Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

LỜI CẢM ƠN

Qua quá trình học tập và nghiên cứu hoàn thành khóa luận, tôi
xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:
PGS.TS Phạm Cẩm Phương – Giám đốc Trung tâm Y học hạt
nhân và Ung Bướu, Bệnh viện Bạch Mai, là người đã luôn hết lòng
dạy bảo và tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Ths.BSNT Nguyễn Đức Luân – Công tác tại Trung tâm Y học
hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, người đã giúp đỡ, chỉ
bảo tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể các thầy cô bộ môn Ung thư và Y học
hạt nhân, cán bộ Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch
Mai, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai
đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm, Phòng đào tạo và Bộ môn
Ung thư Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện để tôi có
cơ hội được tiếp cận và được thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp này.

Tôi xin chân thành cảm ơn.

Sinh viên

Lê Thu Phương


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu
AASLD
AFP
ALTMC

BCLC
CHT
CLVT
CT CAE
ECOG
HBV
HCV
HFRS
PET/CT
PIVKA-II
RFA
SIRT
TACE
UTBMTBG
WHO


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi.................................................................................. 21
Bảng 3.2. Bệnh lý kèm theo................................................................................................... 22
Bảng 3.3. Liều điều trị Sorafenib...................................................................................... 24
Bảng 3.4. Mức độ tác dụng không mong muốn.................................................. 26
Bảng 3.5. Phân độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng ..........26
Bảng 3.6. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn ....................27
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến liều điều trị
......................................................................................................................................................................... 27


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan............................................................................ 2
Hình 1.2. Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT .........................6
Hình 1.3. Hình ảnh tổn thương ác tính tại gan trên PET/CT ........................7
Hình 1.4. Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo AASLD năm 2018

14
Hình 4.1. Phân bố giới tính..................................................................................................... 21
Hình 4.2. Phân độ giai đoạn bệnh theo BCLC....................................................... 23
Hình 4.3. Các phương pháp điều trị trước............................................................... 24
Hình 4.4. Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn ...................25


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN............................................................................................................. 2
1.1. Tổng quan về bệnh ung thư biểu mô tế bào gan................................... 2
1.1.1. Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.............................................................. 2
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng............................................................................................ 4
1.1.3. Cận lâm sàng................................................................................................................. 4
1.1.4. Chẩn đoán xác định................................................................................................. 8
1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn............................................................................................... 9
1.1.6. Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan..........9
1.2. Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib 11

1.2.1. Phương pháp điều trị trúng đích.............................................................. 11
1.2.2. Sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan .............13
Chương 2: PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU....................17
2.1. Đối tượng nghiên cứu................................................................................................. 17

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa............................................................................................. 17
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ................................................................................................. 17
2.2. Phương pháp nghiên cứu........................................................................................ 18
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.............................................................................................. 18
2.2.2. Cỡ mẫu............................................................................................................................. 18
2.2.3. Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu ..........18
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu............................................................................................. 18


2.3.1. Đặc điểm của bệnh nhân.................................................................................. 18
2.3.2. Đánh giá tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng Sorafenib
....................................................................................................................... 19

2.4. Đạo đức nghiên cứu..................................................................................................... 19
2.5. Sơ đồ nghiên cứu............................................................................................................ 20
Chương 3: KẾT QUẢ................................................................................................................... 21
3.1. Đặc điểm bệnh nhân..................................................................................................... 21
3.1.1. Phân bố tuổi, giới.................................................................................................... 21
3.1.2. Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân................................................ 22
3.1.3. Phân loại giai đoạn bệnh theo BCLC trước điều trị .................23
3.1.4. Các phương pháp điều trị trước khi điều trị bằng sorafenib
................................................................................................................................................................ 24

3.1.5. Liều sorafenib chỉ định cho bệnh nhân............................................... 24
3.2. Đánh giá tình hình tác dụng không mong muốn của Sorafenib
..................................................................................................................................................................... 25

3.2.1. Mức độ tác dụng không mong muốn.................................................... 25
3.2.2. Mức độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng ..............26
3.2.3. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn ......................27

3.2.3. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị sorafenib
....................................................................................................................... 27

Chương 4: BÀN LUẬN............................................................................................................... 29
4.1. Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ................................. 29
4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới......................................................................................... 29
4.1.2. Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân................................................ 30
4.1.3. Đánh giá giai đoạn bệnh trước điều trị................................................ 30
4.1.4. Các phương pháp điều trị trước............................................................... 31


4.1.5. Liều điều trị................................................................................................................... 31
4.2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib .....................31


