luận án tiến sĩ nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
HỌC VIỆN QUÂN Y

BỘ QUỐC PHÒNG

NGUYỄN GIANG NAM

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI LÂM SÀNG, THÔNG KHÍ
PHỔI, MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ
CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN HEN PHẾ
QUẢN
ĐIỀU TRỊ KIỂM SOÁT BẰNG ICS VÀ LABA
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. Tạ Bá Thắng
2. PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn


Hà Nội - 2020


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn: PGS.TS.Tạ Bá Thắng và
PGS.TS.Nguyễn Văn Đoàn.
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần

trong các bài báo khoa học.
Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn
chịu trách nhiệm.
Tác giả

Nguyễn Giang Nam


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc Học Viện Quân y, Phòng
Sau đại học Học viện Quân Y đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho
tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS.TS.Tạ Bá Thắng và PGS.TS.
Nguyễn Văn Đoàn, những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt
quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các Thầy, Cô trong
Hội đồng chấm luận án đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo giúp đỡ
tôi trong quá trình hoàn thiện bản luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, Cô trong Bộ môn - Trung tâm
Nội hô hấp, Bệnh viện Quân y 103 - Học viện Quân y đã hết lòng dạy dỗ và
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên
Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo điều
kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn
thành luận án.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới nhóm các bệnh nhân hen phế quản
là đối tượng nghiên cứu của đề tài đã hợp tác tham gia nghiên cứu để giúp
tôi hoàn thành luận án này.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em, Vợ và
các Con đã luôn ở bên tôi những lúc khó khăn, động viên và tạo điều kiện

tốt nhất để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2020


MỤC LỤC
Trang bìa phụ
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Định nghĩa, dịch tễ và thực trạng kiểm soát hen phế quản.........................3
1.1.1. Định nghĩa........................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ..............................................................................................3
1.1.3. Thực trạng kiểm soát hen phế quản..................................................4
1.2. Chẩn đoán, đánh giá mức độ và phân loại kiểu hình hen phế quản...........5
1.2.1. Chẩn đoán hen phế quản...................................................................5
1.2.2. Đánh giá mức độ hen phế quản........................................................6
1.2.3. Phân loại theo kiểu hình...................................................................8
1.3. Điều trị kiểm soát hen phế quản...............................................................10
1.3.1. Các thuốc điều trị kiểm soát hen phế quản....................................10
1.3.2. Mục tiêu và chiến lược kiểm soát hen phế quản............................15
1.3.3. Điều trị hen phế quản dựa trên mức độ kiểm soát.........................15
1.3.4. Đánh giá kiểm soát hen phế quản..................................................18

1.4. Đáp ứng viêm và vai trò của cytokine trong kiểm soát hen phế quản......23
1.4.1. Đáp ứng viêm trong hen phế quản.................................................23
1.4.2. Vai trò của một số cytokine trong kiểm soát hen phế quản...........26
1.5. Các nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài........................30
1.5.1. Nghiên cứu về biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ
kiểm soát..................................................................................................30
1.5.2. Nghiên cứu biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α theo
mức độ kiểm soát.....................................................................................34


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........38
2.1. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................38
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân............................................................38
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................39
2.2. Nội dung nghiên cứu................................................................................39
2.2.1. Đặc chung của đối tượng nghiên cứu trước điều trị kiểm soát.......39
2.2.2. Đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm
soát trong 3 tháng.....................................................................................39
2.2.3. Đánh giá biến đổi các nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α
huyết thanh theo mức độ kiểm soát..........................................................40
2.3. Phương pháp nghiên cứu..........................................................................40
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................40
2.3.2. Kỹ thuật thu thập số liệu................................................................41
2.3.3. Quy trình kỹ thuật.........................................................................42
2.3.4. Điều trị kiểm soát hen bằng ICS và LABA....................................48
2.3.5. Đánh giá kết quả nghiên cứu..........................................................49
2.4. Xử lý số liệu.............................................................................................52
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu........................................................................53
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................55
3.1. Biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát.........................55

3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị kiểm soát................................55
3.1.2. Biến đổi lâm sàng theo thời gian điều trị kiểm soát.......................61
3.1.3. Biến đổi số lượng bạch cầu E và thông khí phổi theo thời gian
điều trị......................................................................................................64
3.1.4. Biến đổi mức độ kiểm soát và một số yếu tố liên quan đến mức
độ kiểm soát.............................................................................................72
3.2. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh sau điều trị kiểm soát..........78
3.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian điều
trị..............................................................................................................78


3.2.2. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm
soát...........................................................................................................83
3.2.3. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các
cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát sau 3 tháng điều trị.............86
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.............................................................................88
4.1. Biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát.........................88
4.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị kiểm soát................................88
4.1.2. Biến đổi lâm sàng theo thời gian điều trị kiểm soát.......................96
4.1.3. Biến đổi số lượng bạch cầu E và thông khí phổi theo thời gian
điều trị....................................................................................................100
4.1.4. Biến đổi mức độ kiểm soát và một số yếu tố liên quan đến mức
độ kiểm soát...........................................................................................106
4.2. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh sau điều trị kiểm soát........112
4.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian điều
trị............................................................................................................112
4.2.2. Thay đổi đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ
kiểm soát................................................................................................116
4.2.3. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các
cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát sau 3 tháng điều trị...........122

