10 chuyen hoa hemoglobin cô chi

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
BỘ MÔN HOÁ SINH

CHUYỂỂ
N HOÁ HEMOGLOBIN

ThS. Trầầ
n Khánh Chi


MỤC TIÊU
1. Trình bày được sơ đồồthoái hoá hemoglobin
và giảả
i thích được các hiện tượng vàng dả
2. Trình bày được bệnh do rồố
i loạn tồả
ng hợp
Hem và do sải sót tồả
ng hợp globin


NỘI DUNG BÀI GIẢNG
1. Sự thoái hoá hemoglobin và ý nghĩả lâm
sàng
1.1. Sự thoái hoá hemoglobin
1.2. Ý nghĩả lâm sàng
2. Sự tồả
ng hợp hemoglobin
2.1. Sự tồả
ng hợp hem
2.2. Sự tồả

ng hợp globin


MỞ ĐẦU
• Hb chiếế
m 34% lượng protein hồồ
ng cầồ
u.
• Đời sồế
ng hồồ
ng cầồ
u khoả
ảng 120 ngày
– Hồồ
ng cầồ
u già bị phá hu
ảy ả
ở hệ thồế
ng võng
nội mồ giả
ải phóng Hb
– Hb thu
ảy phần thành Hem và Globin
– Hem thoái hóả thành bilirubin
– Globin thoái hóả thành ảcid ảmin
• Tồả
ng hợp Hb là sự tồả
ng hợp Hem và globin
– Tồả
ng hợp hem

– Tồả
ng hợp globin


THOÁI HOÁ HEMOGLOBIN
Hồng cầu già

Đại
thực
bào

Lách, tủy xương, tế
bào Kupfer của gan


THOÁI HOÁ HEM


THOÁI HOÁ HEM

Bilirubin
là sả
ản
phầả
m thoái
hóả cu
ảả
hem

THOÁI HOÁ HEM
HEME
O2 + NADPH
Heme oxygenase (ER)
H2O + NADP+
exhaled

Fe3+

CO

Bone marrow

transferrin
M

O

V

M

C
H

N
H

P

P

C
H

N

M

C
H

N
H

V

M

O

N
H

Excreted by Reptiles
and bird s

Biliverdin

H 2O soluble

NADPH + H+

Biliverd in Red uctase

Modified from
Fig. 28-31 Stryer
4th Ed .

NADP+
M

O

M

V

N
H

C
H

Fat soluble

P

P

N
H

C
H2

M

M

N
H

C
H

V

N
H

O

BILIRUBIN (Neurotoxin to babies)
ANTIOXIDANT

NEONATAL
JAUNDICE
Bilirubin accumulates in
newborns.

(destroy with sunlight).

Plasma Serum Albumin Complex

LIVER


THOÁI HOÁ HEM
COO

COO
COO

M

M

V

M

M

V

O

H

+

O

N
H

C
H

C
H2

N
H

C
H

N
H

OH

UDP
H

Bilirubin

OH

UDP-glucuronate

UDP

End oplasmic reticulum
UDP- g lucuro no s yl
trans fera s e(UGT 1A1*)

COO
O

H

H

H

OH

O

OH
H

OH
M

O

H

OH

O

N
H

COO

M

V

N
H

O
C

C
H

M

M

N
H

C

H2

N
H

C
H

H

V

N
H

O

BILIRUBIN MONOGLUCURONIDE
UDP gluc. + UGT 1A1

BILIRUBIN DIGLUCURONIDE
(Soluble bilirubin diglucuronide secreted
into the bile)

UDP-Glucuronyl
trảnsferảse


THOÁI HOÁ HEM
Bilirubin liên hợp

(Bilirubin diglucuronat)

Theo mật
xuống ruột

Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin tự do và
thoái hóa thành urobilinogen

Phần nhỏ được tái hấp
thu về gan theo tĩnh
mạch cửa, tới thận và
bài tiết ra ngoài nước
tiểu

Phần lớn chuyển thành
stercobilinogen
stercobilin, sắc tố chính
của phân


TAN HUYỂẾ
T NỘI MẠCH
Bình thường <10% Hb được giả
ải phóng trực tiếế
p
vào tuầồ
n hoàn
Tan huyết nội mạch