4.2.1. Mức độ tác dụng không mong muốn.................................................... 31
4.2.2. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn ......................32
4.2.3. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị .32
Chương 5: KẾT LUẬN................................................................................................................ 34


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến
nhất, cũng là một trong những nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở bệnh
nhân ung thư trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói riêng. Tại Việt Nam,
năm 2018, UTBMTBG đứng đầu về cả tỷ lệ mắc mới và tỉ lệ tử vong.
Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan dựa vào triệu chứng lâm sàng và
cận lâm sàng và tiêu chuẩn vàng là bằng chứng mô bệnh học. Có nhiều phương
pháp điều trị bệnh dựa vào giai đoạn bệnh và thể trạng của từng bệnh nhân. Các
phương pháp điều trị vẫn đang ngày càng được phát triển và cải thiện. Trong đó

điều trị trúng đích là phương pháp được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai
đoạn muộn và thuốc đầu tay được lựa chọn là sorafenib(Nexavar).

Như chúng ta đã biết, bất kỳ phương pháp điều trị ngoại khoa hay nội
khoa nào cũng có những ưu điểm và nhược điểm nhất định. Bên cạnh việc
đem lại những cơ hội mới cho bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển,
phương pháp điều trị đích cũng như thuốc điều trị sorafenib cũng gây ra
các tác dụng không mong muốn từ nhẹ đến nặng gây ảnh hưởng ít hay
nhiều đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào
gan. Mặc dù là phương pháp đã được áp dụng nhiều năm ở Việt Nam nhưng
đến nay, mới có rất ít nghiên cứu đi sâu về tác dụng không mong muốn của
sorafenib. Do đó chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Đánh giá tác dụng
không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan”
tại Trung tâm YHHN và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai với các mục tiêu sau:

Mô tả một số đặc điểm của bệnh nhân UTBMTBG điều trị
bằng sorafenib.
Đánh giá tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân
UTBMTBG điều trị bằng sorafenib.

1


Chương 1: TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về bệnh ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.1. Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan
a. Dịch tễ học
Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là ung thư xuất phát từ tế bào
gan, chiếm tới 90% các trường hợp ung thư gan. Các khối u ác tính xuất phát

từ các tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào
Kuffer … là ung thư gan nguyên phát nhưng không phải UTBMTBG [19].

Hình 1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan
Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong 5 loại ung thư phổ biến
nhất trên thế giới, đây cũng là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở
những bệnh nhân ung thư. Theo Globocan 2018, ung thư gan xếp thứ
6 về tỉ lệ mắc mới nhưng lại xếp thứ 3 về tỉ lệ tử vong trên thế giới [2].

2


Tại Việt Nam, trong năm 2018, ung thư gan đứng thứ nhất ở nam
giới và đứng thứ 5 ở nữ giới về tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ tử vong rất cao,
đứng thứ nhất ở cả hai giới. Trung bình mỗi năm tại nước ta ghi nhận
gần 22000 ca ung thư gan mới mắc và gần 21000 ca tử vong [21].

b. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan
Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên UTBMTBG, trong đó các yếu
tố nguy cơ chính là:
-

Virus viêm gan B (HBV): HBV là một trong các yếu tố nguy cơ chính

gây UTBMTBG. Trên thế giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang HBV mạn
tính. Nguy cơ của những người mang HBV mạn tính bị UTBMTBG cao hơn
người bình thường tới hàng trăm lần [21]. Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã ghi
nhận HBV là nguyên nhân gây ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau thuốc lá [6].

Virus viêm gan C (HCV): Trên thế giới có khoảng 170-200

triệu người mang HCV mạn tính. Tỷ lệ UTBMTBG ở người xơ gan
do HCV là 25-30% [21].
-

Rượu: Khi lượng alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài thì nguy cơ bị ung

thư gan tăng lên, tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan[3]. Tiến triển tự
nhiên của tổn thương gan do rượu là từ viêm gan do rượu sau đó đến gan
thoái hóa mỡ và xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan. Rượu gây tổn thương
gan thông qua các nội độc tố, các chất oxy hóa và quá trình viêm [23].

Xơ gan: Đa số UTBMTBG phát triển trên nền gan xơ, xơ gan
càng nặng thì khả năng bị UTBMTBG càng cao [21].
Theo nghiên cứu của Đào Văn Long và cộng sự ở 72 bệnh
nhân UTBMTBG được điều trị TACE, tỷ lệ xơ gan là 91,7% [8].
-

Aflatoxin B1: Là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này

phát triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: gạo, nhô, khoai, sắn, đậu,…khi
bảo quản trong môi trường nóng ẩm. Aflatoxin B1 là một chất gây ung thư rất
mạnh, nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53[21].

