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn tạo điều kiện để tôi có thể
tiếp cận bệnh nhân cũng như hồ sơ bệnh án, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận
một cách thuận lợi nhất.
Tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội
và Bộ môn Ung thư đã tạo điều kiện để tôi có cơ hội được tiếp cận và được
thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp này.
Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và sự yêu thương đến gia
đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn hỗ trợ và động viên tôi trong

suốt thời gian học tập và khi thực hiện đề tài khóa luận này.


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phạm Thị Hiền, sinh viên lớp Y đa khoa – Khóa 3 – Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan:
1.
Đây là khóa luận do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của GS. Mai Trọng Khoa và ThS. Vương Ngọc Dương.
2.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi tôi tiến
hành nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2020

Phạm Thị Hiền


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮ T
AFP

: Alpha fetoprotein

AFP-L3

: Lens culinaris agglutinin reactive-AFP (dạng đồng phân của

AFP có ái lực cao với Lens culinaris agglutinin).

BCLC

: Barcelona Clinic Liver cancer

CĐHA

: Chẩn đoán hình ảnh

HBV

: Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B)

HCV

: Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C)

HCC

: Hepatocellular Carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan)

HSP

: Hạ sườn phải

PIVKA-II

: Prothrombin gây ra do thiếu vitamin K hoặc chất đối kháng-II

mRECIST

: Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu

chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị khối u rắn sửa đổi)
RFA

: Radio Prequency Thermal Ablation ( Đốt sóng cao tần)

TACE

: Trans Arterial Chemo Embolization (nút mạch hóa chất)

UTBMTG

: Ung thư biểu mô tế bào gan

SIRT

: Selective Internal Radiation Therapy (Nút mạch bằng hạt vi cầu

phóng xạ Y-90)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .......................................................................................... 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN.................................................................. 3
1.1 Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan ......................................................... 3
1.1.1 Định nghĩa ............................................................................................... 3
1.1.2 Dịch tễ học .............................................................................................. 3

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan .............................. 3
1.1.4 Triệu chứng lâm sàng ............................................................................. 4
1.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng ....................................................................... 5
1.1.6 Vấn đề chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan ....................................... 6
1.1.7 Chẩn đoán giai đoạn HCC ...................................................................... 8
1.1.8 Chẩn đoán phân biệt[5, 14, 18] ............................................................. 11
1.1.9 Phương pháp điều trị HCC ................................................................... 11

1.2

Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II ..................................... 12

1.2.1 AFP (Alpha Fetoprotein) ...................................................................... 12
1.2.2 AFP-L3 ................................................................................................. 12
1.2.3 PIVKA-II .............................................................................................. 13

1.3

Các nghiên cứu về sự thay đổi của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sau

điều trị .......................................................................................................... 14
1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới ....................................................................... 14
1.3.2 Nghiên cứu tại Việt Nam ...................................................................... 16

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17
2.1 Đối tượng nghiên cứu ......................................................................... 17
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ............................................................ 17
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................ 17

2.2

Địa điểm và thời gian nghiên cứu ...................................................... 17

2.3

Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 17

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .............................................................................. 17
2.3.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ...................................................... 17


2.3.3 Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu........................... 18

2.4 Các thông số nghiên cứu .................................................................... 18
2.4.1 Các biến số về lâm sàng ........................................................................ 18
2.4.2 Các biến số về xét nghiệm .................................................................... 18
2.4.3 Các biến số về CĐHA ........................................................................... 19
2.4.4 Các biến số về giai đoạn bệnh .............................................................. 19

2.5 Xử lý số liệu........................................................................................ 19
2.6 Định nghĩa về sự đáp ứng sau điều trị HCC trong nghiên cứu này ... 19
2.6.1 Định nghĩa về sự đáp ứng của marker khối u ....................................... 19
2.6.2 Định nghĩa về sự đáp ứng của CĐHA .................................................. 20

2.7 Đạo đức nghiên cứu ............................................................................ 20
2.8 Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................ 21

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................... 22
3.1

Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ........................................ 22

3.1.1

Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu ............................. 22

3.1.2

Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu ........... 23

3.1.3

Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu ......... 25

3.1.4

Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu .............. 25

3.2

Sự thay đổi nồng độ huyết thanh các marker khối u sau điều trị ....... 26

3.2.1

Sự thay đổi nồng độ trung bình của các marker khối u sau điều trị ..... 26

3.2.2

Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị ................................. 26

