Nhận xét đặc điểm bộc lộ PD l1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại bệnh viện bạch mai năm 2018 – 2019

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

PHẠM MINH LANH

NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ PD-L1 Ở BỆNH
NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2018 - 2019

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH Y ĐA KHOA

HÀ NỘI - 2020


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

Người thực hiện: PHẠM MINH LANH

NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ PD-L1 Ở BỆNH
NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2018 - 2019

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH Y ĐA KHOA
KHÓA: QH 2014- 2020

NGƯỜI HƯỚNG DẪN 1: PGS.TS. PHẠM CẨM PHƯƠNG
NGƯỜI HƯỚNG DẪN 2: THS.BS. LÊ VIẾT NAM

HÀ NỘI - 2020

LỜI CẢM ƠN
Trước hết, em xin trân trọng cảm ơn Khoa Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà
Nội, Ban Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch
Mai đã cho phép và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học
tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận.
Em xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Phạm Cẩm
Phương và ThS.BS. Lê Viết Nam, ThS.BS. Nguyễn Tiến Đồng là những người
thầy đã tận tình giúp đỡ, động viên em trong suốt quá trình học tập, trực tiếp
hướng dẫn em thực hiện nghiên cứu, đóng góp những ý kiến quý báu và giúp em
hoàn thành khóa luận này.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy, cô giáo Khoa Y Dược –
Đại học Quốc gia Hà Nội, là những người đã tận tình truyền đạt kiến thức và
kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong quá
trình thực hiện đề tài.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến những thầy cô, đồng nghiệp,
những người đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa
luận: TS. Trần Hải Bình cùng toàn thể các bác sỹ, điều dưỡng, kỹ thuật viên
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu và ThS. Phạm Văn Tuyến, ThS. Đoàn
Minh Khuy Trung tâm Giải phẫu bệnh và Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai đã
giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu phục vụ cho nghiên cứu.
Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình và bạn bè đã
động viên, giúp đỡ, ủng hộ em trong suốt quá trình học tập.
Tuy nhiên vì kiến thức chuyên môn còn hạn chế và bản thân còn thiếu
nhiều kinh nghiệm thực tiễn nên nội dung của khóa luận không tránh khỏi thiếu
sót, em rất mong nhận sự góp ý để khóa luận này được hoàn thiện hơn.
Hà Nội, tháng 05 năm 2020

Phạm Minh Lanh

DANH MỤC TỪ VÀ THUẬT NGỮ VIẾT TẮT
Tiếng Việt
Ký hiệu/từ viết tắt

Viết đầy đủ/ý nghĩa

CLVT
HMMD
KN
KT
UTBM

Chụp cắt lớp vi tính
Hóa mô miễn dịch
Kháng nguyên
Kháng thể
Ung thư biểu mô

UTP
UTPKTBN

Ung thư phổi
Ung thư phổi không tế bào nhỏ

Tiếng Anh
Ký hiệu/từ viết tắt
AJCC
ALK
CTLA-4

DAB
EGFR
FDA
FDG
IFN-γ
IgV
IL
maxSUV
MRI
NCCN
PD

Viết đầy đủ/ý nghĩa
American Joint Committee on Cancer (Ủy ban liên hiệp
Ung thư Hoa Kỳ)
Anaplastic lymphoma kinase
Cytotoxic T – Lymphocyte - associated protein 4
Diaminobenzidine
Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng
trưởng biểu bì)
Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm và
dược phẩm Hoa Kỳ)
Fluorodeoxyglucose
Interferon-γ
Immuno- globulin variable
Interleukin
Maximum Standardized Uptake Values
Magnetic resonance imaging
National Comprehensive Cancer Network
Programmed cell Death

i


PD-L1
PET/CT
PI3K
PIK3CA
SCC
SPECT
TCR
TKI
TNM
TPS
VEGF
WHO

Programmed death - ligand 1
Positron Emission Tomography/Computed Tomography
Phosphotidine 3 - kinase
Phosphatidylinositol - 4,5 - Bisphosphate 3 - Kinase
Catalytic Subunit Alpha
Squamous Cell Carcinoma
Single - Photon Emission Computed Tomography
T cell receptor
Tyrosine kinase inhibitor (Ức chế tyrosine kinase)
T: Tumor; N: Lymph Node; M: Metastasis
Tumor Proportion Score
Vascular endothelial growth factor
World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

ii


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ....................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN................................................................................ 3
1.1. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ.................................................3
1.1.1. Yếu tố nguy cơ.......................................................................................3
1.1.2. Triệu chứng............................................................................................4
1.1.3. Chẩn đoán..............................................................................................6
1.1.4. Các phương pháp điều trị.......................................................................8
1.2. DẤU ẤN SINH HỌC PD-L1.................................................................... 10
1.2.1. Cấu trúc và chức năng của PD-1 và PD-L1.........................................11
1.2.2. Phương pháp xác định sự bộc lộ PD-L1..............................................16
1.2.3. Tình nhình nghiên cứu sự bộc lộ PD-L1 ở bệnh nhân UTPKTBN.....17
CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................20
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...................................................................20
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.............................................................................20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ...............................................................................20
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................. 20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................. 20
2.2.2. Mẫu nghiên cứu...................................................................................21
2.2.3. Thời gian nghiên cứu...........................................................................21
2.2.4. Địa điểm nghiên cứu............................................................................21
2.2.5. Các bước thực hiện..............................................................................21
2.2.6. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu...................................................22
2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU........................................ 23
CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ.................................................................................... 24
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN

UTPKTBN........................................................................................................24
iii


3.1.1. Đặc điểm lâm sàng.............................................................................. 24
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng........................................................................25
3.2. BỘC LỘ PD-L1 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN............................ 30
3.2.1. Đặc điểm bộc lộ PD-L1.......................................................................30
3.2.2. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với một số đặc điểm lâm sàng.......30
3.2.3. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với vị trí và phương pháp lấy mẫu
bệnh phẩm......................................................................................................31
3.2.4. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với mô bệnh học............................32
3.2.5. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 và giai đoạn bệnh...........................32
3.2.1. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với maxSUV..................................33
3.2.2. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với đột biến gen EGFR..................33
CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN................................................................................. 34
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN
UTPKTBN........................................................................................................34
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng.............................................................................. 34
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng........................................................................35
4.2. KẾT QUẢ BỘC LỘ PD-L1 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN..........37
4.2.1. Kết quả bộc lộ PD-L1..........................................................................37
4.2.2. Mối liên quan giữa tình trạng bộc lộ PD-L1 với một số đặc điểm lâm
sàng................................................................................................................39
4.2.3. Mối liên quan giữa sự bộc lộ với giai đoạn bệnh và mô bệnh học......40
4.2.4. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với đột biến gen EGFR..................41
4.2.5. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với maxSUV..................................42
CHƯƠNG 5 - KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ......................................................44
KẾT LUẬN.......................................................................................................44
5.1.1. Đặc điểm bệnh nhân UTKTBN...........................................................44

5.1.2. Đặc điểm bộc lộ PD-L1 và một số yếu tố liên quan............................44
KIẾN NGHỊ......................................................................................................46
iv


TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................................
PHỤ LỤC .................................................................................................................

PHỤ LỤC 1: QUY TRÌNH NHUỘM HÓA MÔ MIỄN DỊCH VỚI PD-L1
DÒNG KT VENTANA PD-L1 IHC SP263 ASSAY...........................................
PHỤ LỤC 2. PHIẾU THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ...................
PHỤ LỤC 3. DANH SÁCH BỆNH NHÂN.........................................................

v


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại UTPKTN theo AJCC 2018....................................................8
Bảng 1.2. Các chất ức chế con đường PD-1/PD-L1 được cấp phép để điều trị
hoặc thử nghiệm lâm sàng trên UTPKTBN [83].................................................15
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới tính của đối tượng nghiên cứu......................... 24
Bảng 3.2. Đặc điểm tiền sử hút thuốc lá, tiền sử gia đình và lý do vào viện của
đối tượng nghiên cứu...........................................................................................24
Bảng 3.3. Đặc điểm vị trí và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm..........................25
Bảng 3.4. Đặc điểm khối u nguyên phát..............................................................26
Bảng 3.5. Vị trí di căn xa..................................................................................... 27
Bảng 3.6. Giá trị maxSUV của PET/CT..............................................................29
Bảng 3.7. Đặc điểm bộc lộ PD-L1.......................................................................30
Bảng 3.8. Tỷ lệ PD-L1 theo nhóm tuổi, giới....................................................... 30
Bảng 3.9. Tỷ lệ PD-L1 theo tiền sử hút thuốc lá................................................. 31

Bảng 3.10. Sự bộc lộ PD-L1 theo vị trí và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm....31
Bảng 3.11. Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 theo mô bệnh học...............................................32
Bảng 3.12. Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 theo giai đoạn bệnh............................................32
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa sự bộc lộ PD-L1 với giá trị maxSUV trung bình
33
Bảng 3.14. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 và đột biến EGFR........................33
Bảng 4.1. Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở UTPKTBN của một số nghiên cứu trên thế giới
và tại Việt Nam.................................................................................................... 38

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Vai trò của PD-1...................................................................................12
Hình 1.2. Con đường tín hiệu PD-1/PD-L1.........................................................13
Hình 1.3. Cường độ bắt màu của tế bào u trên hóa mô miễn dịch [35]...............17
Hình 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh...............................................26
Hình 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn T và N........................................... 27
Hình 3.3. Tỷ lệ các loại mô bệnh học.................................................................. 28
Hình 3.4. Tỷ lệ phát hiện đột biến gen EGFR..................................................... 29

vi


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, trên toàn thế giới, bệnh ung thư đã trở thành
căn nguyên gây tử vong hàng đầu với tỷ lệ mắc bệnh ngày càng cao và độ tuổi
mắc bệnh ngày càng giảm. Theo GLOBOCAN 2018, ung thư phổi đứng hàng
thứ nhất với hơn 2 triệu trường hợp mới mắc, chiếm 11,6% và tỷ lệ tử vong trên
1,7 triệu người, chiếm 18,4% tổng số trường hợp tử vong do ung thư [28]. Ung
thư phổi được chia làm hai nhóm chính, trong đó ung thư phổi không tế bào nhỏ
(UTPKTBN) chiếm tới 85% [7]. Chẩn đoán sớm UTPKTBN thường khó khăn
do triệu chứng lâm sàng nghèo nàn và không đặc hiệu. Hầu hết bệnh nhân