3


Một số yếu tố nguy cơ khác: Thuốc lá, thuốc tránh thai
đường uống, gan nhiễm sắt, chế độ ăn, uống cà phê, tác động của
gen,… cũng là các yếu tố nguy cơ gây UTBMTBG [23].
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng

a. Triệu chứng cơ năng:
Bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứng gì, chỉ phát hiện
ung thư gan khi đi khám định kì, hoặc tình cờ siêu âm ổ bụng phát hiện khối
u gan. Giai đoạn này bệnh nhân cũng có thể chỉ gặp các triệu chứng không
đặc hiệu như mệt mỏi, ăn kém, đầy bụng, đau tức hạ sườn phải, sốt nhẹ…

Giai đoạn muộn hơn, các triệu chứng thường gặp cũng không
đặc hiệu giống các bệnh ung thư nói chung, như gầy sút cân, mệt
mỏi hoặc ăn kém, chướng bụng, ỉa chảy, suy kiệt, đau hạ sườn
phải, khối u to chèn ép di căn gây khó thở.
b. Triệu chứng thực thể:
Ở

giai đoạn đầu, có thể không phát hiện được triệu chứng nào trên

bệnh nhân. Giai đoạn sau có thể phát hiện gan to với đặc điểm bờ không
đều, mật độ chắc, ấn có thể đau, nghe có thể thấy tiếng thổi do tăng sinh
mạch. Triệu chứng khác hay gặp là cổ chướng, thường là cổ chướng dịch
tiết hay dịch máu, có thể tìm thấy tế bào ung thư trong dịch cổ chướng.
Tuần hoàn bàng hệ, xuất huyết tiêu hóa xuất hiện khi u xâm lấn chèn ép tĩnh
mạch cửa. Vàng da khi suy gan hay u chèn ép đường mật. Suy kiệt, hạch
thượng đòn cũng có thể gặp khi ung thư ở giai đoạn muộn, di căn [8].

1.1.3. Cận lâm sàng
1.1.3.1. Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong máu
a. Alpha Fetoprotein (AFP)
AFP là một protein bào thai. AFP cao ở bệnh nhân ung thư gan, xơ gan và
suy gan. AFP được sử dụng như một chất chỉ điểm u để sàng lọc và chẩn đoán

4

UTBMTBG nhằm tránh bỏ sót các trường hợp mà các phương pháp chẩn
đoán hình ảnh thông thường chưa phát hiện được. Các giá trị ngưỡng
thường được sử dụng là 200 ng/ml và 400 ng/ml [23]. Ngoài ra, AFP còn có
giá trị trong việc theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng UTBMTBG [17, 27].
AFP có thể được chia thành 3 thể khác nhau là AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3 dựa
trên sự khác nhau về ái tính với lectin. Trong đó AFP-L3 và tỷ lệ AFP-L3/AFP
có giá trị chẩn đoán ở những người bệnh có mức tăng AFP vừa phải.

b. PIVKA-II
PIVKA-II hay des-gamma-carboxy prothrombin (DPC) là prothrombin
bất thường do thiếu hụt nhóm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử
glutamic acid nằm ở phía đầu amin (N-terminus) của prothrombin, nó bị
giảm khả năng gắn kết với ion Ca2+ của prothrombin, và đảo lộn quá trình
đông máu bình thường. PIVKA-II hiện diện trong 91% bệnh nhân UTBMTBG.
Chỉ số bình thường từ 0-7,5ng/ml. Sự tăng PIVKA-II thường phản ánh nguy
cơ ở bệnh nhân bị viêm gan mãn tính diễn tiến đến UTBMTBG. [10, 22]

1.1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh
a. Siêu âm
Siêu âm có thể phát hiện được các tổn thương kích thước nhỏ đến 5mm,
phát hiện được 99% các u gan kích thước trên 2cm, trên 50% các tổn thương
có kích thước 1-2cm và khoảng 20% các tổn thương dưới 1cm. Bên cạnh đó
siêu âm giúp đánh giá mức độ gan xơ, các dấu hiệu của tăng áp tĩnh mạch cửa
như: lách to, giãn tĩnh mạch cửa, giãn tĩnh mạch lách và các tĩnh mạch tuần
hoàn bàng hệ, cổ chướng. Các kỹ thuật siêu âm có chất tương phản và siêu âm
Doppler cũng góp phần giúp phân biệt tổn thương lành tính hay ác tính [1].

b. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT)