Dimer α,β

Hem tự do
Hematin tự do

+ Haptoglobin
Haptoglobin-dimer

+ Hemopexin
Hem- Hemopexin
Hematin -Hemopexin

Tế bào võng nội mô:
Thoái hóa Hem như đã
trình bày

Gan: thoái hóa tiếp
bởi Hemoxygenase


HỘI CHỨNG VÀNG DA

Vàng da: Tăng bilirubin máu
Bilirubin trực tiếp(liên hợp)
Bilirubin gián tiếp (tự do)


HỘI CHỨNG VÀNG DA
• Vàng dả trước gản:
– Tản huyếế
t: bầả

m sinh hoặc mắế
c phả
ải
– Vàng dả ả
ở tre
ả sở sinh: gản tre
ả chưả
hoàn thiện, thiếế
u hụt enzym
glucuronyltrảnsferảse, bầế
t đồồ
ng nhóm
máu Rh.


HỘI CHỨNG VÀNG DA
• Vàng dả tại gản
– Thuồế
c ảnh hưở
ả ng tới sự hầế
p thu bilirubin, ví
dụ: rifảmpicin
– Khiếế
m khuyếế
t trong quá trình vận chuyếả
n
billirubin vào gản hoặc thiếế
u hụt enzm liến
hợp: Đe
ả non, Viếm gản, Hội chứng Gilbert, Hội

chứng Crigler- Nảjjảr.
– Tếếbào gản bị huy
ả hoại, tồả
n thưởng: viếm gản,
thuồế
c, hội chứng Dubin- Johnson.
– Tắế
c mật trong gản: Viếm gản, xở gản, thầm
nhiếễ
m, teo đường mật, khồế
i u


HỘI CHỨNG VÀNG DA

• Vàng dả sảu gản
– So
ải mật
– Hẹp đường mật
– K đầồ
u tụy hảy K đường mật
– Viếm đường mật
– Teo đường mật ả
ở tre
ả em


HỘI CHỨNG VÀNG DA
• Các bệnh di truyếồ
n rồế

i loạn chuyếả
n hóả
bilirubin
Bệnh

Đặc điếả
m lầm
sàng

TổỂ
n thương

Bilirubin

Hội chứng
CriglerNajjar

Thiếế
u hụt trầồ
m
trọng
UDP-glucuronyl
trảnsferảse

bilirubin
tự do 

Vàng dả nặng

Hội chứng

Gilberts

Giả
ảm hoạt tính
cu
ảả
UDP-glucuronyl
trảnsferảse

Bilirubin
tự do 

Vàng dả nhẹ
khi bị ồế
m

Hội chứng
DubinJohnson

Bầế
t thường vận
chuyếả
n bilirubin
liến hợp vào hệ
thồế
ng dầễ
n mật

Bilirubin
liến hợp 

Vàng dả nhẹ


SINH TÔỂ
NG HỢP HEM
Bước 1: xả
ảy rả trong ty thếả
(p.ư 1)
ALA SYNTHESIS AND TOXICITY
Mitochondrial Matrix
H+

COO

+

CH2
CH2
C

R.L.S.
ALA synthetase

COO
CH2

CO 2 + CoA

CH2

pyridoxal

CH2

COO

S

CoA

O
Succinyl CoA
citric
acid
cycle
succinate

C

Feedback inhibition
by heme
(also induces heme
oxygenase)

Glycine

O

-ketoglutarate

Therefore ANAPLEROTIC
reaction required to replace
succinyl CoA in citric acid
cycle.

C NH3
H2

 Aminolevulinate
(ALA)

CO2 + CoA
-ketoglutarate
dehydrogenase
complex

COO

Fe, O 2

NH4 +, O2
ROS
DNA strand breaks

COO

CH2
DNA ADDUCT S
LIVER CANCER

CH2
C
O

Arch Biochem Biophys. 373, 368-74, (2000)

C
H

ALA synthetase induced by:
1) Heme deficiency due to excess P450
synthesis/induction e.g., by barbiturates
Sulfonamides: Therefore an increase in
urine porphyrins
2) ERYTHROPOIETIN
(formed by kidneys) improves q uality
of life of patients on kidney dialysis.
3) Acute intermittent porphyria or ALA
dehydratase deficiency.
4) LEAD
HEME BIOSYNTHESIS
STEP II
(CYTOSOL)
ALA accumulates
a) Acute intermittent porphyria
b) Lead
ALA toxicity
1) Brain
Neuropsychiatric problems in

acute porphyria,
2) Liver necrosis / cancer
particularly if Fe overload
Therapy
1) HEME arginate
2) High carbohydrate
glucose-6-P