3.3

Mối liên quan giữa sự thay đổi của các marker khối u với sự thay đổi

của CĐHA và sự thay đổi của tình trạng sức khỏe sau điều trị ................... 27
3.3.1

Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự đáp ứng của

CĐHA sau điều trị .............................................................................................. 27
3.3.2 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự xuất hiện của
tổn thương mới sau điều trị ................................................................................ 28
3.3.3 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự cải thiện tình
trạng sức khỏe sau điều trị .................................................................................. 29

3.4

Sự thay đổi của các marker khối u sau điều trị theo đặc điểm của đối

tượng nghiên cứu ......................................................................................... 30


3.4.1

Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo giai đoạn HCC. . .30

3.4.2

Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo mức độ xơ gan. . .31

3.4.3

Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo số lượng khối u .. 32

3.4.4

Sự thay đổi của các marker khối u theo phương pháp điều trị.............33

3.4.5

Sự thay đổi của các marker khối u theo giới tính................................. 34

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN................................................................... 35
4.1

Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu........................................ 35

4.1.1

Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu............................35

4.1.2

Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu...........36

4.1.3

Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu.........38

4.1.4

Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu.............39

4.2

Sự thay đổi nồng độ huyết thanh các marker khối u sau điều trị........39

4.2.1

Sự thay đổi nồng độ trung bình của các marker khối u sau điều trị.....39

4.2.2

Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị................................40

4.3 Mối liên quan giữa sự thay đổi của các marker khối u với sự thay của
CĐHA và sự thay đổi của tình trạng sức khỏe sau điều trị..........................40
4.3.1 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự đáp ứng của
CĐHA sau điều trị............................................................................................ 40
4.3.2 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự xuất hiện của
tổn thương mới sau điều trị............................................................................... 41
4.3.3 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự cải thiện tình
trạng sức khỏe sau điều trị................................................................................ 41

4.4 Sự thay đổi của các marker khối u sau điều trị theo đặc điểm của đối
tượng nghiên cứu......................................................................................... 42

KẾT LUẬN.......................................................................................... 43
1. Đặc điểm của bệnh nhân UTBMTBG................................................... 43
2. Sự thay đổi nồng độ huyết thanh các marker khối u sau điều trị...........43

KIẾN NGHỊ......................................................................................... 45


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Hướng dẫn chuẩn đoán HCC của hội gan mật châu Âu..................7
Hình 1.2. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ..................... 8
Hình 1.3. Mô phỏng cấu trúc phân tử AFP[22]............................................. 13
Hình 1.4. Mô phỏng cấu trúc phân tử Prothrombin và PIVKA-II [22]..........13

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1-1 Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC[5]..........................................9
Bảng 1-2 Mức độ xơ gan theo Child-Pugh[19].............................................. 10
Bảng 1-3 Điểm toàn trạng (ECOG) [19]........................................................10
Bảng 3-1. Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu.......................................... 22
Bảng 3-2. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC........................24
Bảng 3-3. Mức độ xơ gan trước điều trị......................................................... 24
Bảng 3-4. Số lượng khối u gan trên CĐHA trước điều trị..............................25
Bảng 3-5. Đặc điểm về giá trị của các Marker HCC trước điều trị...............25
Bảng 3-6. Phương pháp điều trị của bệnh nhân.............................................25
Bảng 3-7. Sự thay đổi nồng độ trung bình các Marker khối u....................... 26
Bảng 3-8. Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị..........................26


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3-1. Yếu tố nguy cơ gây HCC............................................................23
Biểu đồ 3-2. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị...........................................23
Biểu đồ 3-3. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự đáp ứng của CĐHA sau
điều trị.............................................................................................................27
Biểu đồ 3-4. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự xuất hiện tổn thương mới

sau điều trị...................................................................................................... 28
Biểu đồ 3-5. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự cả thiện sức khỏe...........29
Biểu đồ 3-6. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo giai đoạn HCC sau điều trị 30

Biểu đồ 3-7. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự mức độ xơ gan sau điều
trị
31
Biểu đồ 3-8. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo số lượng khối u sau điều trị
32
Biểu đồ 3-9. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo phương pháp điều trị sau
điều trị.............................................................................................................33
Biểu đồ 3-10. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo giới tính sau điều trị........34