Là phương pháp dễ thực hiện, có độ nhạy cao trong chẩn đoán
UTBMTBG. Theo các nghiên cứu, độ nhạy và độ đặc hiệu của chụp CLVT xoắn
ốc trong chẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 61-87,7% và 91%, độ nhạy giảm dần

5


khi kích thước khối u giảm dần. Đối với kích thước u trên 2cm, độ nhạy
89-100%, giảm xuống còn 44-67% đối với u có kích thước 1-2cm [6].
Trên phim chụp trước tiêm thuốc cản quang hình ảnh tùy vào kích
thước u và các thành phần bên trong. Khối u nhỏ thường khá đồng nhất, u
lớn không đồng nhất do có vùng hoại tử, chảy máu, mỡ. Sau tiêm thuốc cản
quang khối UTBMTBG biểu hiện ngấm thuốc mạnh thì động mạch (25-30
giây) sau tiêm) và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch cửa (70-80 giây sau tiêm).

Hình 1.2. Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT
Ngoài ra chụp CLVT còn giúp phân giai đoạn UTBMTBG, phát
hiện các biểu hiện xâm lấn, huyết khối tĩnh mạch cửa, thông động
tĩnh mạch cửa, di căn, các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa
(lách to, giãn tĩnh mạch cửa và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ)…
c. Chụp cộng hưởng từ (CHT)
Đây là phương pháp hình ảnh có giá trị chẩn đoán cao và ít xâm
nhập, độ nhạy của cộng hưởng từ là 90-95% và độ đặc hiệu là 90-95% [6].

* Đặc điểm hình ảnh điển hình của UTBMTBG thể khối trên CHT

Khối nhỏ hơn 3cm thường tín hiệu đồng nhất, khối lớn
thường không đồng nhất do các vùng hoại tử, chảy máu.
6

-

Trên T2W khối UTBMTBG thường tăng nhẹ tín hiệu. Các khối đồng

tín hiệu trên T2W có thể tương ứng với mức độ biệt hóa khối u cao hơn.

Trên T1W khối UTBMTBG đồng tín hiệu mặc dù cũng có thể
hơi giảm hoặc hơi tăng tín hiệu. Các khối u lớn hơn (>3cm) thường
biểu hiện giảm tín hiệu không đồng nhất trên T1W.
-

Động học ngấm thuốc của u giống như CLVT.

d. Chụp PET/CT
PET (Positron Emission Tomography) là phương pháp chụp cắt lớp
phóng xạ dựa vào quá trình chuyển hóa của tế bào để tập trung chất phóng
xạ từ đó thu được hình ảnh cắt lớp mô tả mức độ chuyển hóa của các cơ
quan. CT (Computed Tomography) là phương pháp chụp cắt lớp vi tính sử
dụng tia X cho phép thu được hình ảnh về cấu trúc, giải phẫu. Từ đó,
PET/CT là sự kết hợp giữa PET và CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế
của PET là xác định hoạt tính chuyển hóa của tổ chức kết hợp với các thông
tin xác định vị trí, biến đổi cấu trúc của tổn thương trên hình ảnh CT.
Phương pháp này đặc biệt có ý nghĩa trong phát hiện sớm khối u chưa nhìn
thấy được trên CLVT, hiện nay đang được sử dụng ngày càng phổ biến và
có giá trị trong chẩn đoán ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng.

Hình 1.3. Hình ảnh tổn thương ác tính tại gan trên PET/CT

7

1.1.3.3. Tế bào học và mô bệnh học
a. Tế bào học:
Các đặc điểm của tế bào ung thư gan trên tiêu bản tế bào học gồm: tế
bào kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng rẽ hay từng bè gợi lại cấu trúc tế
bào gan; có thể có các giọt mật trong nguyên sinh chất; nhân tế bào lớn, kiềm
tính, có thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân không điển hình,
xuất hiện các hốc sáng bên trong bào tương, các thể vùi ưa acid hoặc bazơ.

b. Mô bệnh học:
Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư. Độ chính
xác phụ thuộc vào kỹ thuật sinh thiết, vị trí, kích thước u và kinh nghiệm
của nhà giải phẫu bệnh. Độ nhạy của phương pháp là 70- 90% [9].

Mô bệnh học UTBMTBG có đặc điểm tế bào tương tự như mô tả
tế bào học, ngoài ra còn mô tả được sự sắp xếp của các tiểu thùy
thành thể bè, thể ống tuyến, thể nhú, thể đảo hay thể không điển hình.