UTPKTBN khi được chẩn đoán đã ở giai đoạn muộn, có di căn xa và phương
pháp điều trị chủ yếu là hóa trị, điều trị đích và chăm sóc giảm nhẹ triệu chứng.
Trong những năm gần đây, liệu pháp miễn dịch trong ung thư đã đạt được những
bước tiến đáng kể, với những đột phá về cách tiếp cận và mở ra một thời kỳ mới
trong điều trị ung thư.
Việc tìm ra các kháng nguyên ung thư và vai trò của hệ miễn dịch trong
kiểm soát tế bào ung thư đã thúc đẩy các nghiên cứu ứng dụng đáp ứng miễn
dịch chủ động như liệu pháp cytokine, vaccine peptide, vaccine tế bào gai, phần
lớn các liệu pháp này không đạt được hiệu quả do chưa có kiến thức về vai trò và
tầm quan trọng của các “điểm kiểm soát” trong miễn dịch [62]. Các tế bào ung
thư có thể hình thành các cơ chế để ngăn chặn các đáp ứng miễn dịch đối với
khối u. Một trong những cơ chế thoát miễn dịch phải kể đến là ức chế con đường
chết theo chương trình (Programmed cell Death – PD) đã đem đến giải Nobel
Sinh lý và Y khoa năm 2018 cho Tasuku Honjo và James Allison với việc tìm ra
cơ chế hoạt động của PD–1 và PD-L1 [51]. Việc tương tác của PD–1 và PD-L1
có tác dụng ức chế hoạt động của tế bào lympho T có tác dụng kìm hãm hoạt
động của tế bào miễn dịch. Các tế bào ung thư biểu hiện PD-L1 trên bề mặt gây
ức chế sự xâm nhập tại chỗ của các tế bào T đặc hiệu với khối u [50]. PD-L1
biểu hiện trong một loạt các ung thư như ung thư phổi, UTBM vảy ở đầu cổ, ung
thư dạ dày, u hắc tố, ung thư biểu mô tiết niệu, ung thư buồng trứng và đại tràng
1


[60]. Trong UTPKTBN tỷ lệ dương tính của các nghiên cứu là 10 đến 80% [76].

Bệnh nhân UTPKTBN có PD-L1 dương tính có sự biệt hóa khối u kém và tiên
lượng xấu hơn những bệnh nhân khác [74]. Các thuốc ức chế điểm kiểm soát có
thể cải thiện đáng kể tỷ lệ sống còn chung và tỷ lệ sống không tiến triển bệnh so
với hóa trị trên bệnh nhân UTP giai đoạn muộn có PD-L1 ≥ 50% [27].
Ý nghĩa của mức độ biểu hiện PD–L1 đang được tập trung nghiên cứu và

ở Việt Nam có rất ít đề tài nghiên cứu sự biểu hiện của PD–L1. Xác định sự bộc
lộ PD-L1 là cần thiết để bác sĩ lâm sàng có thể tiên lượng, lựa chọn phác đồ điều
trị phù hợp cho bệnh nhân UTPKTBN. Do đó, đề tài nghiên cứu “Nhận xét đặc
điểm bộc lộ PD-L1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện
Bạch Mai năm 2018 – 2019” được thực hiện với hai mục tiêu sau:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân
UTKTBN (có xét nghiệm PD–L1) điều trị tại bệnh viện Bạch Mai năm 2018 –
2019.
2. Phân tích đặc điểm bộc lộ PD–L1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh
nhân UTPKTBN điều trị tại bệnh viện Bạch Mai năm 2018 – 2019.

2


CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN
1.1. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
Ung thư phổi (UTP) hay ung thư phế quản là thuật ngữ để chỉ bệnh lý ác
tính của phổi xuất phát từ biểu mô niêm mạc phế quản, tiểu phế quản, phế nang,
từ các tuyến của phế quản, hoặc từ các thành phần khác của phổi [4]. Theo
GLOBOCAN 2018, có hơn 2 triệu trường hợp UTP mới mắc, chiếm 11,6% và
hơn 1,7 triệu người tử vong, chiếm 18,4%, đứng hàng đầu trong các bệnh ung
thư. Tại Việt Nam, số liệu này là 23 nghìn trường hợp mới mắc, chiếm 14,4% và
trên 20 nghìn người tử vong, chiếm 18%, đứng hàng thứ hai chỉ sau ung thư gan
[28].
UTP được chia thành 2 nhóm chính theo mô bệnh học bao gồm ung thư
phổi tế bào nhỏ (10 – 20%) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) (80 –
85%). UTPKTBN có tiên lượng tốt hơn và có nhiều lựa chọn điều trị hơn [7].
UTPKTBN bao gồm nhiều týp: ung thư biểu mô (UTBM) tuyến, UTBM vảy,
UTBM tế bào lớn, UTBM tuyến vảy, UTBM dạng sarcoma, u carcinoid…[73].
Trong đó, UTBM tuyến và UTBM vảy chiếm phần lớn [8].