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến nhất
trên thế giới, là loại ung thư có số người mắc đứng thứ 5 ở nam giới và đứng thứ
7 ở nữ giới, nó cũng là một trong ba loại ung thư gây tử vong nhiều nhất trên
toàn thế giới[1, 2]. Trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 1 triệu ca mắc mới mỗi
năm. Việt nam là nước nằm trong khu vực Đông Nam Á, là một trong các khu
vực có tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cao nhất, ước tính mỗi năm có tới
10.000 ca mắc mới trên cả nước, là loại ung thư đứng hàng thứ

2 về tỉ lệ mắc và hàng đầu về tỉ lệ tử vong[3, 4]. Bệnh diễn biến nhanh và có
tiên lượng xấu nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời.
Cùng với chẩn đoán hình ảnh, các marker huyết thanh khối u có một
vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán cũng như theo dõi kết quả điều trị và
theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan. Thông thường nếu bệnh
nhân đáp ứng với điều trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ giảm so
với trước điều trị, ngược lại nếu bệnh nhân không đáp ứng hoặc có xuất hiện

tổn thương mới sau điều trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ tăng.
Từ trước đến nay AFP là marker khối u được sử dụng rộng rãi nhất để đánh
giá kết quả và theo dõi sự tái phát sau điều trị HCC[5, 6]. Tuy nhiên các
nghiên cứu gần đây cho thấy AFP chỉ tăng trong khoảng 60% các trường hợp
HCC và trên thực tế lâm sàng có nhiều bệnh nhân không đáp ứng với điều trị
hoặc có xuất hiện tổn thương mới sau điều trị nhưng nồng độ AFP trong huyết
thanh lại giảm một cách rõ rệt. Đó chính là những hạn chế của AFP trong việc
chẩn đoán và theo dõi sau điều trị HCC.
Trong khi đó AFP-L3 và PIVKA-II là những marker khối u được phát
hiện và ứng dụng sau AFP, giúp tăng khả năng chẩn đoán HCC. Trên thế giới
đã có nhiều công trình nghiên cứu khẳng định vai trò của sự kết hợp AFP-L3
với PIVKA-II và AFP so với AFP đơn thuần trong việc chẩn đoán cũng như
đánh giá kết quả điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào
gan[7, 8].

1


Tại Việt nam, bộ 3 marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II mới được đưa
vào sử dụng trong chẩn đoán và đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế
bào gan trong những năm gần đây. Cho đến thời điểm hiện tại chúng tôi nhận
thấy rằng ở Việt Nam có rất ít công trình nghiên cứu về vai trò của bộ 3
marker này trong việc đánh giá kết quả và theo dõi sự tái phát sau điều trị của
ung thư biểu mô tế bào gan. Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá sự
thay đổi nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết thanh trước và sau
điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan” với hai mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan.
2. Đánh giá sự thay đổi nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết
thanh trước và sau điều trị ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan.

2


CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1 Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.1 Định nghĩa
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là ung thư xuất phát từ tế bào gan,
chiếm tới 90% các trường hợp ung thư gan. Các khối u ác tính xuất phát từ
các tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào
Kuffer … là ung thư gan nguyên phát nhưng không phải HCC[9].
1.1.2 Dịch tễ học
Ung thư biểu mô tế bào gan là bệnh ung thư thường gặp chiếm khoảng
5,6-7,2% các loại ung thư, đứng hàng thứ 5 về tần suất gặp và hàng thứ 4 về số
ca tử vong hàng năm trong các loại ung thư. Mỗi năm, ước tính có thêm 782000
ca mới mắc và 746000 người bệnh tử vong do ung thư biểu mô tế bào gan[10].

Tại Việt Nam, UTBMTBG đứng thứ 2 ở nam giới và đứng thứ 3 ở nữ giới với
tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong rất cao, đứng thứ nhất ở cả hai giới. Trung
bình mỗi năm tại nước ta ghi nhận gần 22000 ca ung thư gan mới mắc và gần
21000 ca tử vong[10].
1.1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan
Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên HCC, trong đó các yếu tố nguy cơ
chính là:
- Vi rút viêm gan B: HBV Là một trong các YTNC chính gây HCC. Trên thế
giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang HBV mạn tính. Nguy cơ của
những người mang HBV mạn tính bị HCC cao hơn người bình thường tới
hàng trăm lần[11].
- Vi rút viêm gan C: Trên thế giới có khoảng 170-200 triệu người mang HCV
mạn tính. Tỷ lệ HCC ở người xơ gan do HCV là 25-30%[11].