1.1.4. Chẩn đoán xác định
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế tháng 12/2012 thì chỉ chẩn đoán xác định

UTBMTBG khi có một trong 3 tiêu chuẩn sau [8]:
-

Có bằng chứng mô bệnh học là UTBMTBG.

Có hình ảnh u điển hình trên phim chụp CLVT hoặc CHT ổ
bụng có cản quang + nồng độ AFP huyết thanh > 400ng/ml.
Có hình ảnh u điển hình trên phim chụp CLVT hoặc CHT ổ

bụng có cản quang + nồng độ AFP tăng cao hơn bình thường
(nhưng < 400 ng/ml) + có nhiễm virus viêm gan B hoặc C.
*Hình ảnh u điển hình của UTBMTBG trên phim chụp CLVT ổ bụng có cản
quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ: khối u ngấm thuốc tăng quang
mạnh trên thì động mạch gan và thoát thuốc nhanh trên thì tĩnh mạch cửa hoặc

8


khối u giảm cản quang trên phim chụp chưa tiêm thuốc và tăng cản
quang sau khi tiêm thuốc.
1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn
Có nhiều bảng phân loại giai đoạn như phân loại theo TNM, phân
loại theo Okuda, phân loại theo Barcelona … trong đó phân loại giai đoạn
theo Barcelona (BCLC) (Phụ lục 2) được áp dụng rộng rãi nhất. [8]

1.1.6. Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
Các phương pháp điều trị UTBMTBG được chia 3 nhóm chính tùy theo
giai đoạn u: Điều trị triệt căn (phẫu thuật/điều trị phá hủy khối u tại chỗ) dành
cho khối u gan giai đoạn rất sớm và giai đoạn sớm. Điều trị giảm nhẹ đoạn
trung gian và tiến triển. Điều trị triệu chứng dành cho BN giai đoạn cuối.

1.1.6.1. Phương pháp điều trị triệt căn
a. Phẫu thuật cắt gan
Phẫu thuật cắt gan được coi là một phương pháp điều trị triệt
căn mang lại thời gian sống thêm 5 năm lên đến 50% [4]. Tuy nhiên,
chỉ có khoảng 20% bệnh nhân có thể cắt gan do khi phát hiện khối u
đã quá lớn, di căn ngoài gan hoặc bệnh lí gan nền [2]. Các tai biến
có thể gặp trong phẫu thuật: chảy máu, tử vong, nhiễm trùng, …
b. Phẫu thuật ghép gan

Ghép gan là phương pháp điều trị một cách triệt để cả khối u gan và bệnh lí
nền gan sẵn có. Ghép gan thường được chỉ định cho các khối UTBMTBG giai đoạn
sớm, trên nền gan xơ và kết quả một số nghiên cứu đã chứng minh ghép gan đối
với UTBMTBG giai đoạn sớm có tỷ lệ sống sau 4 năm là 85% [18].
Chỉ định ghép gan cho những bệnh nhân UTBMTBG thỏa mãn tiêu chuẩn
Milan (một u < 5cm hoặc < 3 u kích thước < 3cm), chỉ có khoảng 5% bệnh nhân
UTBMTBG đáp ứng tiêu chuẩn này [13]. Sau đó có khoảng 25% người bệnh bị loại
khỏi danh sách chờ ghép trong vòng 6 tháng đầu do u phát triển hoặc di căn

9


[15]. Vì vậy số lượng bệnh nhân được ghép gan rất ít. Tai biến do phẫu
thuật ghép gan là: chảy máu, tử vong, nhiễm trùng, thải ghép, …

c. Đốt sóng cao tần qua da (Radiofrequency ablation- RFA)
Đốt sóng cao tần qua da là phương pháp là sử dụng dòng điện xoay
chiều có tần số 300-500MHz để tạo ra sự dao động tại chỗ của các ion, làm tăng
nhiệt độ do ma sát và cuối cùng dẫn đến sự hoại tử các tế bào không hồi phục.
Đốt sóng cao tần thích hợp nhất với các khối u gan có kích thước nhỏ trên nền
gan xơ, phương pháp này có thể áp dụng cho đa số các trường hợp u gan giai
đoạn sớm giống như phẫu thuật, hiệu quả của nó đã được chứng minh trong
nhiều nghiên cứu mang lại thời gian sống thêm cho bệnh nhân tương đương
với phẫu thuật mà mức độ an toàn cao, ít nguy cơ tai biến[7].