Điều trị UTPKTBN là tổng hợp của các phương pháp bao gồm: phẫu
thuật, xạ trị, liệu pháp toàn thân (hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch), chăm
sóc triệu chứng. Việc điều trị này tùy thuộc vào các giai đoạn, đặc điểm mô bệnh
học, sinh học phân tử, miễn dịch và thể trạng chung của người bệnh [32].
1.1.1. Yếu tố nguy cơ
Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất gây UTP, ước đoán 90%
bệnh nhân bị UTP nguyên nhân do hút thuốc lá. Nguy cơ phát triển thành UTP ở
người hút thuốc lá 1 bao/ ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần người không hút
thuốc lá [4].
Các yếu tố từ môi trường bao gồm phơi nhiễm với hút thuốc lá thụ động,
asbestos, radon, kim loại (arsenic, chromium, nickel), phóng xạ ion hóa,
hydrocarbon thơm đa vòng làm tăng nguy cơ phát triển UTP [7].
3


Nhiều nghiên cứu đã nhận thấy có sự liên quan giữa yếu tố gia đình và
UTP. Yếu tố nguy cơ này được cho là lớn nhất ở những bệnh nhân trẻ mắc UTP
có tiền sử gia đình bị ung thư [79].
1.1.2. Triệu chứng
1.1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Giai đoạn sớm bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc
không có triệu chứng. Dấu hiệu gợi ý thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện
thuốc lá, thuốc lào, ho khan kéo dài, có thể có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh
không có kết quả.
Giai đoạn tiến triển triệu chứng đa dạng tuỳ theo vị trí u, mức độ lan rộng
tổn thương. Các triệu chứng bao gồm:
- Đau ngực, đau dai dẳng, cố định một vị trí.
- Khó thở khi khối u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp.
- Hội chứng trung thất.
- Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim.

- Tràn dịch màng phổi.
- Toàn thân: Mệt mỏi, gầy sút, sốt.
- Các dấu hiệu do di căn.
- Các hội chứng cận ung thư thường gặp trong UTP tế bào nhỏ [10].
1.1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
- Chụp X quang lồng ngực thẳng và nghiêng: phát hiện đám mờ nham nhở bờ tua
gai, hình ảnh tràn dịch màng phổi.
- Chụp cắt lớp vi tính: cho phép đánh giá hình ảnh khối u và hạch trung thất, xác
định chính xác vị trí, kích thước và mức độ lan rộng tổn thương ở cả hai phổi.

4


- Nội soi phế quản: giúp quan sát trực tiếp tổn thương, xác định vị trí, hình thái
tổn thương: thường gặp thể sùi và chít hẹp phế quản. Qua nội soi tiến hành sinh
thiết trực tiếp tổn thương hoặc xuyên thành phế quản để chẩn đoán mô bệnh học.
- Siêu âm ổ bụng: phát hiện các tổn thương di căn gan, tuyến thượng thận.
- Xạ hình xương bằng máy SPECT: phát hiện di căn xương từ rất sớm so với
chụp X quang xương thông thường. Tổn thương thường gặp tại xương cột sống,
xương chậu, xương sườn.
- Chụp cộng hưởng từ sọ não: phát hiện chính xác số lượng, kích thước tổn
thương di căn não. Chụp cộng hưởng từ mô phỏng cho phép lập kế hoạch điều trị
xạ phẫu bằng dao gamma.
- Chụp PET/CT (Positron Emission Tomography/Computed Tomography) có giá
trị phát hiện sớm tổn thương, đánh giá chính xác giai đoạn bệnh, theo dõi, đánh
giá đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát, di căn xa, tiên lượng bệnh, sử dụng
PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị.
- Tế bào học khi lấy bệnh phẩm bằng bàn chải và dịch rửa phế quản qua nội soi,
kỹ thuật "khối tế bào" (cells block) từ dịch màng phổi, dịch phế quản.
- Sinh thiết tổn thương chẩn đoán mô bệnh học: sinh thiết qua nội soi phế quản,

sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn chụp cắt lớp vi tính lấy bệnh phẩm
làm chẩn đoán mô bệnh học, có giá trị xác định bệnh có độ nhạy, độ đặc hiệu cao
với ưu thế có cả tế bào, cấu trúc mô, giúp chẩn đoán chính xác trên 98% [59].
- Hóa mô miễn dịch: Kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phân biệt xác định
rõ týp mô bệnh học trong một số trường hợp tổn thương không điển hình hoặc
khó xác định týp [1]. Ngoài ra hóa mô miễn dịch thường được sử dụng để chẩn
đoán phân biệt UTP với những loại ung thư biệt hóa kém khác [52]. Trong UTP
sử dụng một số loại dấu ấn sau:
+ UTBM tuyến: Dương tính với TTF-1, napsin-A, CK7, mucicarmin,
PSA-D.

5


+ UTBM tế bào vẩy: Dương tính với p40, p63, CK5/6, desmoglein. Âm
tính với CK7 [73].
+ Phát hiện chất gắn đặc hiệu ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tế bào PD
-1 là PD-L1, PD - L2 của tế bào ung thư [48].
- Các chất chỉ điểm sinh học: CEA (Carcino Embryonic Antigen), SCC
(Squamous Cell Carcinoma), Cyfra 21 – 1 có giá trị trong tiên lượng, theo dõi
đáp ứng điều trị và đánh giá tái phát [77].
- Sinh học phân tử: đột biến gen EGFR (Epithelial grow factor receptor) và đột
biến gen ALK (Anaplastic lymphoma kinase). UTBM tuyến hoặc tế bào lớn xác
định đột biến gen EGFR có tỷ lệ dương tính ≥ 50% từ 25 - 62%. UTBM vảy tỷ lệ
đột biến gen EGFR thấp khoảng 5,4%. Đột biến ALK có tỷ lệ thấp khoảng 5 8% [64]. Xét nghiệm chẩn đoán các loại đột biến gen khác: BRAF V600E, HER2, MET, PIK3CA.
1.1.3. Chẩn đoán
1.1.3.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán UTP cần phải thăm khám lâm sàng một cách tỉ mỉ phối hợp với
cận lâm sàng, trong đó lâm sàng có tính chất gợi ý, chụp CLVT, MRI, PET/CT
có giá trị định hướng chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn bệnh. Mô bệnh