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy HBV và HCV là những nguyên nhân chủ yếu
dẫn đến HCC[12, 13].
3


- Rượu: Khi lượng alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài thì nguy cơ bị ung thư
gan tăng lên, tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan[4]. Tiến triển tự
nhiên của tổn thương gan do rượu là từ viêm gan do rượu sau đó đến gan
thoái hóa mỡ và xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan. Rượu gây tổn thương
gan thông qua các nội độc tố, các chất oxy hóa và quá trình viêm[5].
- Xơ gan: Đa số HCC phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì khả
năng bị HCC càng cao[4].
- Aflatoxin B1: Là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này
phát triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: gạo, nhô, khoai, sắn, đậu …
khi bảo quản trong môi trường nóng ẩm. Aflatoxin B1 là một chất gây ung thư
rất mạnh, nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53[4].
- Một số yếu tố nguy cơ khác: Thuốc lá, thuốc tránh thai đường uống, gan nhiễm
sắt, chế độ ăn, uống cà phê, tác động của gen … cũng là các yếu tố nguy cơ gây
HCC[5].
1.1.4 Triệu chứng lâm sàng
HCC ở giai đoạn sớm thường không có triệu chứng, phần lớn các bệnh
nhân được phát hiện một cách tình cờ. Khi có triệu chứng lâm sàng thì bệnh
thường đã ở giai đoạn muộn. Có thể gặp các triệu chứng sau.
1.1.4.1 Triệu chứng cơ năng
- Gầy sút nhanh.
- Đau hạ sườn phải.
- Mệt mỏi, ăn kém, chướng bụng.
- Có thể khó thở khi khối u to chèn ép hoặc xâm lấn vào cơ hoành hoặc
di căn phổi.
- Một số trường hợp có sốt.

4


1.1.4.2 Triệu chứng thực thể[5]
- Gan to, thường không đều, bề mặt có thể nhẵn hoặc lổn nhổn, mật độ
chắc cứng, có thể đau, một số trường hợp nghe có tiếng thổi khi khối u tăng
sinh mạch nhiều, có thông động tĩnh mạch hoặc chèn ép mạch.
- Các triệu chứng khác đi kèm như: Cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ, vàng
da, xuất huyết dưới da
- Khi người bệnh đã có di căn, có thể sờ thấy hạch thường ở vùng hạ đòn
phải. Tràn dịch màng phổi khi di căn phổi, đau xương khi di căn xương …
1.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng
1.1.5.1 Xét nghiệm máu[14]
- Định lượng các marker ung thư biểu mô tế bào gan: AFP, AFP-L3,
PIVKA-II … có thể tăng.
- Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan: Billirubin máu, Albumin máu,
tỷ lệ Prothrombin có thể bình thường hoặc thay đổi khi có xơ gan.
- Một số trường hợp có thể tăng Calci máu do khối u sản xuất các chất
giống hormone cận giáp, hoặc Glucose máu giảm do nhu cầu về đường tăng ở
các khối u gan lớn.
- Các xét nghiệm viêm gan B, viêm gan C có thể dương tính.
1.1.5.2 Chẩn đoán hình ảnh
- Siêu âm là phương pháp không xâm nhập, dễ áp dụng, giá rẻ, độ nhạy
cao. Siêu âm có thể phát hiện được các tổn thương kích thước nhỏ đến 5mm,
phát hiện được 99% các u gan kích thước trên 2cm, trên 50% các tổn thương
có kích thước 1-2cm và khoảng 20% các tổn thương dưới 1cm[15].
Bên cạnh đó siêu âm giúp đánh giá mức độ gan xơ, các dấu hiệu của
tăng áp tĩnh mạch cửa như: lách to, giãn tĩnh mạch cửa, giãn tĩnh mạch lách
và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ, cổ chướng.