KẾT LUẬN..................................................................................................124
KIẾN NGHỊ.................................................................................................126
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN...................................................................127
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TT
1
2
3
4
5
6
7

Phần viết tắt
ACT

Phần viết đầy đủ
Asthma Control Test (Test đánh giá kiểm soát

BMI
BC
N
E

hen)

Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
Bạch cầu
Neutrophils (Bạch cầu đa nhân trung tính)
Eosinophils (Bạch cầu ái toan)

FEF

Forced Expiratory Flow (Lưu lượng thở ra tối

FEF25%

đa)
Maximal expiratory flow when 25% of the
remais in the lung - MEF25% or FEF25% (Lưu
lượng thở ra tối đa tại vị trí còn lại 25% thể

8

FEF50%

tích của FVC)
Maximal expiratory flow when 50% of the
remais in the lung - MEF55% or FEF55% (Lưu
lượng thở ra tối đa vị trí còn lại 50% thể tích

9

FEF75%

của FVC)

Maximal expiratory flow when 75% of the
remais in the lung - MEF75% or FEF75% (Lưu
lượng thở ra tối đa tại vị trí còn lại 75% thể

10

FEF25-75

tích cuả FVC)
Forced expiratory flow between 25% and
75% of the FVC (Lưu lượng thở ra tối đa ở

11
12

FEV1

đoạn từ 25%-75% của FVC)
Forced Expiratory Volume in 1 second (Thể

FVC

tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên)
Forced Vital Capacity (Dung tích sống gắng
sức)


TT
13

Phần viết tắt
GINA

Phần viết đầy đủ
Global Initiative for Asthma (Chiến lược toàn
cầu về hen phế quản)

14

HPQ

Hen phế quản

15

ICS

Inhaled

corticocorticoid

(Corticosteroid

đường hít)
16

IL

Interleukin

17

LABA

Long Acting 2 adrenergic Agonist (Thuốc
chủ vận 2 giao cảm tác dụng kéo dài)

18

PEF

Peak Expiratory Flow (Lưu lượng đỉnh)

19

RLTK

Rối loạn thông khí

20

SABA

Short Acting 2 adrenergic Agonist (Thuốc
chủ vận 2 giao cảm tác dụng ngắn)

21

SLT
SLHC

SLBC

Số lý thuyết
Số lượng Hồng cầu
Số lượng Bạch cầu

24

TGHH

Trung gian hoá học

25

TKP

Thông khí phổi

26

Th2

T helper 2 lymphocyte (Tế bào lympho T hỗ

22
23

trợ 2)
27

TNF-α

Tumor Necrosis Factor alpha (Yếu tố hoại tử
u alpha)

28

VC

Vital Capacity (Dung tích sống)

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
1.1. Tình hình kiểm soát hen phế quản ở một số nước Châu Á

Trang


Bảng

Tên bảng

1.2.

Thái Bình Dương
Tỷ lệ sử dụng ICS theo mức độ hen giữa các vùng trên thế

1.3.
1.4.

1.5.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
3.1.
3.2.
3.3.

giới
Phân loại mức độ của hen phế quản
Liều dùng một số ICS
Các yếu tố ảnh hưởng đến kiểm soát hen phế quản kém
Các bước điều trị kiểm soát ban đầu theo GINA (2012)
Sơ đồ tăng, giảm bậc trong điều trị kiểm soát hen phế quản
Phân bậc hen phế quản theo GINA (2012)
Mức độ kiểm soát hen phế quản theo GINA (2012)
Tuổi và giới
Tiền sử của bệnh nhân và gia đình
Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị kiểm

3.4.
3.5.

soát
Đặc điểm máu ngoại vi trước điều trị kiểm soát
Giá trị trung bình các thông số thông khí phổi trước điều trị

kiểm soát
3.6. Nồng độ trung bình các cytokine trước điều trị kiểm soát

3.7. Biến đổi triệu chứng lâm sàng theo thời gian điều trị
3.8. Biến đổi bậc hen theo thời gian điều trị
3.9. Chuyển bậc hen theo thời gian so với trước điều trị
3.10. Biến đổi điểm ACT theo thời gian điều trị
3.11. Biến đổi số lượng bạch cầu E theo thời gian điều trị
3.12. Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau 1
tháng
3.13. Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau 2
tháng
3.14. Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau 3
tháng
3.15. Biến đổi các thông số thông khí phổi theo thời gian điều trị
3.16. Mức thay đổi các thông số VC, FVC và FEV1 theo thời gian so
với trước điều trị
3.17. Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát
sau 1 tháng
3.18. Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát

Trang


Bảng

Tên bảng

sau 2 tháng
3.19. Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát
sau 3 tháng
3.20. % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ kiểm
soát sau 1 tháng

3.21. % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ kiểm
soát sau 2 tháng
3.22. % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ kiểm
3.23.
3.24.
3.25.
3.26.
3.27.