học có ý nghĩa chẩn đoán quyết định.
1.1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn
Chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa trên hướng dẫn phân loại TNM cho
UTPKTBN của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (AJCC) năm 2018 [21]:
Phân loại về khối u nguyên phát (T: Tumor)
+ Tx: U nguyên phát không thể đánh giá; có tế bào ác tính trong đờm, dịch rửa
phế quản nhưng không thấy hình ảnh khối u trên phim chụp phổi hoặc nội soi
phế quản.
+ Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ.
6


+ T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi
hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng về xâm lấn vượt quá đoạn gần của
phế quản thùy; gồm T1a kích thước u ≤ 1cm, T1b kích thước u > 1cm nhưng ≤
2cm và T1c kích thước u > 2cm nhưng ≤ 3cm.
+ T2: Kích thước u > 3cm nhưng ≤ 5 cm hoặc kích thước bất kỳ nhưng: xâm lấn
phế quản gốc nhưng cách ngã ba khí phế quản ≥ 2cm; xâm lấn lá tạng màng
phổi; gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan
toàn bộ phổi; gồm T2a kích thước u > 3cm nhưng ≤ 4cm và T2b kích thước u >
4cm nhưng ≤ 5cm.
+ T3: Kích thước u > 5cm nhưng ≤ 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần:
thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, màng ngoài tim,
xâm lấn phế quản gốc, cách carina gần hơn 2cm nhưng chưa tới carina, hoặc gây
ra xẹp phổi, viêm phổi tắc nghẽn trên toàn bộ phổi hoặc có nhiều nốt tổn thương
riêng biệt trên cùng một thùy phổi.
+ T4: Kích thước u > 7cm hoặc bất kỳ nhưng xâm lấn: tim, mạch máu lớn, khí
quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina, các nốt
khối u khác ở thùy phổi khác cùng bên.
Phân loại về hạch vùng (N: Lymph Node)

+ Nx: Không đánh giá được hạch vùng.
+ N0: Không có di căn hạch vùng.
+ N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phổi cùng
bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.
+ N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina.
+ N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang
cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn.
Phân loại về di căn xa (M: Metastasis)
+ M0: Không có di căn xa.
7


+ M1: Có di căn xa, bao gồm M1a (có nốt khối u ở phổi đối bên, u ở màng phổi,
tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính), M1b (di căn ngoài ngực ở một cơ
quan đơn thuần) và M1c (di căn nhiều nơi ngoài ngực chỉ một nốt ở một cơ quan
hoặc trong nhiều cơ quan).
Bảng 1.1. Phân loại UTPKTN theo AJCC 2018
Giai đoạn

Tiêu chuẩn

Giai đoạn 0

Tis

N0

M0

Giai đoạn IA

T1a-c

N0

M0

Giai đoạn IB

T2a

N0

M0

Giai đoạn IIA

T2b

N0

M0

Giai đoạn IIB

T1-2

N1

M0

T3

N0

M0

T1-2

N2

M0

T3

N1-2

M0

T4

N0-1

M0

T1-2

N3

M0

T3-4

N2

M0

Giai đoạn IIIC

T3-4

N3

M0

Giai đoạn IVA

T bất kỳ

N bất kỳ

M1a,
M1b

Giai đoạn IVB

T bất kỳ

N bất kỳ

M1c

Giai đoạn IIIA

Giai đoạn IIIB

1.1.4. Các phương pháp điều trị
Phương pháp điều trị có thể đơn thuần hoặc phối hợp nhiều phương pháp
[32].
8


1.1.4.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp được thực hiện ở giai đoạn sớm (giai đoạn 0, I,
II, IIIA). Đây là phương pháp điều trị triệt căn với mục đích loại bỏ triệt để khối
u, các hạch di căn trong lồng ngực và các cấu trúc bị xâm lấn xung quanh, tạo
điều kiện thuận lợi cho các phương pháp điều trị bổ trợ khác [80].
1.1.4.2. Xạ trị
Hiện nay có nhiều kỹ thuật xạ trị như xạ trị 3D- CRT (Three dimesion
Conformal Radiation Therapy), xạ trị điều biến liều IMRT (Intensity Modulated
Radiation Therapy) với MLC (Multilip Colimator) hoặc với Jaw-Only, xạ trị
dưới hướng dẫn hình ảnh IGRT (Image Guided Radiotherapy), xạ trị cung điều
biến thể tích VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) [11].
1.1.4.3. Hóa chất
Hóa trị có thể phối hợp với phẫu thuật và xạ trị trong điều trị triệt căn UTP
giai đoạn IB, IIA, IIB, IIIA, làm giảm tỷ lệ tái phát và kéo dài thời gian sống
thêm [55]. Đối với giai đoạn tiến triển tại vùng, di căn xa và tái phát (giai đoạn
IIIB, IV) hóa trị vẫn đóng vai trò làm kéo dài thời gian sống và cải thiện chất
lượng sống cho bệnh nhân. Các tổ hợp thuốc với platinum cho kết quả khả quan
với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ khoảng 25 - 35%, sống thêm trung bình 8 - 11 tháng, tỷ