Các kỹ thuật siêu âm có chất tương phản và siêu âm Doppler cũng góp
phần giúp phân biệt tổn thương lành tính hay ác tính.
- Chụp CLVT: Trên phim chụp trước tiêm thuốc cản quang hình ảnh tùy vào
kích thước u và các thành phần bên trong. Khối u nhỏ thường khá đồng nhất, u

5


lớn không đồng nhất do có vùng hoại tử, chảy máu, mỡ. Sau tiêm thuốc cản
quang khối UTBMTBG biểu hiện ngấm thuốc mạnh thì động mạch (25-30
giây) sau tiêm) và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch cửa (70-80 giây sau tiêm).
- Ngoài ra chụp CLVT còn giúp phân giai đoạn UTBMTBG, phát hiện
các biểu hiện xâm lấn, huyết khối tĩnh mạch cửa, thông động tĩnh mạch cửa,
di căn, các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, giãn tĩnh mạch
cửa và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ)…
- Chụp MRI: chụp MRI có độ nhạy cao trong chẩn đoán HCC. Có thể
phát hiện được khối u nhỏ, có giá trị hơn CLVT trong đánh giá nhân vệ tinh,
xâm lấn TM. Có thể phân biệt HCC với u máu, u gan thứ phát. Có thể chụp
MRI khi siêu âm nghi ngờ có u nhỏ mà chụp CLVT không thấy hoặc u không
rõ ràng.
- Một số phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác cũng có thể được sử
dụng để chẩn đoán HCC: Chụp mạch máu, chụp Positron cắt lớp (PET).
1.1.5.3 Tế bào học và mô bệnh học
+ Tế bào học
Các đặc điểm của tế bào ung thư gan trên tiêu bản tế bào học gồm: tế
bào kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng rẽ hay từng bè gợi lại cấu trúc tế
bào gan; có thể có các giọt mật trong nguyên sinh chất; nhân tế bào lớn, kiềm
tính, có thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân không điển hình,
xuất hiện các hốc sáng bên trong bào tương, các thể vùi ưa acid hoặc bazơ.
+ Mô bệnh học

Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư. Độ chính xác
phụ thuộc vào kỹ thuật sinh thiết, vị trí, kích thước u và kinh nghiệm của nhà
giải phẫu bệnh. Mô bệnh học UTBMTBG có đặc điểm tế bào tương tự như
mô tả tế bào học, ngoài ra còn mô tả được sự sắp xếp của các tiểu thùy thành
thể bè, thể ống tuyến, thể nhú, thể đảo hay thể không điển hình.
1.1.6 Vấn đề chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.6.1 Khuyến cáo chẩn đoán HCC của một số hội gan mật trên thế giới
a. Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Châu Âu (EASL)[16]

6


Hội gan mật Châu Âu chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà không
sử dụng các dấu ấn ung thư gan. Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử dụng
cho các bệnh nhân xơ gan. Chỉ định chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ chỉ
được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1 cm trở lên.

Hình 1.1. Hướng dẫn chuẩn đoán HCC của hội gan mật châu Âu b.
Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ (AASLD)[17]

Hội gan mật Hoa Kỳ cũng chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà
không sử dụng các dấu ấn ung thư gan. Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử
dụng cho các bệnh nhân xơ gan. Tuy nhiên điểm khác với khuyến cáo của hội
gan mật Châu Âu ở chỗ siêu âm được thực hiện 3 tháng/lần. Chỉ định chụp cắt
lớp vi tính và cộng hưởng từ chỉ được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1 cm
trở lên.

7

Hình 1.2. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa
Kỳ 1.1.6.2 Hướng dẫn chẩn đoán HCC ở Việt Nam
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế tháng 12/2012 thì chỉ chẩn đoán xác định
UTBMTBG khi có một trong 3 tiêu chuẩn sau[18]
- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thư biểu mô tế bào gan.
- Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ
ổ bụng có cản từ + AFP tăng cao > 400 ng/ml.
- Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ
ổ bụng có cản từ + AFP tăng cao hơn bình thường nhưng chưa đến 400 ng/ml
+ có nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán
nếu bác sỹ lâm sàng thấy cần thiết.
1.1.7 Chẩn đoán giai đoạn HCC
Có nhiều bảng phân loại giai đoạn như phân loại theo TNM, phân loại
theo Okuda, phân loại theo Barcelona …, trong đó phân loại giai đoạn theo
Barcelona (BCLC) được áp dụng rộng rãi nhất.
8


Bảng 1-1 Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC[5]
Giai đoạn
BCLC
Rất
sớm