soát sau 3 tháng
Biến đổi mức độ kiểm soát theo thời gian điều trị
Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 1 tháng
Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 2 tháng
Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 3 tháng
Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm

sàng sau 1 tháng
3.28. Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm
sàng sau 2 tháng
3.29. Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm
sàng sau 3 tháng
3.30. Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố liên quan đến mức độ
kiểm soát hen sau 3 tháng
3.31. Biến đổi nồng độ trung bình các cytokine huyết thanh theo
thời gian điều trị
3.32. Biến đổi nồng độ IL-4 huyết thanh so với trước điều trị theo
thời gian
3.33. Biến đổi nồng độ IL-5 huyết thanh so với trước điều trị theo
thời gian
3.34. Biến đổi nồng độ IL-13 huyết thanh so với trước điều trị theo

thời gian
3.35. Biến đổi nồng độ TNF-α huyết thanh so với trước điều trị
theo thời gian
3.36. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ

Trang


Bảng

Tên bảng

kiểm soát sau 1 tháng
3.37. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ
3.38

kiểm soát sau 2 tháng
Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ

kiểm soát sau 3 tháng
3.39. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ
các cytokine huyết thanh với mức độ được kiểm soát tốt sau
3 tháng
3.40. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ
các cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát 1 phần sau 3
tháng
3.41. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ
các cytokine huyết thanh với mức độ hen không kiểm soát
sau 3 tháng

Trang


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ
1.1.

Tên Sơ đồ
Vai trò của cytokine trong đáp ứng viêm ở hen phế quản

Trang

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
3.7.

Tên biểu đồ

Trang

Thời gian mắc bệnh
Phân bậc hen trước điều trị kiểm soát
Thay đổi giá trị trung bình điểm ACT sau điều trị kiểm
soát

Biến đổi các thông số VC, FVC, FEV1 theo thời gian
Biến đổi nồng độ trung bình IL-5 theo thời gian
Biến đổi nồng độ trung bình IL-13 theo thời gian
Biến đổi nồng độ trung bình TNF-α theo thời gian
DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình
1.1.
2.1.
2.2.

Tên hình
Chu trình điều trị hen phế quản dựa trên mức kiểm soát
Máy đo thông khí phổi - Microsipro HI 601
Hình ảnh các bước xử lý mẫu máu xét nghiệm nồng độ

2.3.

cytokine
Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine

Trang


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là một bệnh mạn tính gặp phổ biến trên thế giới và
có xu hướng ngày càng gia tăng. Hiện tại độ lưu hành chung của HPQ là 7,4%

với khoảng 300 triệu người mắc trên toàn thế giới, ước tính hơn 100 triệu
người bị ảnh hưởng bởi bệnh vào năm 2025 [1], [2], [3].[4].
Diễn biến của HPQ thường xuất hiện những đợt cấp tái diễn, và có thể
dẫn đến các biến chứng nguy hiểm đến tính mạng, nhưng bệnh có thể kiểm
soát được. Điều trị kiểm soát bệnh với mục tiêu là đạt được kiểm soát bệnh tốt
với tiêu chí là giảm tần xuất và mức độ nặng các triệu chứng và giảm các
nguy cơ xuất hiện các đợt cấp trong tương lai [1], [5]. Hướng dẫn điều trị
kiểm soát của chiến lược toàn cầu về hen (GINA) và các hướng dẫn hiện tại
trên thế giới đều cho thấy sử dụng corticosteroid đường hít (ICS) và chủ vận
β2 giao cảm tác dụng kéo dài (LABA) là chủ đạo trong điều trị kiểm soát HPQ
[6], [7]. Điều trị kiểm soát HPQ được thực hiện theo chu trình khép kín bao
gồm các bước: đánh giá tình trạng bệnh; điều trị và đánh giá lại đáp ứng; điều
chỉnh điều trị. Trong đó việc đánh giá lại đáp ứng điều trị sau mỗi 4-6 tuần
(hàng tháng) gồm các bước rất quan trọng: xem lại mức độ kiểm soát và đánh
giá các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ kiểm soát kém, các yếu tố nguy cơ
trong tương lai để điều chỉnh lại điều trị kiểm soát đạt hiệu quả hơn [6]. Hiện
tại các hướng dẫn đánh giá kiểm soát HPQ vẫn dựa vào biến đổi lâm sàng và
chức năng hô hấp là chủ yếu. Các nghiên cứu trước chủ yếu tập chung vào
đánh giá mức độ kiểm soát hen đạt được theo thời gian, nhưng đánh giá sự
biến đổi các triệu chứng lâm sàng và các thông số thông khí phổi như thế nào
và liên quan với biến đổi mức độ kiểm soát ra sao là vấn đề chưa được đề cập
trong các nghiên cứu [6]. Trong khi đó kết quả các nghiên cứu cho thấy tỷ
bệnh nhân không được kiểm soát theo thời gian vẫn còn cao: chiếm tỷ lệ từ
38,5% đến 64,4% tùy theo các nước [3],[4], [8]. Do vậy, việc đánh giá biến