lệ sống thêm 1 năm 30 - 40%, tỷ lệ sống thêm 2 năm 10 - 15% [22]. Ở các giai
đoạn muộn phẫu thuật không còn được chỉ định, hóa xạ trị có vai trò cơ bản, có
thể hóa trị đơn thuần hoặc kết hợp với xạ trị hoặc kết hợp với điều trị đích. Hóa
trị có thể điều trị tạm thời, mang tính triệu chứng và chăm sóc giảm nhẹ [23].
1.1.4.4. Điều trị đích
Điều trị đích có thể được chỉ định ở giai đoạn IIIB và giai đoạn có di căn
xa (IV), tái phát. Lựa chọn thuốc điều trị phụ thuộc vào thể mô bệnh học, các đặc
tính phân tử (có đột biến gen hay không), thể trạng chung của người bệnh.

9


- Đột biến gen EGFR dương tính có thể chỉ định các thuốc như Gefitinib (Iressa),
Erlotinib (Tarceva) thuộc nhóm TKI thế hệ 1, Efatinib (Giotrif) TKI thế hệ 2
hoặc Osimertinib thuộc nhóm TKI thế hệ 3 [12].
- Đột biến gen ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) dương tính sử dụng
Crizotinib. Sau khi thất bại với Crizotinib có thể lựa chọn Alectinib, Ceritinib,
Brigatinib.
- Đột biến gen BRAF V600E dương tính có thể chỉ định Dabrafenib, Trametinib.
- Kháng thể đơn dòng kháng thụ thể yếu tố tăng sinh mạch VEGF (vascular
endothelial growth factor receptor): Bevacizumab, Ramucirumab [10].
1.1.4.5. Điều trị miễn dịch
Theo hướng dẫn của NCCN (National Comprehensive Cancer Network)
năm 2018 với những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn di căn xa có PD-L1
(Programmed death-ligand 1) dương tính ≥ 50% có thể điều trị bước một bằng
các thuốc ức chế miễn dịch hoặc điều trị bước hai nếu PD-L1 dương tính ≥1%.
Nivolumab và Pembrolizumab có tác dụng ức chế thụ thể PD-1. Atezolizumab
và Durvalumab có khả năng ức chế PD-L1. Pembrolizumab, Nivolumab và
Atezolizumab được khuyến cáo điều trị cho những bệnh nhân UTPKTBN giai
đoạn di căn xa. Những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III sau điều trị hóa chất

có thể được điều trị củng cố bằng Durvalumab [33].
1.2. DẤU ẤN SINH HỌC PD-L1
PD-L1 (Programmed death protein – Ligand 1) là một protein xuyên màng
có mặt ở các tế bào trình diện kháng nguyên và các tế bào không phải tế bào
lympho và tạo máu [44]. PD-L1 gắn với PD-1, một protein xuyên màng ở tế bào
lympho T và B đã hoạt hóa, gây ức chế sự phát triển tế bào T, sự sản xuất
cytokine và hoạt tính ly giải tế bào, dẫn đến sự bất hoạt về chức năng tế bào T
[54]. Do đó, biểu hiện bất thường của PD-L1 trên các tế bào u cản trở khả năng
miễn dịch chống u, dẫn đến lẩn tránh miễn dịch [26].

10


1.2.1. Cấu trúc và chức năng của PD-1 và PD-L1
PD-1 là một phân tử glycoprotein xuyên màng týp I có khối lượng 50 - 55
kDalton. Phân tử có cấu trúc nằm ngoài màng tế bào dạng IgV (immuno-globulin
variable) và có độ tương đồng trình tự 33% so với CTLA-4, CD28 và ICOS [54].
T. Honjo và cộng sự (1992) đã nghiên cứu hai dòng tế bào: LyD9 - một dòng tế
bào gốc tạo máu và 2B4.11 - một dòng tế bào ung thư có nguồn gốc tế bào T.
PD-1 được biểu hiện trên cả hai dòng tế bào khi xảy ra sự chết theo chương trình
[39]. Các nghiên cứu sau đó đã cho thấy PD-1 có biểu hiện trên bề mặt tế bào
lympho T và B đã hoạt hóa. Trên tế bào T, để PD-1 có thể tạo ra tín hiệu ức chế
với sự có mặt của phức hợp trình diện kháng nguyên lớp I - peptit (pMHC-I).
PD-1 sau khi gắn với phối tử sẽ truyền tín hiệu ức chế bằng cách dephosphoryl
hóa phức hợp ITSM (immunoreceptor tyrosin-based switch motif) thuộc PD-1
nội bào nhờ các photphatase như SHP-2 (Src homology region 2 domaincontaining phosphatase-1) từ đó ức chế con đường tín hiệu ZAP70,
phosphotidine 3 - kinase (PI3K) - AKT và RAS, làm giảm tổng hợp các yếu tố
quan trọng cho sự hoạt hóa, nhân lên và sống sót của tế bào T [63]. Như vậy, PD1 có vai trò điều hòa âm tính hệ miễn dịch. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối quan
hệ của sự mất điều hòa PD-1 hoặc đột biến gen PD-1 liên quan đến các rối loạn
miễn dịch và bệnh lý tự miễn như Lupus ban đỏ hệ thống (SLE), đái tháo đường

týp I và bệnh viêm đa cơ tiến triển [25], [45], [67].