O

4,5-dioxovaleric acid (DOVA)

H 2O 2

NADPH
GSH reductase
GSH peroxidase


SINH TÔỂ
NG HỢP HEM
Bước 2: ả
ở bào tưởng (pư 2-5)
COOH

LIVER/BONE MARROW cytosol

COOH
COOH

HOOC

Cutaneous Porphyria
* Acute Porphyria

HN

NH

Porphyria
Cutanea
Tarda

non-enzymatic

coproporphyrinogen I

HN

NH

Hydroxymethylbilane

5

HOOC
COOH

COOH
COOH

HOOC

CYP1A2

COOH
COOH

HOOC

Uroporphyrinogen I

HN

NH

P

A

Symmetrical

HO

A

P

HN

NH

NH

HN

N

HN

HOOC
COOH
HOOC

3

COOH

Acute
Intermittent
Porphyria*

4

phosphobilinogen
deaminase

Congenital
Erythropoietic
Porphyria

NH

HOOC

COOH

U roporphyrinogen III
synthase

A

A
COOH
P
COOH

HOOC
NH

HN

NH

HN

P

Uroporphyrin
CYP1A2
(UROPORPHYRIA)

HOOC
COOH

NH2
HOOC
HOOC

Porphobilinogen
(PBG)

2

Uroporphoryrinogen
decarboxylase
COOH

ALA Dehydratase
Deficiency
PBG
Porphryia *

SYNTHASE

r.l.s
polymorphism

COOH
NH

NH

HN

STEP 3

HN

O

H2N

ALA

5

-4CO2

COOH

STEP 1

COOH

Porphyria
Cutanea
Tarda

COOH

COOH

Coproporphyrinogen III


SINH TÔỂ
NG HỢP HEM
Bước 3: Ty thếả(pư 6-8)
COOH

Acute Porphyria
* Cutaneous Porphyria

COOH

STEP 2

NH

HN

NH

HN

Hereditary 6
Coproporphyria *

Coproporphyrinogen
oxidase

COOH
Coproporphyrinogen III

mitochondrial
intermembrane
space

COOH

Variegate
Porphyria *

Protoporphyria
8
N

N

Fe
N

Fe2+

NH

7

N

Protoporphyrinogen

oxidase

Ferrochelatase
N

N

HN

COOH

HEME

NH

O2

i.m.
r.l.s
COOH

NH

HN

HN

i.m.
COOH

COOH

Protoporphyrin IX

MITOCHONDRIA

COOH

COOH

Protoporphyrinogen IX


ĐIỂỀ
U HOÀ TÔỂ
NG HỢP HEM
• Chủ yếu điều hoà enzym ALA synthase theo
cơ chế điều hoà ngược


RÔẾ
I LOẠN SINH TÔỂ
NG HỢP HEM
• Các chất ức chế enzym gây porphyria
• Bệnh porphyria di truyền


Porphyria do chất ức chế enzym
(ENZYME INHIBITORS CAUSING PORPHYRIA)
• PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros” (nước tiểu

màu tím). Thường gây các rối loạn thần kinh
• ALA dehydratase - chì
• Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin, chì,
cadmium, hexachlorobenzene
• Ferrochelatase - chì


SINH TỔNG HỢP GLOBIN
• Tưởng tự quá trình sinh tồả
ng hợp
protein
• Các chuồễ
i α, β sảu khi được tồả
ng
hợp xong sẽ gắế
n với nhảu tạo
dimer (α, β) rồồ
i tạo thành
tetrảmer (α2β2)


RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP GLOBIN
• Bệnh hemoglobin (hemoglobinopảthies)
• Bầế
t thường vếồcầế
u trúc globin: tồả
n thưởng
gen cầế
u trúc
• Ví dụ: bệnh HbS

Hb bình thường là α2 β2:
trong HbS tồả
n
thưởng chuồễ
i β (Vảl ả
ở vị trí sồế6 thảy bở
ải
Glu)


RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP GLOBIN
 Thảlảssemiả: Rồế
i loạn sồếlượng
chuồễ
i globin. Bầế
t thường ả
ở gen
điếồ
u hoà.
 Suy giả
ảm tồả
ng hợp chuồễ
i Alphả
hoặc betả
 Thếảnhẹ hảy nặng tùy mức độ trầồ
m
trọng,

người lành mảng gen bệnh

 Huyếế
t tán, thiếế
u máu hồồ
ng cầồ
u nho
ả