2

đổi lâm sàng, TKP và mức độ kiểm soát cũng như các yếu tố liên quan đến
mức độ kiểm soát vẫn là cần thiết và có ý nghĩa quan trọng trong điều trị kiểm

soát HPQ.
Viêm đường thở và nhu mô phổi là cơ chế chủ đạo trong bệnh sinh của
HPQ. Kiểu hình viêm trong HPQ rất đa dạng bao gồm viêm kiểu Th2 (viêm
tăng bạch cầu E), viêm không tăng bạch cầu E, viêm hỗn hợp, trong đó viêm
kiểu Th2 chiếm ưu thế. Các cytokine có vai trò rất quan trọng trong đánh giá
đáp ứng viêm trong HPQ. Các cytokine được sản xuất từ lypmphocyte Th2
như interleukin (IL) 4, 5, 13 và TNF-α là những cytokine đóng vai trò chủ đạo
trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân HPQ [5], [9], [10]. Bản chất của điều trị
kiểm soát HPQ chính là kiểm soát tình trạng viêm đường thở và nhu mô phổi.
Các nghiên cứu cho thấy nồng độ các cytokine huyết thanh giúp đánh giá kiểu
hình viêm, diễn biến của bệnh cũng như đánh giá đáp ứng điều trị, đặc biệt
điều trị corticosteroid và ứng dụng các liệu pháp điều trị mới trong HPQ (điều
trị đích phân tử - kháng các cytokine) [11]. Đã có một số nghiên cứu về thay
đổi nồng độ một số cytokine ở dịch phế quản, đờm và huyết trong HPQ
nhưng có rất ít nghiên cứu biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo
thời gian và mức độ kiểm soát sau điều trị bằng ICS và LABA [12], [13],
[14], [15], [16].
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu biến đổi lâm
sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết
thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA”
với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát ở
bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng.
2. Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh
theo mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA
sau 3 tháng.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. ĐỊNH NGHĨA, DỊCH TỄ VÀ THỰC TRẠNG KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN

1.1.1. Định nghĩa
Định nghĩa HPQ hiện nay chủ yếu dựa vào bản chất của bệnh, các biểu
hiện lâm sàng chính và rối loạn chức năng phổi.
GINA đã cập nhật hàng năm về định nghĩa của HPQ.
GINA (2018) định nghĩa: HPQ là một bệnh không đồng nhất, đặc trưng
bởi các triệu chứng hô hấp là thở khò khè, khó thở, nghẹt lồng ngực và ho
thay đổi về tần suất và cường độ bệnh theo thời gian, kết hợp với tắc nghẽn
lưu lượng khí hồi phục hoàn toàn [17].
1.1.2. Dịch tễ
Với sự gia tăng không ngừng của độ lưu hành, tỷ lệ số tử vong và
những tổn thất do HPQ gây ra trong những thập kỷ gần đây càng nghiêm
trọng. Theo ước tính hiện nay có khoảng 300 triệu người mắc HPQ. Dự kiến
đến năm 2025 sẽ là 400 triệu người bệnh HPQ [2], [18], [19]. Tại Mỹ tỷ lệ
hiện mắc HPQ là 5,8%. Tại Pháp, tỷ lệ mắc HPQ tăng trên 5 lần trong vòng
10 năm trở lại đây. Tại khu vực Châu Á độ lưu hành của HPQ cũng đang có
xu hướng tăng cao, tỷ lệ mắc tăng từ 1- 10 lần trong những năm qua [1], [5].
Tại Việt Nam theo nghiên cứu mới nhất của Trung tâm Dị ứng Miễn
dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai tỷ lệ lưu hành chung của HPQ ở Việt
Nam là 4,1%, trong đó cao nhất ở nhóm tuổi trên 80 (11,9%) và thấp nhất ở
nhóm tuổi 21- 30 tuổi chiếm 1,5% [4], [5].
Tử vong do HPQ hàng năm trên toàn thế giới ước tính 250.000 và
chiếm 1% tổng số gánh nặng bệnh tật toàn cầu [5], [18].
Tại Việt Nam tỷ lệ tử vong trong 7 tỉnh là 5,62 trường hợp/ 100.000 dân
và trung bình trong 5 năm là 3,78 trường hợp/ 100.000 dân [4]. Tuy vậy điều

4

đáng chú ý là phần lớn các trường hợp tử vong có thể phòng ngừa được nếu xã
hội, gia đình, thầy thuốc và bệnh nhân quan tâm hơn tới HPQ [6].
1.1.3. Thực trạng kiểm soát hen phế quản
Mức độ kiểm soát HPQ nói chung trên thế giới còn thấp mặc dù Chiến
lược toàn cầu về HPQ đã được tiến hành ở nhiều nước.
Nghiên cứu tại các nước phát triển và đang phát triển đều ghi nhận
thành công của Chiến lược toàn cầu về HPQ, tuy nhiên thực trạng kiểm soát
hen tại các nước khu vực Châu Á – Thái Bình Dương còn rất thấp, tỷ lệ HPQ
được kiểm soát chỉ đạt khoảng 20% tùy theo các nước và khu vực [5], [20].
Bảng 1.1 Tình hình kiểm soát hen phế quản ở một số nước Châu Á
Thái Bình Dương
Mức kiểm soát
Quốc gia
Australia
Trung Quốc
Hồng Kông
Ấn Độ
Malaysia
Singapore
Hàn Quốc
Đài Loan
Thái Lan