11


Hình 1.1. Vai trò của PD-1
(a) PD-1 được bộc lộ khi tế bào T hoạt hóa, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên lạ
(hình trên), nếu kháng nguyên được loại bỏ, tế bào lympho T nhớ được tạo thành
và mức độ bộc lộ PD-1 giảm xuống. Nếu kháng nguyên vẫn còn sẽ hình thành
các tế bào lympho T bất hoạt và bộc lộ PD-1 ở mức cao. PD-1 cũng được bộc lộ
nếu xuất hiện tự kháng thể (hình dưới) và ngăn sự hoạt hóa các tế bào tự phản
ứng.(b) Trong phản ứng viêm cấp (ví dụ ở phổi), PD-1 đóng vai trò làm giảm
ảnh hưởng của đáp ứng tế bào T, giảm sự hoạt hóa quá mức, bảo vệ mô khỏi
phản ứng tự miễn bệnh lý và điều hòa sự hình thành tế bào T nhớ và đưa về nội
môi mô. Ở đây, sự bộc lộ của PD-1 là đáp ứng bình thường với tình trạng viêm.
Trong ung thư, PD-1 ức chế chức năng của tế bào T khiến chúng mất chức
năng. Khi stress sinh lý xuất hiện (ví dụ như thiếu oxy và dinh dưỡng), nhiều cơ
chế ức chế miễn dịch hình thành, bao gồm bộc lộ PD-L1 và nhiều tế bào lympho
T mất chức năng. Các tế bào lympho T thâm nhiễm cũng tạo thêm nhiều PD-L1
thông qua sự sản xuất các cytokine tiền viêm và gây ra đề kháng thích nghi [63].
(c)

PD-L1 cũng là một protein xuyên màng typ I bao gồm 3 domain ngoại
bào, xuyên màng và nội bào biểu hiện trên các tế bào trình diện kháng nguyên,
các cơ quan không lympho và không tạo máu như tim, phổi, rau thai và gan [44].
12


Hình 1.2. Con đường tín hiệu PD-1/PD-L1
Để PD-1 khởi đầu dòng thác tín hiệu ức chế trong tế bào T, tế bào trình diện

kháng nguyên (APC) cần bộc lộ cả phức hợp trình diện kháng nguyên lớp I peptit (pMHCI) và PD-L1. PD-1 có thể ức chế chức năng tế bào T bằng hoạt
hóa phosphatase ở vùng ITSM trên đuôi PD-1. Enzym photphatase có thể ức chế
sự kích thích được tạo ra do các thụ thể tế bào T (TCR) tương tác với pMHCI và
CD28 (tương tác với CD80 và/hoặc CD86) ví dụ như ức chế con đường tín hiệu
ZAP70, phosphoinositide 3-kinase (PI3K)–AKT và RAS. Kết quả là giảm hoạt
hóa các yếu tố dịch mã (TFs) như AP-1 (activator protein), NFAT (nuclear
13


factor of activated T cells) và NF-κB (nuclear factor-κB) cần thiết cho sự hoạt
hóa, nhân lên và chức năng của lympho T. Thêm vào đó, PD-1 còn ức chế chức
năng tế bào T bằng các thay đổi biểu hiện các yếu tố dịch mã như BATF (basic
leucine zipper transcriptional factor ATF-like) [63].
Trong điều kiện sinh lý bình thường, PD-1 tương tác với phối tử PD-L1 có
vai trò rất quan trọng trong điều hòa hệ thống miễn dịch [34]. PD-L1 được cảm
ứng bởi các cytokine tiền viêm như IFN-γ (interferon-γ), TNF-α (tumor necrosis
factor-α), VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), GM-CSF (granulocytemacrophage colony-stimulating factor) và IL-10. Tế bào T hoạt hóa tạo ra IFN-γ
và TNF-α, tế bào u sản xuất VEGF và GM-CSF kích thích sự bộc lộ của PD-L1
trên bề mặt tế bào u. Sự PD-L1 tương tác với PD-1 gây cản trở khả năng miễn
dịch chống u, dẫn đến lẩn tránh miễn dịch [26]. Các loại tế bào ung thư đã được
phát hiện có bộc lộ PD-L1 bao gồm melanoma, đa u tủy xương, bệnh bạch cầu, u
nguyên bào thần kinh cũng như ung thư dạ dày, thận, bàng quang, gan, vú và
UTPKTBN [19].
Sự bộc lộ PD-L1 trên tế bào u được xác định bằng TPS (Tumor Proportion
Score), là tỷ lệ tế bào u bắt màu khi nhuộm hóa mô miễn dịch, tính theo cường
độ phần trăm. Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 dương tính thay đổi khác nhau khoảng từ 10
đến 80% và sự bộc lộ PD-L1 có liên quan với giới tính nam, tiền sử hút thuốc lá,
mô bệnh học, giai đoạn bệnh, đột biến EGFR và không liên quan với độ tuổi. Sự
bộc lộ PD-L1 cao liên quan đến tiên lượng xấu hơn cho bệnh nhân UTP theo
nghiên cứu của Zhang và cs. Bệnh nhân UTPKTBN có mức độ bộc lộ PD-L1 cao