Tất cả các phương pháp điều trị phá hủy u tại chỗ đều chỉ
dành cho BN ung thư gan giai đoạn sớm, u nhỏ, khi khối u kích
thước to hoặc có xâm lấn mạch máu thì không còn hiệu quả.
1.1.6.2. Điều trị giảm nhẹ
a. Nút mạch gan hóa chất (Transarterial chemoembolization-TACE)

Là phương pháp bơm hỗn dịch hóa chất-lipiodol trực tiếp vào
khối u, và bơm chất nút mạch vào động mạch nuôi khối u để làm tắc
nhánh động mạch này. Chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn
trung gian BCLC B chưa có huyết khối tĩnh mạch cửa.
b. Điều trị UTBMTBG bằng phương pháp xạ trị trong chọn lọc với
hạt vi cầu phóng xạ 90Y (Selective Internal Radiation Therapy-SIRT)
Phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ

90

Y trong điều trị

UTBMTBG là phương pháp can thiệp qua đường động mạch gan nhằm đưa các
hạt vi cầu phóng xạ

90

Y (có kích thước 20-40 micromet) vào động mạch nuôi khối

u. Để làm tăng khả năng khuếch tán trong khối u,

90

Y được gắn vào một hạt

vi cầu không tan trong nước và không bị giáng hóa có đường kính khoảng 30mm.
Các hạt vi cầu này sẽ đi vào các nhánh động mạch nhỏ khắp trong khối u

10

gan. Khối u sẽ bị tiêu diệt theo hai cơ chế: giảm nuôi dưỡng khối u và bức
xạ β năng lượng 0,93 MeV được phát ra từ đồng vị phóng xạ

90

Y gắn trên

các hạt vi cầu sẽ tiêu diệt các tế bào ung thư và làm giảm thể tích hoặc tiêu
hoàn toàn khối u gan mà rất ít ảnh hưởng đến tổ chức lành xung quanh.

Phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90Y
được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn từ sớm đến
trung gian tùy tình trạng khối u và thể trạng của bệnh nhân. [26]
c. Liệu pháp miễn dịch
Liệu pháp miễn dịch là một phương pháp mới trong điều trị ung thư
nói chung. Xuất phát từ ý tưởng sử dụng chính các cơ chế tự bảo vệ của cơ
thể để chống lại tế bào ung thư, liệu pháp miễn dịch ngày nay được xem
như một “bước đột phá” trong điều trị bệnh nhân ung thư. Phương pháp
này gồm nhiều khía cạnh khác nhau, từ không đặc hiệu đến các vaccine và
kháng thể đặc hiệu, với hiệu quả điều trị được công nhận bằng những
nghiên cứu từ các trung tâm y tế uy tín trên thế giới. Mặc dù có ưu điểm
vượt trội là tấn công đặc hiệu vào tế bào ung thư, ít gây tổn thương các mô
bình thường, liệu pháp miễn dịch vẫn còn nhiều hạn chế và nhiều thử thách
trong việc sử dụng phương pháp này để tối ưu hoá và an toàn hoá, nhằm
đem lại nhiều hy vọng mới cho bệnh nhân ung thư. [25]

Thuốc miễn dịch thường được sử dụng trong điều trị ung thư
biểu mô tế bào gan là Nivolumab và Pembrolizumab.

1.2. Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib

1.2.1. Phương pháp điều trị trúng đích
a. Định nghĩa
Liệu pháp điều trị trúng đích (còn gọi là điều trị đích) trong
ung thư là nền tảng mở đầu của nền Y học chính xác, là một trong
những phương pháp điều trị đa mô thức ung thư bằng cách nhắm
vào sự phát triển, phân chia và lan rộng của các tế bào ung thư.
11


Bản chất của liệu pháp điều trị trúng đích trong ung thư là tấn
công và ngăn chặn các gen hay protein chuyên biệt – những phân
tử đặc hiệu (hay còn gọi là các phân tử đích) được tìm thấy ở tế bào
ung thư hoặc có liên quan đến sự phát triển của khối ung thư.
b. Một số cơ chế tác động của liệu pháp điều trị trúng đích
trong điều trị ung thư
-

Ngăn chặn, kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư: Thông thường

các tế bào khỏe mạnh trong cơ thể chúng ta chỉ phân chia thành các tế bào
mới khi nhận được tín hiệu mạnh của cơ thể cần. Nhưng có một số gen và
protein trên bề mặt tế bào bị thay đổi (đột biến) khiến tế bào phân chia ngay cả
khi không nhận tín hiệu từ cơ thể tạo thành các tế bào ung thư. Liệu pháp điều
trị trúng đích tác động can thiệp và ngăn chặn những gen và protein đột biến
này, làm giảm sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào ung thư.
-

Tiêu diệt tế bào ung thư: Theo quy luật tự nhiên các tế bào khỏe mạnh

sẽ yếu dần và chết khi bị tổn thương hoặc khi cơ thể không còn cần đến chúng
(hay còn gọi là chết theo chương trình). Nhưng các tế bào ung thư lại “nằm
ngoài” quy luật này. Do vậy liệu pháp điều trị trúng đích được sử dụng để đưa
các tế bào ung thư chết theo chương trình cùng với quy luật tự nhiên.