EC
OG

Hình thái k
hối u

Ok
uda

Chức năng gan

0

0

1 khối <2cm

I

ALTMC và Bilirubin
máu bình thường

A1

0

1 khối <5cm

I

ALTMC và Bilirubin
máu bình thường

A2

0

1 khối <5cm

I

Tăng ALTMC và
Bilirubin máu bình

Sớm

thường
A3

0

1 khối <5cm

I

A4

0

3 khối <3cm

I-II

Child-Pugh: A-B

Trung

gian

B

0

Khối lớn,
nhiều khối

I-II

Child-Pugh: A-B

Tiến
triển

C

1-2

Xâm lấn
mạch, di căn

I-II

Child-Pugh: A-B

Cuối

D

3-4

Xâm lấn
mạch, di căn

III

Child-Pugh: C

9

ALTMC và Bilirubin
máu tăng


Mức độ xơ gan theo Child-Pugh và điểm toàn trạng được tính như sau:
Bảng 1-2 Mức độ xơ gan theo Child-Pugh[19]
Các chỉ số đánh giá

1 điểm

2 điểm

3 điểm

Hội chứng não gan

Không

Nhẹ

Nặng

Cổ chướng

Không

Ít

Vừa, nhiều

Bilirubin huyết thanh (µmol/L)

<34

34–50

>50

Albumin huyết thanh (g/L)

>35

28–35

<28

Tỷ lệ prothrombin (%)
Hoặc INR

>54
< 1,7

45–54
1,7 – 2,2

<45
>2,2

Xếp loại Child-Pugh:

A: 5-6 điểm, B: 7-9 điểm, C: 10-15 điểm

Bảng 1-3 Điểm toàn trạng (ECOG) [19]

Mức
độ

ECOG

0

Hoạt động bình thường, có thể thực hiện các hoạt động mà
không bị hạn chế.

1

Hạn chế hoạt động gắng sức nhưng đi lại được và có thể
thực hiện các công việc nhẹ: nội trợ nhẹ, công việc văn

phòng …

2

Đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thực hiện
được công việc. Trên 50% thời gian trong ngày đi lại được.

3

Chăm sóc hạn chế bản thân, nằm trên giường hoặc ghế trên
50% thời gian trong ngày.

4

Liệt giường, không thể tự chăm sóc bản thân, toàn bộ thời
gian trong ngày nằm trên giường và ghế.

5

Tử vong

10


1.1.8 Chẩn đoán phân biệt[5, 14, 18]
HCC cần chẩn đoán phân biệt với một số tình trạng bệnh lý sau:
- Abces gan: thường gan to và đau, có điểm đau chói, có hội chứng
nhiễm trùng. Siêu âm thấy hình ảnh ổ giảm âm, chọc hút có mủ.
- Ung thư gan thứ phát:
+ Thường thứ phát sau ung thư ống tiêu hóa, ung thư phế quản, ung thư

vú …
+ Thường xuất hiện trên gan lành, không có triệu chứng của viêm gan mạn.
+ Có triệu chứng của cơ quan đích, siêu âm thường có nhiều khối trong
gan có hình ảnh mắt trâu (Trung tâm tăng âm, xung quanh có viền giảm âm).
AFP không tăng.
- U gan lành tính: thường trên nền gan bình thường, không có triệu
chứng cơ năng và thực thể. Chụp Ct Scan và cộng hưởng từ khối u không có
đặc điểm của HCC.
- Các ung thư gan nguyên phát không phải HCC: Ung thư biểu mô tế bào
đường mật, U tế bào kuffer, sarcom tế bào kuffer, sarcom xơ sợi, sarcom mỡ,
sarcom cơ trơn… Để phân biệt cần làm định lượng AFP và sinh thiết gan hoặc
tế bào học.
1.1.9 Phương pháp điều trị HCC
Có nhiều phương pháp điều trị HCC, có thể phối hợp các phương pháp
nhằm làm tăng hiệu quả điều trị và kéo dài thời gian sống thêm. Việc chọn lựa
và phối hợp các phương pháp điều trị được quyết định bởi giai đoạn của bệnh
và tình trạng chung của bệnh nhân[18]. Sau đây là các phương pháp điều trị
HCC hiện đang được áp dụng.
1.1.9.1 Các phương pháp điều trị triệt căn
- Phẫu thuật cắt gan.
- Ghép gan.
- Tiêm cồn qua da (PEI).
- Đốt sóng cao tần (RFA).