Kiểm soát
tốt (%)
13
2

11
0
6
14
8
6
8

Kiểm soát
1 phần (%)
64
56
73
60
63
61
55
73
58

Không kiểm
soát (%)
24
42
16
40
30
26
37
22

34

* Nguồn: Theo Gold L.S và CS (2014) [20]

Tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng ICS trong điều trị kiểm soát còn thấp.
Rabe K.F. và CS (2004) trong một nghiên cứu cắt ngang về HPQ đối với các
hộ gia đình ở 29 quốc gia ở miền Bắc Mỹ, Châu Âu và Châu Á, thấy việc sử
dụng ICS trong kiểm soát HPQ chỉ từ 26% ở Tây Âu và 9% ở Nhật Bản, đặc
biệt tỷ lệ dùng ICS thấp còn xảy ra ở cả những bệnh nhân HPQ nặng và dai
dẳng [21].
Bảng 1.2. Tỷ lệ sử dụng ICS theo mức độ hen giữa các vùng trên thế giới
Mức độ bệnh
Khu vực/ Điều trị

Hen nặng Hen trung
dai dẳng
bình dai
(%)
dẳng (%)

Hen nhẹ
dai dẳng
(%)

Hen nhẹ
ngắt quãng
(%)


5

Châu Mỹ
Tây Âu
Châu Á Thái
Bình Dương
Nhật
Trung và
Đông Âu

Dự phòng
Cắt cơn
Dự phòng
Cắt cơn
Dự phòng
Cắt cơn
Dự phòng
Cắt cơn
Dự phòng
Cắt cơn

20
80
26
76
19
60
9
48
16
68

18
78
26
81
19
66
11
71
9
58

16
70
30
75
14
54
11
50
12
50

10
42
18
44
13
53
7

24
13
33

* Nguồn: Theo Rabe K.F và CS ( 2004) [21]

Tại Việt Nam, theo kết quả nghiên cứu về thực trạng HPQ tại 7 tỉnh
thành trong cả nước năm 2011 cho thấy kết quả kiểm soát HPQ còn thấp, tỷ lệ
bệnh nhân kiểm soát chiếm 41,05% và chưa được kiểm soát còn chiếm tỷ lệ
tương đối cao (58,95%) [4]. Đây cũng là thách thức đặt ra trong thực hành
kiểm soát HPQ tại nước ta và các nước trên thế giới.
1.2. CHẨN ĐOÁN, ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ VÀ PHÂN LOẠI KIỂU HÌNH HEN
PHẾ QUẢN

1.2.1. Chẩn đoán hen phế quản
Chẩn đoán HPQ dựa vào những căn cứ sau [1], [5], [6]:
- Tiền sử và bệnh sử: Các triệu chứng đặc trưng của bệnh có vai trò định
hướng chẩn đoán
Những triệu chứng đặc trưng tăng khả năng chẩn đoán HPQ: Khi bệnh
nhân có một trong các triệu chứng (thở rít, khó thở, ho, nghẹt lồng ngực) với
đặc điểm sau:
+ Triệu chứng nặng về đêm và sáng sớm
+ Triệu chứng thay đổi cường độ theo thời gian
+ Triệu chứng xuất hiện khi nhiễm virus, vận động, tiếp xúc dị nguyên,
khói thuốc…


6

- Những triệu chứng ít khả năng chẩn đoán HPQ:

+ Ho đơn thuần không kèm các triệu chứng hô hấp khác
+ Khạc đờm mạn tính
+ Khó thở kèm chóng mặt, đau đầu hay ngứa …
+ Đau ngực
+ Khó thở khi vận động kèm theo thở rít khi hít vào
- TKP xác định rối loạn thông khí tắc nghẽn có hồi phục và thay đổi: Đây là
tiêu chuẩn xác định chẩn đoán bệnh
+ Rối loạn thông khí tắc nghẽn: Khi FEV1 giảm và FEV1/ FVC < 75%
+ Rối loạn thông khí hồi phục và thay đổi: FEV 1 tăng > 12% và > 200ml
so với mức ban đầu sau 10-15 phút xịt 200- 400mcg salbutamol hoặc FEV 1
tăng >15% và > 400ml. Dao động PEF trong ngày >10%. Hoặc sau 4 tuần
điều trị ICS: FEV1 tăng > 12% và > 200ml so với mức ban đầu; Dao động
PEF trong ngày > 20% ở người không có nhiễm trùng hô hấp
- Cần chẩn đoán phân biệt HPQ với các bệnh sau:
+ Các bệnh có khó thở kịch phát: Hen tim, phù phổi cấp, nhồi máu phổi,
tắc nghẽn đường thở trên (co thắt thanh quản, liệt dây thanh âm, dị vật đường
thở lớn..)
+ Các bệnh có khó thở dai dẳng: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, giãn phế
quản lan toả, viêm phổi tăng bạch cầu E
1.2.2. Đánh giá mức độ hen phế quản
Đánh giá mức độ HPQ có vai trò rất quan trọng trong điều trị kiểm soát
giúp phân loại mức độ nặng của bệnh để tiếp cận điều trị ban đầu thích hợp,
đánh giá đáp ứng sau điều trị kiểm soát và xác định các yếu tố nguy cơ trong
tương lai để điều chỉnh điều trị kịp thời và thích hợp [5], [6].
Có nhiều cách đánh giá mức độ HPQ:
- Đánh giá mức độ bệnh theo đặc điểm lâm sàng và chức năng phổi: Dựa vào
mức độ triệu chứng, tắc nghẽn đường thở và sự thay đổi của chức năng phổi,