-

Giúp hệ miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư: Khác với các loại vi

khuẩn gây bệnh bình thường, các tế bào ung có khả năng ẩn nấp và
tránh né trước hệ miễn dịch cơ thể. Do đó một số liệu pháp điều trị trúng
đích được tạo ra nhằm nhận diện và gắn vào tế bào ung thư, giúp hệ
miễn dịch tìm ra và tiêu diệt các tế bào này. Số khác tăng cường hỗ trợ
thúc đẩy hệ miễn dịch giúp kìm hãm ung thư hiệu quả hơn.
-

Tách rời tế bào ung thư khỏi các hormone cần cho sự phát triển của

chúng: Đối với các loại ung thư phát triển dựa vào lượng hormone dư thừa trong
cơ thể như ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, liệu pháp điều trị trúng đích tác
động làm cơ thể giảm tiết ra lượng hormone đặc hiệu, hoặc ngăn các hormone dư

12


thừa tương tác lên tế bào ung thư trong cơ thể, từ đó làm giảm sự
phân chia tế bào ung thư.
-

Ức chế tăng sinh mạch khối u ác tính: các khối ung thư thường

có rất nhiều mạch máu nuôi. Liệu pháp điều trị trúng đích tác động ức
chế sự tăng sinh mạch máu trong khối u, từ đó ngăn chặn nguồn dinh
dưỡng nuôi các khối u đồng thời giúp kích thước khối u thu nhỏ dần.
-

Vận chuyển chất tiêu diệt tế bào tới loại trừ các tế bào ung thư:

Một số thuốc điều trị đích là kháng thể đơn dòng được kết hợp với các
chất gây độc tế bào là thuốc hóa trị. Một khi kháng thể đơn dòng bám
được vào bề mặt tế bào ung thư, các thuốc hóa chất sẽ tiêu diệt tế bào
ung thư. Các tế bào không phải mục tiêu sẽ không bị ảnh hưởng.
-

Thuốc đích kết hợp với xạ trị, hóa trị làm tăng hiệu quả tiêu diệt các

tế bào ung thư: Với phương pháp này người bệnh sẽ được theo dõi sát các
dấu hiệu lâm sàng, các tác dụng phụ của thuốc, cũng như thường xuyên xét
nghiệm kiểm tra để theo dõi tình trạng bệnh và hiệu quả của liệu pháp.

c. Phân loại thuốc điều trị đích
Thuốc điều trị đích thường được chia làm hai nhóm chính:
Thuốc phân tử nhỏ (small molecule medicines): là những
thuốc có kích thước đủ nhỏ để đi vào bên trong tế bào một cách dễ
dàng. Đa phần là thuốc sử dụng đường uống.
-

Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody): Là những protein được sản

xuất trong phòng thí nghiệm, được cấu tạo có thể gắn vào một đích đặc hiệu trong
tế bào ung thư. Một số kháng thể đơn dòng có thể đánh dấu các tế bào ung thư,
giúp cho hệ miễn dịch dễ dàng nhận diện và phá hủy tế bào ung thư.

1.2.2. Sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
Sorafenib thuộc nhóm thuốc điều trị đích phân tử nhỏ. Đây là thuốc ức chế
tyrosin kinase với cơ chế hoạt động là ức chế sự tăng sinh mạch của khối u bằng
cách gắn vào các receptor của các yếu tố phát triển nội mô mạch máu (Vascular
13


endothelial growth factor) và yếu tố phát triển tiểu cầu (plateletderived growth factor receptor - PDGFR)
a. Chỉ định
Sorafenib thường được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG
giai đoạn muộn, khi khối u đã có dấu hiệu di căn và không đáp ứng
với các phương pháp điều trị tại chỗ.