11


1.1.9.2 Các phương pháp điều trị tạm thời
- Nút mạch hóa chất (TACE).
- Điều trị đích.

- Hóa trị liệu.
- SIRT
- Điều trị triệu chứng.
1.2 Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II
1.2.1 AFP (Alpha Fetoprotein)
- AFP là một protein bào thai, được phát hiện từ năm 1963 bởi Abelev[20] và là
marker được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay để chẩn đoán và theo dõi sau điều trị
HCC. Bình thường, sau khi sinh, nồng độ AFP giảm thấp, chỉ còn một lượng nhỏ
khoảng dưới 10ng/ml do gan, niêm mạc đường tiêu hóa sản xuất. AFP cao ở
bệnh nhân ung thư gan, xơ gan và suy gan. Các giá trị ngưỡng thường được sử
dụng là 200 ng/ml và 400 ng/ml[21]. Ngoài ra, AFP còn có giá trị trong việc theo
dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng UTBMTBG[5, 6].

1.2.2 AFP-L3
- AFP-L3 là một trong 3 dạng đồng phân của AFP (AFP-L1, AFP-L2, AFPL3). Các dạng này có khả năng gắn vào Lens culinaris agglutinin (LCA) với
các ái lực khác nhau. AFP-L3 là đồng phân có ái lực cao đối với LCA. AFPL3 đặc hiệu cho HCC bởi vì nó chỉ được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính.
Vì vậy việc định lượng AFP-L3 huyết thanh và đánh giá tỷ lệ % của nó với
mức độ AFP toàn phần có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán sớm HCC[22].
Mốc trên 10% của AFP-L3 so với AFP toàn phần được dùng làm giới hạn để
chẩn đoán HCC.

12


Hình 1.3. Mô phỏng cấu trúc phân tử
AFP[22] 1.2.3 PIVKA-II
- PIVKA-II (hay Des- Gama- Carboxyprothrombin -DCP) là một Prothrombin
bất thường do thiếu sự hoạt hóa gama carboxylase dẫn đến giảm sự gắn nhóm
Carboxyl vào phần acid glutamic ở đoạn có đầu N tận cùng. PIVKA-II được
tổng hợp bởi các tế bào ung thư trong bệnh ung thư biểu mô tế bào gan. Sản xuất

PIVKA-II không tăng trong viêm gan siêu vi mãn tính hoặc xơ gan, và nó được
xem là có đặc hiệu cao đối với chẩn đoán HCC. Mốc trên 40 mAU/mL
được dùng làm giới hạn để chẩn đoán HCC[5]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy
PIVKA-II có độ nhạy cao hơn và có giá trị độc lập so với AFP trong việc chẩn

đoán sớm HCC, kết hợp PIVKA-II với AFP và AFP-L3 làm tăng tỷ lệ phát
hiện HCC[23, 24]

Hình 1.4. Mô phỏng cấu trúc phân tử Prothrombin và PIVKA-II [22]

13


- Từ năm 2008, Hiệp hội gan mật Nhật Bản (Japan Society of Hepatology JSH) đã đưa ra guideline tầm soát HCC bằng cách sử dụng 3 marker PIVKAII, AFP và AFP-L3[22].
1.3 Các nghiên cứu về sự thay đổi của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sau
điều trị
1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới
AFP được phát hiện và đưa vào ứng dụng như một marker của HCC từ năm
1963 bởi Abelev, từ trước đến nay AFP là marker được sử dụng rộng rãi nhất
trong chẩn đoán và theo dõi điều trị HCC[5, 6]. AFP-L3 là một trong ba dạng
đồng phân của AFP, là dạng đồng phân có ái lực với Lectin, đây cũng là một loại
marker trong bệnh HCC. PIVKA-II được phát hiện và đưa vào ứng dụng như
một marker của HCC từ năm 1984 bởi Liebman và được sử dụng rộng rãi trong
chẩn đoán và theo dõi điều trị HCC. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên
cứu về sự kết hợp của các marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong việc theo dõi
sau điều trị HCC, sau đây là một vài nghiên cứu trong số đó.