7

mức độ bệnh được phân thành 4 nhóm: HPQ ngắt quãng (Intermmittent),
HPQ dai dẳng nhẹ (Mild persistent), hen dai dẳng trung bình (Moderate
persistent), HPQ dai dẳng nặng (Severve persistent). Phân loại này thích hợp
cho bệnh nhân chưa điều trị corticosteroid hít bởi mức độ nặng của bệnh phụ
thuộc vào tình trạng nặng và vào đáp ứng với điều trị [1].
Bảng 1.3. Phân loại mức độ của hen phế quản
Các mức độ
HPQ bậc I
(hen ngắt
quãng)
HPQ bậc II
(hen dai
dẳng nhẹ)

HPQ bậc III
(hen dai dẳng
trung bình)
HPQ bậc IV
(hen dai
dẳng nặng)

Triệu chứng
hàng ngày
1 lần/

Đợt cấp

Ngắn

tuần

Triệu chứng
về đêm
 2 lần/
tháng

> 1 lần/ tuần

Có thể ảnh
hưởng đến
hoạt động thể
lực và giấc
ngủ

Hàng ngày

Sử dụng thuốc
chủ vận β2
giao cảm hít
hàng ngày

>1 lần/
tuần

Hàng ngày

Thường xuyên
Hạn chế hoạt
động thể lực

Thường
xuyên

PEF, FEV1
PEF, FEV1  80%
Dao động của PEF
và FEV1 < 20%
PEF, FEV1 80%

>2 lần/
tháng

Giao động của
PEF và FEV1 2030%
PEF, FEV1 6080%
Giao động của
PEF và FEV1
>30%
PEF, FEV1  60%
Giao động của PEF
và FEV1 > 30%

* Nguồn: Theo GINA 2018 [17]

- Đánh giá mức độ bệnh dựa trên mức độ điều trị yêu cầu để kiểm soát các
triệu chứng và đợt cấp theo GINA 2019 [22].
+ HPQ nhẹ: Bệnh được kiểm soát tốt ở điều trị bước 1 và 2 (chỉ điều trị
kiểm soát đơn thuần theo nhu cầu hoặc với điều trị kiểm soát duy trì ở mức
thấp (ICS liều thấp hay kháng leukotriene hoặc cromone).

8

+ HPQ trung bình: Bệnh được kiểm soát tốt ở điều trị bước 3 (điều trị
ICS và LABA liều thấp).
+ HPQ nặng: Đòi hỏi yêu cầu điều trị cao (điều trị như bệnh ở bước 4
và 5 theo GINA) để duy trì kiểm soát tốt hoặc kiểm soát tốt không đạt được
mặc dù điều trị ở mức cao. HPQ nặng là một thể của hen khó trị [17].
Mức độ bệnh luôn thay đổi theo thời gian do vậy cần phải đánh giá mức
độ bệnh ở thời điểm ban đầu và trong suốt quá trình điều trị.
1.2.3. Phân loại theo kiểu hình
Sự không đồng nhất giữa biểu hiện bệnh và đáp ứng điều trị đã tạo nên
các kiểu hình của HPQ. Kiểu hình là kết quả của tương tác giữa yếu tố di
truyền của bệnh nhân và yếu tố môi trường. Đánh giá kiểu hình chính là cách
tiếp cận chẩn đoán và điều trị hiện đại trong HPQ giúp cho điều trị bệnh hiệu
quả hơn [145].
Có nhiều phân loại kiểu hình của HPQ [1], [5], [6]:
- Kiều hình theo dấu hiệu lâm sàng:
+ HPQ dị ứng: Bệnh thường khởi phát từ tuổi trẻ (< 30 tuổi), hay gặp ở
trẻ em có cơ địa dị ứng bản thân và gia đình, yếu tố gây triệu chứng là các dị
nguyên, test da với dị nguyên (+); bệnh diễn biến tốt, đáp ứng tốt với điều trị
corticosteroid và giảm mẫn cảm với các dị nguyên [5], [6], [17].
+ HPQ mẫn cảm Aspirin: Thường kèm theo viêm mũi xoang dị ứng,
polyp mũi và xuất hiện các triệu chứng khi dùng thuốc chống viêm không
steroid, tăng bạch cầu E trong máu và đờm, tăng leukotriene, điều trị kháng
leukotriene có hiệu quả tốt.
+ HPQ kết hợp với trào ngược dạ dày - thực quản: Có khoảng trên
70% bệnh nhân HPQ khó kiểm soát kèm trào ngược dạ dày - thực quản. Trào
ngược dạ dày - thực quản làm tăng triệu chứng HPQ và ngược lại HPQ làm

tăng nguy cơ trào ngược dạ dày - thực quản hơn 2 lần so với bệnh nhân không
có HPQ.