Hình 1.4. Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
theo AASLD năm 2018 [11]
b. Liều dùng
Liều dùng sorafenib được khuyến cáo cho bệnh nhân UTMTBG là
800mg/ngày tương đương với 4 viên 200mg/ngày chia 2 lần. Tuy nhiên ở Việt
Nam, để giảm thiểu tác dụng không mong muốn của thuốc, bệnh nhân thường
14


được chỉ định liều bắt đầu là 400mg/ngày (2 viên/ngày) sử dụng
trong một tuần, sau đó tăng liều lên 600mg/ngày trong tuần tiếp
theo và sau đó mới dùng liều tối đa là 800mg/ngày.
c. Các tác dụng không mong muốn thường gặp

Trong quá trình điều trị với sorafenib bệnh nhân có thể gặp phải một số
tác dụng không mong muốn như: Phản ứng da bàn tay chân, nổi ban và các
phản ứng da khác; mệt mỏi, chán ăn; tăng huyết áp; tiêu chảy; loét miệng; nôn,
buồn nôn; gầy sút cân, giảm tiểu cầu, sốt,… những tác dụng này thường xuất
hiện vào giai đoạn đầu khi điều trị với thuốc và giảm dần theo thời gian.
Mức độ nặng của tác dụng không mong muốn được đánh giá theo Tiêu
chuẩn thông dụng đánh giá các biến cố bất lợi (CTCAE) của Hoa Kỳ dựa vào
mức độ ảnh hưởng đến các hoạt động hàng ngày của người bệnh. (phụ lục 4).

d. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước
Nghiên cứu của Josep M. Llovet trên 602 bệnh nhân ung thư biểu mô tế
bào gan ở giai đoạn tiến triển được điều trị bằng sorafenib và giả dược cho kết
quả thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân điều trị bằng Sorafenib là 10,7
tháng trong khi của nhóm bệnh nhân dùng giả dược là 7,9 tháng. Không có sự
khác biệt về thời gian tiến triển trên lâm sàng của 2 nhóm nhưng có sự chênh
lệch thời gian tiến triển về mặt hình ảnh khối u, với nhóm bệnh nhân sử dụng
Sorafenib là 5,5 tháng trong khi nhóm dùng giả dược là 2,8 tháng.[14]

Một nghiên cứu khác của Brunocilla, Paola Rita và cộng sự,
nghiên cứu tiến cứu trong 2 năm 2009-2011 nhằm đánh giá chất
lượng cuộc sống và tác dụng không mong muốn của 36 bệnh nhân
ung thư biểu mô tế bào gan điều trị bằng sorafenib cho kết quả 33%
bệnh nhân phải ngừng điều trị do tác dụng phụ của thuốc.[5]
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hường trên bệnh nhân ung thư gan nguyên
phát cho kết quả 78,2% bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn khi sử
dụng sorafenib, phần lớn các triệu chứng gặp phải ở mức độ 1 và độ 2,

15

trong đó tác dụng không mong muốn hay gặp nhất là phản ứng da
bàn tay chân chiếm tỉ lệ 36,4%. [20]
Nghiên cứu của Maria Reig và cộng sự đánh giá tác dụng
không mong muốn về da liễu của sorafenib trên 147 bệnh nhân
UTBMTBG cho thấy rằng hầu hết bệnh nhân đều gặp phải tác dụng
không mong muốn với các mức độ từ nhẹ đến nặng và các triệu
chứng phần lớn xuất hiện trong 60 ngày đầu sử dụng thuốc [24].
Nghiên cứu của Brose năm 2014 về các tác dụng phụ thường gặp trên
bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan và ung thư thận điều trị bằng sorafenib
cho thấy các tác dụng phụ hay gặp nhất gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc
sống của bệnh nhân là HFRS và một số phản ứng trên da khác. [3]

16


Chương 2: PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Gồm 50 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị bằng phương
pháp điều trị đích sử dụng thuốc sorafenib (Nexavar) tại Trung tâm Y học hạt nhân
và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2018 đến tháng 10/2019. Dữ liệu bệnh
nhân được lưu tại kho hồ sơ bệnh nhân ngoại trú, bệnh viện Bạch Mai.

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa
Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan theo
hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2012.
-

Bệnh nhân có chỉ định điểu trị bằng sorafenib.

-

Bệnh nhân tuân thủ điều trị và khám định kỳ.

-

Thời gian điều trị trên 6 tháng.

Bệnh nhân có hồ sơ ghi chép đầy đủ các thông tin liên quan
đến nghiên cứu và tình nguyện tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân có ung thư gan nhưng không phải ung thư gan
nguyên phát

Bệnh nhân ung thư gan không có chỉ định điều trị bằng
sorafenib

-

Bệnh nhân không có thông tin đầy đủ

Bệnh nhân không tuân thủ điều trị hoặc không đi khám
định kỳ

Bện nhân điều trị trong thời gian quá ngắn (Dưới 6 tháng)
không đủ thời gian đánh giá.
-

Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.