có thời gian sống thêm toàn bộ ngắn hơn so với nhóm PD-L1 âm tính [78]. Tuy
nhiên, các chất ức chế con đường PD-L1/PD-1 cũng đã cho thấy có sự cải thiện
đáng kể về thời gian sống thêm ở những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa
[36].
Reck M và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên 305 bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn tiến triển chưa điều trị trước đó. Chọn ngẫu nhiên và chia 2
nhóm, một nhóm được điều trị pemprolizumab và một nhóm điều trị bằng phác
14


đồ hóa chất phối hợp 2 thuốc có platinum. Kết quả trung vị sống thêm không tiến
triển là ở nhóm bệnh nhân sử dụng pemprolizumab là 10,3 tháng, cao hơn so với
sử dụng hóa chất là 6 tháng, HR 0,5; 95% CI 0,37 - 0,68; p < 0,001. Tỷ lệ sống
thêm toàn bộ vào thời điểm 6 tháng là 80,2% trong nhóm pemprolizumab và
72,4% trong nhóm điều trị hóa chất, HR 0,6; 95% CI 0,41 - 0,89; p = 0,005 [58].
Năm 2016, hai kháng thể kháng PD-1 (anti-PD-1) là nivolumab và
pembrolizumab cùng hai kháng thể kháng PD-L1 (anti-PD-L1) là atezolizumab
và durvalumab được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA)
chấp thuận để điều trị UTPKTBN. Đồng thời, nhiều chất ức chế con đường PD1/PD-L1 khác cũng đang được nghiên cứu [70]. Tại Việt Nam, năm 2018,
pemprolizumab đã được Bộ Y tế đề xuất là phương pháp điều trị bước một cho
các bệnh nhân không có các đột biến đích và có tăng biểu hiệu PD L1 ≥ 50%
[15].
Bảng 1.2. Các chất ức chế con đường PD-1/PD-L1 được cấp phép để điều trị
hoặc thử nghiệm lâm sàng trên UTPKTBN [82].

Chất ức chế

PD-1

PD-L1

IgG isotype

Giai đoạn lâm sàng

Pembrolizumab (MK3475, IgG4 mAb
Keytruda, lambrolizumab)

FDA chấp thuận điều trị
bước hai cho UTPKTBN

Nivolumab (BMS936558,
Opdivo, MDX-1106,
ONO-4538)

IgG4 mAb

FDA chấp thuận điều trị

MEDI0680 (AMP-514)

IgG4 mAb

Pha I

PDR001

IgG4 mAb

Pha I

REGN2810

IgG4 mAb

Pha I

Atezolizumab (Tecentriq,
MPDL3280A, RG7446)

IgG1

FDA chấp thuận điều trị
bước hai cho UTPKTBN

bước một cho UTPKTBN

15


Durvalumab (MEDI4736,
Infinzi)

IgG1-κ mAb

BMS-936559 (MDX1105) IgG4

FDA chấp thuận điều trị
UTPKTBN giai đoạn III
không thể phẫu thuật

Pha I

1.2.2. Phương pháp xác định sự bộc lộ PD-L1
Sự bộc lộ PD-L1 trên tế bào u được xác định bằng phương pháp nhuộm
hóa mô miễn dịch (HMMD). HMMD là một kỹ thuật nhuộm đặc biệt, sử dụng
kháng thể (KT) đặc hiệu để xác định sự hiện diện của các kháng nguyên (KN)
tương ứng trên các lát cắt mô học hoặc trên các loại tế bào có trong mô [6].
Nguyên tắc: cho KT đặc hiệu lên mô, nếu trong mô có KN sẽ có phản ứng kết
hợp KN - KT.
Các bộ xét nghiệm đánh giá mức độ bộc lộ PD-L1 khác nhau được sản
xuất từ nhiều thử nghiệm lâm sàng khác nhau. Trong thử nghiệm lâm sàng của
pembrolizumab sử dụng bộ xét nghiệm PD-L1 IHC 22C3 pharmDx với KT
kháng PD-L1 dòng 22C3, sử dụng KT kháng PD-L1 dòng 28-8 cho thử nghiệm
với nivolumab, bộ xét nghiệm Ventana PD-L1 (SP263) sử dụng KT kháng PDL1 dòng SP263 cho durvalumab [47]. KT kháng PD-L1 dòng SP263 là một
kháng thể sơ cấp đơn dòng từ thỏ được tạo ra để gắn với một glycoprotein xuyên
màng tương ứng với đoạn 284-290 của PD-L1 protein. Tế bào ung thư trong mẫu
bệnh phẩm đánh dấu KT PD-L1 (SP263) Assay được đánh giá dựa trên sự bắt
màu diaminobenzidine (DAB) của màng tế bào tại bất kỳ cường độ nào. Tỷ lệ
phần trăm toàn phần của cường độ tín hiệu màng u được ước tính bằng cách quan
sát để đưa ra mức biểu hiện PD-L1 [83].

16