9

+ HPQ vận động: Thường ở trẻ em, các triệu chứng (khó thở, thở rít) xuất
hiện ngay sau vận động, test gắng sức (+). Dùng thuốc giãn phế quản trước vận
động giảm sự xuất hiện các triệu chứng khi vận động [1], [5].
+ HPQ nghề nghiệp: Bệnh nhân có tiền sử phơi nhiễm trong nghề
nghiệp (hoá chất, bụi). Triệu chứng khó thở xuất hiện sau làm việc vài phút
đến vài giờ và cải thiện ngay khi rời công việc. Triệu chứng tái diễn khi tiếp
xúc lại với môi trường nghề nghiệp. Test kích thích phế quản đặc hiệu với dị
nguyên (hoặc các yếu tố kích phát không có tính dị nguyên) có ở môi trường
làm việc (+) [23].
+ HPQ mẫn cảm với khí lạnh và khô: Các triệu chứng xuất hiện khi hít
khí lạnh và khô. Bệnh nhân không có cơ địa dị ứng, ít nhạy cảm với
corticosteroid hít [23].
+ HPQ kháng corticosteroid: Bao gồm HPQ đề kháng 1 phần với
corticosteroid (kháng corticosteroid týp I): bệnh nhân được điều trị kiểm soát
chặt chẽ ít nhất 6 tháng và chỉ kiểm soát được khi sử dụng corticosteroid liều
cao. HPQ đề kháng hoàn toàn với corticosteroid (kháng corticosteroid týp II):
bệnh nhân được điều trị kiểm soát chặt chẽ ít nhất 6 tháng và không đáp ứng
với corticosteroid.
+ HPQ khởi phát muộn: Thường gặp HPQ dai dẳng nặng. Chức năng
phổi kém hơn hen dị ứng, bạch cầu E tăng trong máu và đờm, ít có tình trạng
dị ứng, IL-5 tăng. Điều trị ICS đáp ứng kém hơn toàn thân. Điều trị kháng IL5 có hiệu quả tốt.
+ HPQ và béo phì: Béo phì là yếu tố nguy cơ của HPQ không dị ứng.
Béo phì thường kết hợp với bệnh trào ngược dạ dày - thực quản làm tăng mức
độ nặng của HPQ và đáp ứng điều trị kém hơn.

+ HPQ ở người hút thuốc: Những người hút thuốc không tuân thủ điều
trị hoặc có bệnh tâm thần sẽ ảnh hưởng đến mức độ của HPQ. Hút thuốc sẽ
làm tăng hiện tượng đề kháng với corticosteroid.


10

- Kiểu hình theo các dấu ấn viêm: Các dấu ấn viêm phản ánh đáp ứng với điều
trị corticosteroid và dự đoán nguy cơ xuất hiện cơn cấp tiếp theo.
+ HPQ tăng bạch cầu E trong đờm và máu: Thường kết hợp với HPQ
khởi phát sớm, liên quan đến cơ địa dị ứng, đáp ứng viêm loại Th 2, điều trị
ICS đáp ứng tốt.
+ HPQ không tăng bạch cầu E trong đờm, máu: Liên quan đến béo phì
và hút thuốc, ít cơn cấp hơn nhưng nhiều bệnh đồng mắc.
+ HPQ kết hợp với viêm tăng bạch cầu N: Thường liên quan đến mức
FEV1 thấp.
+ HPQ kết hợp với tăng các cytokine Th 2: Thường tăng IL-13,
SERPINB2. Bệnh đáp ứng kém với điều trị ICS, điều trị kháng IL-13 có
hiệu quả tốt.
+ HPQ tăng FeNO: Ở bệnh nhân có tăng FeNO sẽ làm tăng IL-13 gây
đáp ứng viêm theo hướng Th2 và nhạy cảm với điều trị ICS.
1.3. ĐIỀU TRỊ KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN
1.3.1. Các thuốc điều trị kiểm soát hen phế quản
Các thuốc kiểm soát HPQ là những thuốc được dùng để điều trị duy trì
đều đặn. Các thuốc này có tác dụng làm giảm viêm đường thở, kiểm soát triệu
chứng và giảm nguy cơ xuất hiện các đợt cấp hay suy giảm chức năng phổi
trong tương lai [1], [5], [6], [23].
Các thuốc điều trị kiểm soát gồm: Corticosteroid đường hít (ICS),
thuốc chủ vận β2 adrenergic tác dụng kéo dài (LABA), Cromones (sodium
cromoglycate

và

neodocromil

sodium), kháng thụ thể leukotriene

(Leukotriene receptor antagonists - LTRAs), kháng IgE [23].
1.3.1.1. Corticosteroid đường hít
Corticosteroid đường hít (ICS) hiện tại là thuốc kháng viêm hiệu quả
nhất trong điều trị kiểm soát HPQ [23].