- Nghiên cứu hồi cứu của Aoyagi Y và cộng sự năm 1996 trên 245 bệnh nhân
HCC có khối u tái phát sau điều trị. Tiến hành đánh giá nồng độ đồng thời của
AFP và PIVKA-II ở 2 thời điểm: thời điểm sau điều trị và thời điểm khi có

khối u tái phát. Kết quả thấy rằng 69% bệnh nhân có tăng nồng độ AFP, 51%
bệnh nhân có tăng nồng độ PIVKA-II, 45% bệnh nhân tăng nồng độ cả AFP
và PIVKA-II, 14% bệnh nhân có tăng nồng độ một trong hai marker khi có
khối u tái phát. Kết luận: xét nghiệm đồng thời AFP và PIVKA-II sau điều trị
hữu ích cho việc theo dõi tái phát ở bệnh nhân HCC, sự giảm tới mức bình
thường của một trong 2 marker không phải lúc nào cũng cho thấy sự vắng mặt
của khối u tái phát[25].
- Nghiên cứu hồi cứu của Kaibori M năm 2004 trên 143 bệnh nhân HCC có tái
phát khối u sau phẫu thuật. Tiến hành đánh giá nồng độ AFP và PIVKA-II ở thời
điểm sau phẫu thuật và thời điểm có khối u tái phát (≤1 năm kể từ khi phẫu
thuật). Kết quả: tỷ lệ sống sót ở thời điểm 3 năm sau phẫu thuật của các nhóm
bệnh nhân như sau: 15,9% ở nhóm AFP tăng + PIVKA-II tăng, 47,2% ở nhóm

14


AFP tăng + PIVKA-II không tăng, 44,8% ở nhóm AFP không tăng + PIVKAII tăng, 61,1% ở nhóm AFP không tăng + PIVKA-II không tăng[26].
- Nghiên cứu của Yamamoto và cộng sự năm 2010 trên 77 bệnh nhân HCC
sau phẫu thuật. Tiến hành đo nồng độ đồng thời của PIVKA-II, AFP và AFPL3 ở thời điểm 1 tháng sau phẫu thuật. Kết quả: sự tăng nồng độ các marker
phản ánh tình trạng khối u tăng kích thước, xâm nhập mạch máu hoặc di căn
nội tạng và PIVKA-II tỏ ra hiệu quả hơn AFP và AFP-L3 trong việc dự đoán
tái phát của HCC sau điều trị phẫu thuật[27].
- Nghiên cứu phân tích gộp của Xu XS và cộng sự năm 2012 . Đánh giá mối liên
quan giữa sự đáp ứng về CĐHA và sự đáp ứng về AFP. Đáp ứng về CĐHA được
đánh giá dựa theo tiêu chuẩn mRECIST, đáp ứng về AFP lấy giá trị cut off là
AFP sau điều trị giảm >20% so với trước điều trị. Kết quả: trong nhóm
đáp ứng về AFP thì đáp ứng về CĐHA là 86,9%, trong nhóm không đáp ứng
về AFP thì đáp ứng về CĐHA là 51,0%, tình trạng đáp ứng về AFP có liên
quan với tình trạng đáp ứng về chẩn đoán hình ảnh sau điều trị[28].
- Nghiên cứu của Park H và cộng sự năm 2012 trên 327 bệnh nhân điều trị

bằng TACE. Đánh giá mối liên quan giữa sự đáp ứng về CĐHA và sự đáp ứng
về marker khối u sau điều trị. Đáp ứng về CĐHA được đánh giá dựa theo tiêu
chuẩn mRECIST, đáp ứng về AFP lấy giá trị cut off là AFP sau điều trị giảm
>50% so với trước điều trị. Kết quả: ở nhóm bệnh nhân có PIVKA-II trước
điều trị cao cho thấy 88,2% đáp ứng về CĐHA và 91,4% đáp ứng về marker,
ở nhóm bệnh nhân có AFP trước điều trị cao cho thấy 89,5% đáp ứng về
CĐHA và 91,1% đáp ứng về marker, sự đáp ứng của AFP và PIVKA-II sau
điều trị có sự tương quan đáng kể với đáp ứng về CĐHA sau điều trị[29].
- Nghiên cứu hồi cứu của Lee S và cộng sự năm 2013 trên 412 bệnh nhân HCC
có liên quan đến HBV được điều trị bằng RFA kết luận rằng PIVKA-II là một
dấu ấn sinh học hữu ích để dự đoán sự sống còn và tái phát sau điều trị[30].

- Nghiên cứu phân tích gộp của Park H và cộng sự năm 2013 kết luận rằng đo
nồng độ AFP và PIVKA-II trước và sau điều trị có ý nghĩa trong việc đánh giá
kết quả điều trị và dự đoán tái phát của HCC[7].

15