11

Có 6 loại ICS hiện đang được sử dụng: Beclomethasone dipropionate,
Budesonide, Flunisolide, Fluticasone, Mometasone Furoate, Triamcinolone
[7], [23].
Các loại ống hít được sử dụng khi điều trị bằng ICS: Gồm 3 loại là ống
hít xịt định liều (MDI), ống hít bột khô (DPI), và ống phun dung tích nhỏ [7].
- Ống hít xịt định liều (MDI): Cách thức dùng MDI được đẩy bằng
Chlorofluorocarbon hoặc bằng Hydrofluoroalkane 134a (HFA).
MDI phát ra các phân tử có kích thước khác nhau, buồng chứa thuốc có
van làm gia tăng tỷ lệ các phân tử được hít vào trong đường hô hấp và giữ lại
các phân tử lớn hơn và như vậy ngăn sự lắng đọng của thuốc vào trong hầu miệng [7].
- Ống hít bột khô (DPI): Tất cả DPI được khởi động bằng hơi thở vì thế
nó chỉ được sử dụng cho trẻ lớn tuổi và người lớn. Khi được sử dụng đúng
nồng độ phân tử ICS lắng đọng tương đối cao trong đường hô hấp.
- Ống phun dung tích nhỏ: Yêu cầu Mask hoặc miếng vải che miệng
khi người bệnh hít khí dung. Budesonide khi sử dụng phải dùng ống phun

dung tích nhỏ [7].
Cơ chế tác dụng của ICS trên đường thở: ICS khi gắn với thụ thể
corticosteroid sẽ xâm nhập vào trong nhân của tế bào biểu mô đường thở và
các tế bào khác trong đường hô hấp tạo thành phức hợp thụ thể - corticosteroid
trong nhân dẫn đến thúc đẩy phiên mã gen và làm giảm quá trình viêm [7].
ICS còn tạo điều kiện thuận lợi cho tác dụng của thuốc chủ vận β 2 adrenergic
bằng cách gia tăng mật độ thụ thể β2 adrenergic trên tế bào cơ trơn. ICS còn
ức chế tế bào lympho T làm giảm sự tổng hợp các cytokine và các chất trung
gian gây viêm [7].
Tác dụng của ICS: Điều trị kiểm soát bằng ICS giúp kiểm soát được các
triệu chứng, giảm tần số đợt cấp, giảm số lần nhập viện, cải thiện chất lượng


12

cuộc sống và chức năng phổi, giảm tình trạng tăng phản ứng tính phế quản và
giảm tình trạng co thắt phế quản do vận động, giảm tỷ lệ tử vong do hen [12].
Tác dụng phụ của ICS: Bao gồm tác dụng phụ tại chỗ như giọng khàn
và khản tiếng, nấm họng. Giọng khàn và khản tiếng liên quan tới liều sử dụng
và có thể do corticosteroid gây bệnh lý ở cơ thanh quản. Nấm Candida ở
miệng liên quan tới liều ICS sử dụng: tần suất xảy ra ở < 5% bệnh nhân được
điều trị ICS [7], [23].
1.3.1.2. Thuốc chủ vận β2 adrenergic tác dụng kéo dài
Thuốc chủ vận β2 adrenergic tác dụng kéo dài (LABA) là thuốc được sử
dụng phổ biến trong điều trị kiểm soát HPQ. Bao gồm các thuốc như
Forrmeterol, Salmeterol [23].
Cơ chế tác dụng: LABA tác động lên bề mặt tế bào gây gia tăng số
lượng AMP vòng trong tế bào thông qua sự hoạt hóa men adenylcyclase,
từ đó ức chế tế bào mast làm giãn cơ trơn phế quản, giảm tính thấm mao
mạch. Hoạt hoá thụ thể β2 adrenergic gây ra giãn cơ trơn, tăng cường sự thanh

thải chất nhày của nhung mao, giảm tính thấm thành mạch [23]. Thuốc chủ
vận β2 adrenergic còn ức chế giải phóng histamin và leukotriene từ tế bào
mast ở phổi, làm tăng chức năng của hệ thống lông mao, giảm tính thấm của
mao mạch phổi và ức chế phospholipase A2 và tăng khả năng chống viêm
của corticosteroid đường hít hay khí dung. LABA gắn vào thụ thể β2 mạnh
hơn SABA, tác dụng giãn phế quản mạnh kéo dài khoảng 12 giờ, khả năng
dung nạp tốt giúp phòng cơn hen về đêm [5].
Formoterol tác dụng nhanh (2-3 phút) và đạt hiệu quả tối đa trong 30 60 phút sau khi hít. Salmeterol có tác dụng sau 10-20 phút, có tác dụng tối
đa đạt được trong vòng 1-3 giờ. Formeterol khởi phát tác dụng nhanh hơn
Salmeterol, điều này giúp cho Formeterol thích hợp cho cả điều trị ngừa cơn
và cắt cơn [23].